Endokanabinoidinės sistemos įtaka diabetui ir diabeto komplikacijoms

Sutrumpinimai

2‐AG-  2‐arachidonoilglicerolis

AEA- anandamidas

CB1/2- kanabinoidinai receptoriai  1/2

DN- diabetinė nefropatija

DNR- diabetinė neuropatija

ECS- endokanabinoidinė sistema

T1DM- 1 tipo cukrinis diabetas

T2DM- 2 tipo cukrinis diabetas

 

 

Pasaulyje diabetu serga apie 387 milijonai žmonių ir manoma šis skaičius 2035 m. pasieks 592 milijonus. Pagrindinė priežastis yra nutukimas, kas ir yra pagrindinis antro tipo diabeto (T2DM) rizikos faktorius. Manoma, kad 80 proc. diabeto atvejų galima išvengti reguliuojant svorį. Pagrindinės diabeto komplikacijos- mikrovaskuliarinės ir makrovaskuliarinės komplikacijos, diabetinė retinopatija, vedanti prie apakimo, diabetine neuropatija ir nefropatija.

Intervenciniai tyrimai įtikinamai parodė, kad hiperglikemija yra pagrindine diabeto komplikacijų priežastis. Oksidacinis stresas formuojantis reaktyviojo deguonies bei azoto junginiams (ROS/RNS) yra įprastas žalingų metabolinių/signalų perdavimo kelių aktyvavimo palydovas.

 

ECS vaidmuo T2DN patogenezėje

 

Atsparumas insulinui periferiniuose audiniuose ir insulino sekrecijos nepakankamumas kasos beta ląstelėse yra du pagrindiniai T2DM vystymosi komponentai. Paskutinių dviejų dešimtmečių studijų rezultatai atskleidė pagrindinę endokanabinoidinės sistemos (ECS) rolę nutukimo vystymuisi ir žalingam gliukozės ir riebalų metabolizmo sutrikimui, kurie gali lemti atsparumą insulinui  ir T2DM. Taip pat aiškėja, kad ECS turi įtakos beta ląstelių žūčiai esant T2DM, įtakodama uždegimo ir ląstelių žūties procesus. Šių naujų atradimų dėka ECS tampa taikiniu, gydant T2DM.

 

ECS įtaka nutukimui ir atsparumui insulinui

 

Centrinėje nervų sistemoje CB1 receptorių aktyvacija skatina valgyti daugiau maisto moduliuojant pagumburio neuronų aktyvumą ir atitinkamai oreksigeninių ir anoreksigeninių neuropeptidų išskyrimą. CB1 receptoriai yra ir periferiniuose svarbiuose metabolizmui organuose ir aktyvuoja anabolinius signalų perdavimo kelius, kurie įtakoja energijos kaupimą. Baltuosiuose adipocituose CB1 receptorių aktyvacija padidina naujų (de novo)  riebalų rūgščių sintezę, skatina trigliceridų kaupimąsi ir mažina lipolizę. Ruduosiuose adipozės audiniuose CB1 receptoriai neutralizuodami ląstelinį kvėpavimą stabdo ATP (adenozintrifosfato) gamybą. Taip pat, CB1 receptoriai skatina kepenų lipogenezę ir sukelia žalojantį oksidacinį metabolizmą per pažeistą mitochondrijų oksidacinį fosforilinimą raumenyse.

Esant pilviniam nutukimui, ECS paprastai būna per aktyvi ir centriniuose ir periferiniuose audiniuose, ką rodo dideli EC kiekiai ir/arba per didelė CB1 receptorių raiška. Tokia hiperaktyvi ECS gali įtakoti tolesnį riebalų kaupimą iš dar didesnio maisto kiekio, o taip pat skatinti lipogenezę ir mažinti energijos naudojimą periferiniuose organuose. Atliktuose bandymuose su nutukusiais gyvūnais ir farmakologinis, ir genetinis CB1 receptorių blokavimas sumažino kūno svorį. CB1 receptoriaus nuslopinimo poveikis, lemiantis mažesnį maisto kiekį laikinas ir svorio sumažėjimas vyksta daugiausiai dėl periferinių receptorių blokavimo. Paskutiniai duomenys rodo, kad centrinė ECS taip pat reguliuoja periferinį energijos metabolizmą. Visceraliniai riebalai yra vieni svarbiausių atsparumo insulinui faktorių, todėl nenuostabu, kad ECS hiperaktyvumas veda prie metabolinio išsireguliavimo.

Aiškėja, kad išsiderinusi ECS taip pat turi tiesioginį žalingą poveikį insulino jautrumui ir gliukozės metabolizmui nepriklausomai nuo kūno svorio. Su tuo yra susiję keletas mechanizmų: kepenų CB1 receptorių aktyvavimas sumažina insulino klirensą nuslopindami kepenų insuliną naikinantį fermentą ir slopina insulino signalų perdavimą per IRS1 ar Akt2, kas lemia gliukozės gaminimą kepenyse, pirmiausia, vykstant glikogenolizei. Taip pat CB1 aktyvavimas padidina ilgos grandinės keramidų lygį kepenyse, kas stabdo insulino signalų perdavimą. Apie CB2 receptorių vaidmenį metaboliniuose procesuose žinoma nedaug, tačiau manoma, kad CB2 receptoriai gali būti susiję su uždegiminiais aspektais esant nutukimui ir T2DM. Įdomu, kad kai kurios studijos teigia, kad CB2 receptorių agonistai galimai sukelia su nutukimu susijusį uždegimą, atsparumą insulinui ir kepenų steatozę, o CB2 receptorių trūkumas pagerina jautrumą insulinui. Šie rezultatai turėtų būti patvirtini studijose, naudojant CB2 selektyvius ligandus.

ECS ir kasos beta ląstelės

 

Duomenys apie ECS komponentų raišką kasos salelių ląstelėse yra prieštaringi, tačiau dauguma studijų pripažįsta, kad beta ląstelės turi EC ir CB1 receptorius ir kad CB1 receptorių aktyvacija didina insulino išsiskyrimą. Paskutinėse studijose pastebėta, kad ECS galimai skatina T2DM vystymąsi sukeldama beta ląstelių apoptozę. Bandymuose su pelėmis bendras CB1 receptorių antagonistas sumažino beta ląstelių žūtį, nepriklausomai nuo poveikio svoriui. Periferiškai veikiantis  CB1 receptoriaus antagonistas JD5037 sulaikė T2DM progresavimą ir beta ląstelių funkcijų praradimą, kas patvirtina, kad endokanabinoidai (EC), veikiantys per periferinius CB1 receptorius gali įtakoti beta ląstelių pažeidimus.

Beta ląstelėse pats insulinas reguliuoja beta ląstelių gyvybingumą ir atsparumą apoptozei autokrininiu būdu ir paskutiniai in vitro tyrimai rodo, kad CB1 receptoriai suformuoja heteromerinį kompleksą su insulino receptoriais ir todėl slopina insulino signalų perdavimą blokuojant insulino receptoriaus kinazės aktyvumą, kas galiausiai veda prie beta ląstelių žūties. Taip pat šie in vitro tyrimai rodo, kad EC gali sukelti beta ląstelių žūtį jas veikiant tiesiogiai, ne per CB1 receptorius, o dėl uždegiminių makrofagų infiltracijos į kasos ląsteles. Žinios,  kaip veikia CB1 receptorius, nevienareikšmiškos- turint omenyje CB2 receptoriaus uždegimą mažinančią savybę, būtų įdomu ištirti apsauginę funkciją, perduodamą šiais receptoriais, gelbstint uždegimines beta ląsteles nuo žūties.

 

Intervenciniai tyrimai su žmonėmis ir ateities perspektyvos

 

Klinikiniai tyrimai su nutukusiais ir T2DM pacientais įrodė bendro  CB1 receptoriaus atvirkščio agonisto rimonabanto efektyvumą mažinant svorį ir gerinant riebalų ir gliukozės kontrolę. Rimonabantas buvo patvirtintas 50- yje šalių, tačiau buvo pašalintas iš rinkos dėl pašalinio poveikio psichikai- nerimo, depresijos ir kt. ir tolesnis šios klasės komponentų vystymas buvo nutrauktas.

Neseniai buvo išvystyti periferiškai veikiantys  CB1 receptorių antagonistai, kurie nepereina smegenų kraujo barjero ir todėl nedaro poveikio psichikai, kurių tikslas buvo išsiaiškinti, ar periferinių CB1 receptorių slopinimas išlaiko metabolinį bendro CB1 receptoriaus efektyvumą, t.y. yra toks pats efektyvus kaip ir bendro CB1 receptoriaus slopinimas. Tyrimas su nutukusiomis pelėmis  parodė, kad periferijoje veikiančių CB1 receptorių antagonistas  AM6545 pagerino gliukozės toleranciją, jautrumą insulinui, plazmos riebalų kiekį ir atstatė suriebėjusias kepenis, tačiau mažinant kūno svorį buvo mažiau efektyvus nei rimonabantas. Kitas atvirkščias agonistas – JD5037- pasirodė esantis efektyvesnis reguliuojant metabolinius parametrus.

 

Diabetinė nefropatija

 

Diabetinė nefropatija (DN) yra  tai pagrindinė priežastis, sukelianti galutinės stadijos inkstų  nepakankamumą ir padidinanti širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Komplikacijos pasižymi padidėjusiu glomerulų baltymų pralaidumu ir nuolatiniu inkstų funkcijų mažėjimu. Struktūriniai pokyčiai pasireiškia podocitų nenormalumu, įskaitant nefrinų praradimą, mezanginių ląstelių ekspansija ir intersticiumo fibroze. Yra gerai žinoma, kad DN vystymuisi ir progesavimui oksidacinis stresas, uždegimas ir fibrogenezė vaidina pagrindinį vaidmenį.

ECS komponentai yra sveikuose inkstuose. Sveikuose gyvūnuose CB1 receptoriai yra inkstų arterijų endotelio ląstelėse,  nedaug jų podocituose ir kanalėlių epilelio ląstelėse, o CB2 receptorių podicituose yra daug. Diabetu sergančių žmonių inkstuose šis pasiskirstymas yra visai kitoks. CB1 receptorių yra daug podocituose- ir T1DM, ir T2DM atveju. Taip pat, pelėms sukelto diabeto atveju, inksto žievėje nustatytas 2-AG, pagrindinio CB2 receptoriaus ligando trūkumas ir CB2 receptorių  sumažėjimas sergančių ND žmonių inkstų biopsijos pavyzdžiuose. Apibendrinant galima teigti, kad šie duomenys rodo diabetinių inkstų signalų perdavimas per CB2 receptorius yra sutrikęs, o  CB1 receptorių signalų perdavimas yra padidėjęs, kas nulemia žalingas pasekmes.

Intervenciniai DN tyrimai su gyvūnais atskleidė svarbų ECS vaidmenį DN patogenezėje. Pirmas įrodymas buvo gautas bandymuose su graužikų metaboliniu sindromu. Gydymas rimonabantu apsaugojo nuo proteinurijos, pagerino inkstų funkciją ir sumažino glomerulų pažeidimus cukraus sukelto pelių diabeto atveju ir pagerino albumino- kreatinino santykį ir glomerulosklerozę bandymuose su žiurkėmis (panašiu į žmogaus sindromą modeliu, būdingu nutukimu, hiperglikemija, atsparumu insulinui ir didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika). Neseniai, tyrimas su pelėmis parodė, kad rimonabantas žymiai sumažino albumino ekskreciją ir mezanginių ląstelių ekspansiją ir sustabdė profibrotiotinių ir uždegiminių citokinų sintezę. CB1 receptorių blokavimas teigiamai paveikė atsparumą insulinui ir riebalų profilį gyvūnų atvejuose, taip pat pastebėta nefroprotekcija- visa tai, arba dalinai dėl metabolinio pagerėjimo. Dar vienas tyrimas su graužikų diabetu įrodė, kad gydymas su CB1 receptorių atvirkštiniu agonistu AM251 žymiai sumažino albuminuriją ir apsaugojo nuo nefrino ir podocino išsiderinimo (sumažėjimo), kas galimai reiškia, kad padidintas podocitų CB1 receptorių signalų perdavimas gali turėti įtakos albuninurijos išsivystymui. Nesenas tyrimas su graužikais atskleidė dar daugiau apie CB1 receptorių vaidmenį DN patogenezėje. Studija parodė, kad periferinių CB1 receptorių blokavimas ne tik apsaugįojo nuo būdingįų DN simptomų (albuminurija, sumažėjusi  glomerulinė filtracija, renino- angiotenzino sistemos aktyvacija, oksidacinis stresas, podocitų žūtis ir padidėjusi CB1 receptorių išraiška glomeruluose), bet ir gali atstatyti padėti iki jų atsiradimo. Ši studija taip pat parodė faktą, kad per aktyvus CB1 receptorių signalų perdavimas diabetiniuose inkstuose išreguliuoja (padidina) vietinio angiotenzino II receptoriaus-NADPH oksidazės signalų perdavimą, kas sukelia ROS generaciją podocituose ir ląstelių žūtį. Paskutinės studijos atskleidė svarbų apsauginį CB2 receptorių vaidmenį DN vystymuisi.  Graužikų modelyje, CB2 receptorių aktyvavimas selektyviu CB2 agonistu AM1241 sumažino albuminuriją, monocitų susikaupimą glomeruluose, nefrino išsireguliavimą (sumažėjimą). Ir atvirkščiai, CB2 receptorių nuslopinimas pablogino rodiklius.

Tyrimai, atlikti su cisplantino sukelta nefropatija parodė abiejų receptorių įtaką- CB1 receptorių blokavimas ir CB2 receptorių aktyvavimas sumažino audinių pažeidimus, ląstelių žūtį, uždegimą ir oksidacinį stresą.

Apibendrinus duomenis galima teigti, kad DN atveju teigiamai veikia ir CB1 receptorių slopinimas, ir

CB2 receptorių aktyvavimas. Reikalingi tolimesni tyrimai, kad išsiaiškinti periferinių CB1 receptorių antagonistų arba CB2 receptorių agonistų potencialą gydant DN ir ar jų įtraukimas į dabartinį DN gydymą duotų teigiamų rezultatų.

 

Diabetine neuropatija (DNR)

 

DNR paveikia 60 procentų žmonių su užsitęsusiu diabetu. Distalinė simetrinė polineuropatija (DSP) – pagrindinis DNR tipas, išsivysčiusi dėl aksonų degeneracijos bei dėl  metabolinio nenormalumo ir endoneuriumo mikrokraujagyslių pažeidimų. Beveik trečdalis DSP pacientų patiria deginantį arba duriantį skausmą, todėl yra didelis interesas ECS nuskausminamąsias savybes panaudoti skausmo mažinimui.

Tyrime su STZ sukelto diabeto modeliais, gydymas CB1 receptorių agonistu turėjo priešskausminį poveikį. Periferiškai veikiantys CB1 receptorių agonistai, neturintys šalutinio centrinės nervų sistemos poveikio, buvo tokie pat efektyvūs, kaip analgezija, galimai dėl CB1 receptorių aktyvavimo periferiniuose nociceptoriuose. Tačiau, kaip minėta aukščiau, CB1 receptorių aktyvavimas įtakoja T2DM vystymąsi ir komplikacijas, o taip pat žalingą kardiovaskuliarinį poveikį. CB2 receptorių agonistai taip pat pasireiškia priešskausminėmis savybėmis pelių diabeto atveju, kas pirmiausiai yra susiję su mikroglijų sukeltu uždegimu. Skirtingai nei CB1 receptorių, CB2 receptorių agonistai neturi pašalinio poveikio centrinei nervų sistemai  ir išlaiko apsaugantį poveikį nuo diabeto komplikacijų. Tačiau pastebėta, kad CB2 receptorių agonistai turi žalingą poveikį metabolizmui, kas reikalauja tolesnio tyrimo. Be to, teigiami rezultatai, gauti tyrimuose su gyvūnais nebūtinai bus tokie pat su žmonėmis.

 

Be to, kad ECS nagrinėjama, kaip DNR gydymo priemonė, taip pat tikėtina, kad ji turi įtakos DNR patogenezei, tačiau faktai yra dažnai prieštaringi. CB1 receptorių išraiška nugaros nervų nugariniame mazge buvo sumažėjusi tiriant pelių diabeto atvejus, o CB1 receptorių aktyvacija sumažino nervų pažeidimus ir normalizavo aksonų ataugimą ląstelėse stiprioje gliukozės terpeje.

Iš kitos pusės, in vivo tyrimai rodo, kad blokavimas, o ne aktyvavimas turi teigiamą poveikį. Tyrime su STZ sukelto diabeto modeliais gydymas rimonabantu apsaugojo nuo intraepiderminio nervo skaidulų tankumo sumažėjimo ir padidino jautrumo slenkstį, o taip pat sumažimo odos kapiliarų nykimą, pagerino kraujo apytaką, sumažino TNF- α audiniuose, parodė priešuždegimines ir kraujagysles apsaugančias rimonabanto savybes, kas leidžia daryti išvadą apie rimonabanto priešuždegimines ir vazoprotekcines savybes. Be to, tyrime su pelių diabeto atveju, pastebėta, kad rimonabantas sumažino alodiniją, oksidacinį stresą periferiniuose nervuose, nuslopino per didelę TNF‐α išraišką nugaros smegenyse, sureguliavo nervų augimo faktoriaus trūkumą, kas leidžia manyti, kad CB1 receptorių blokavimas sustabdo mechanizmus, sukeliančius nervų pažeidimus ir skatina nervų regeneraciją.

Apibendrinant tyrimus galima pasakyti, kad CB1 receptorių signalų perdavimas didina uždegimą, oksidacinius procesus, sukeliančius neuroų ir mikrokraujagyslių pažeidimus ir papildomai turi neuroprotekcinį ir priešskausminį poveikį. Todėl CB1 receptorių poveikis gali stirpiai skirtis, priklausomai nuo eksperimentų pobūdžio, kas ir duoda prieštaringus rezultatus. Ar ECS gali pasitarnauti DNR gydymui, reikalingi tolesni tyrimai.

 

Diabeto kardiomiopatija

 

Atsižvelgiant i ikiklinikines studijas, esant normalioms fiziologinėms sąlygoms, kardiovaksuliarinių funcijų reguliavimui ECS įtaka yra nedidelė. Tačiau jos vaidmuo tampa svarbus kardiovaksuliarinės ligos išsivystymui ir progresavimui. Taip pat, kaip DN atveju, CB1 ir CB2 receptorių aktyvavimas turi priešingą poveikį daugumoje įvairių kardiovaksuliarinių patologijų. EC, veikiantys per CB1 receptorių paprastai skatina hipotenziją, bradikardiją, neigiamą inotropiją per receptorius, esančių simpatiniuose ir parasimpatiniuose nervų terminaluose, kardiomiocituose ir endotelio ląstelėse. EC taip pat per signalų perdavimo kelius susijusius ir nesusijusius su receptoriais gali skatinti ROS gamybą ir proapoptotinius signalų perdavimo kelius žmonių ir graužikų kardiomiocituose, endotelyje ir lygiuosiuose raumenyse ir skatinti profibrotinį signalų perdavimą fibroblastuose/miofibroblastuose. EC ir CB1 receptoriai yra susiję su širdies disfunkcijos patogeneze, ląstelių žūtimi, uždegimu, širdies nepakankamumu ir ateroskleroze. Priešingai, CB2 receptorių aktyvacija imuninėse ląstelėse slopina uždegiminių ląstelių chemotaksį, adheziją, taip pat mažina endotelio ląstelių aktyvaciją ir uždegiminį atsaką, slopina lygiųjų raumenų proliferaciją ir gali turėti apsauginį poveikį kardiomiocitams.  EC taip pat pasireiškia ne per CB1/ CB2 receptorių poveikį (vazodilatacija/vazokonstrikcija, uždegiminis, priešuždegiminis) kardiovaskuliarinėse ar kitose organų sistemose per degradaciją į arachidono rūgšties metabolitus arba per menamus kanabinoidinius ar kitus (pvz. TRPV1) receptorius, priklausomai konteksto ir nuo naudojamos ir koncentracijos dozės. Nustatyta, kad 1 tipo diabeto atveju, yra padidėję AEA kiekiai ir CB1 receptorių išraiška širdyje, ir lydimu per dideliu glokozilinimo galutinių produktų (AGE) kaupimu , oksidaciniu stresu, uždegimu, ląstelių žūtimi ir fibroze. Šie visi patologinai procesai buvo sumažinti CB1 receptorių blokavimu.

Palaikydami patologinę hiperaktyvią ECS funkciją esant kardiometabolinėms ligoms, padidėję AEA ir 2-AG kiekiai plazmoje yra stipriai susiję su pablogėjusiu širdies apytakos darbu ir sutrikusia širdies kraujagyslių funkcija.

Apibendrinant, ankstyvosios studijos pateikia stiprų teiginį, kad CB1 receptorių aktyvacija EC turi įtaką diabetinių kardiovaskuliarinių ligų patogenezei per AT1 receptorių išraišką/AT1 receptorių NADPH oksidazės – ROS signalų perdavimą, MAPK aktyvaciją, AGE kaupimą, oksidacinį/ stresą, uždegimą ir fibrozę.

 

Diabetine retinopatija

 

Kaip rodo CB1 receptoriaus slopinimo poveikis, aukščiau minėti mechanizmai taip pat yra ypatingai svarbūs miksovaskuliarinių diabeto  komplikacijų vystymuisi ir retinopatijai. CB1 receptoriaus slopinimas užkerta kelią kraujagyslių uždegimui ir ląstelių žūčiai pelių diabeto modeliuose ir žmonių tinklainės ląstelių kultūrų bandymuose stiprioje gliukozės terpeje ir sumažina hiperglikemijos sukeltą tinklainės pigmentinio epitelio ląstelių apoptozę. CB2 receptoriaus vaidmuo diabetinei retinopatijai nėra išaiškintas.

Todėl, periferinių CB1 receptorių slopinimas naujos kartos periferiniais antagonistais/atvirkštiniais agonistais yra daug žadanti strategiją diabeto kardiaovaskuliarinių komplikacijų, kartu ir retinopatijos ir nefropatijos gydymui.

 

Kanabidiolio taikymas diabetui ir diabeto komplikacijoms

 

Nemažai eksperimentinių tyrimų patvirtino naudą kanabidiolio, kurio veikimas in vivo nesusijęs su kanabinoidų receptoriais, esant diabetui ir jo komplikacijoms, įskaitant retinopatiją, kardiomiopatiją ir neuropatiją. Tose studijose vienoms iš svarbiausių  teigiamų kanabidiolio savybių yra priskiriama antioksidacinės, priešuždegiminės ir audinius apsaugančios savybės. Nesenas tyrimas taip pat parodė, kad kanabidiolis miokardo atveju pagerino mitochondrijų funkciją ir biogenezę- kas taip pat gali būti priskirta prie diabeto ir jo komplikacijų gydymo. Todėl, šių ikiklinikinių duomenų ir FDA kanabidiolio patvirtinimo kaip našlaitėlės ligos vaisto nuo vaikų epilepsijos ir glioblastomos kontekste, atsiranda rimtas pagrindas išsiaiškinti kanabidiolio potencialą žmonių diabeto ir diabeto komplikacijų gydymui.

 

Išvados ir perspektyvos

 

Bandymuose su gyvūnais, o taip pat patvirtinta ir tyrimuose su žmonėmis, kad CB1 receptorių blokavimas esant nutukimui ir metaboliniam sindromui yra veiksmingas. Be to, paskutiniai ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad periferiškai veikiantys CB1 receptorių antagonistai gali būti nauja gydymo strategįija sumažinant ar išvengiant neuropsichiatrinių momentų, tuo pačiu išlaikant teigiamą poveikį metabolizmui nutukimo, atsparumo insulinui ir beta ląstelių žūties atveju. Šie komponentai turėtų būti toliau nagrinėjami ir kliniškai testuojami, nes jie gali turėti didelę klinikinę reikšmę. Alternatyvios strategijos sumažinti EC hiperaktyvumą galėtų būti vaistų, kurie sumažina EC lygį per biosintezės moduliavimą ir /arba degradaciją išvystymas arba parengimas dietos, kuri sumažintų EC pirmtakų kiekį. Tolesnėse studijose išaiškės, ar tai įmanoma įgyvendinti.

Kanabinoidais paremtose terapijos taip pat gali apsaugoti nuo diabeto komplikacijų. Priešingas CB1 receptorių ir CB2 receptorių poveikis uždegimui, oksidaciniam stresui ir fibrogenezei paaiškina CB1 receptorių blokavimo ir CB2 receptorių aktyvinimo naudą daugumai diabeto komplikacijų. Nors žinių apie CB1 receptoriaus geno polimorfiškumo funkcines sąlygas trūksta, ryšys tarp paprasto CB1 receptoriaus polimorfizmo ir T2DM  pacientų nefropatijos ir retinopatijos buvo neseniai patvirtintas. Todėl, antros kartos CB1 receptorių antagonistai yra daug žadanti priemonė gydant diabeto komplikacijas.

 

Kalbant apie gydomąjį  CB2 receptoriaus agonistų potencialą, svarbu pažymėti,  kad tolimesnėse studijose turi būti stebimas jų poveikis bloginant insulino atsparumą panaudojus daugiau specifinius ligandus išsiaiškinant, kliūtis T2DM komplikacijų gydymui. Svarbu tai, kad  CB2 receptoriaus agonistai, iki šiol naudoti tyrimuose, galėjo būti ne visiškai specifiniai, ypač skiriami didelėmis dozėmis ir galėjo turėti nepageidaujamą CB1 receptoriumi perduodamą efektą. Todėl svarbu išvystyti labiau selektyvius CB2 receptoriaus agonistus.

Išvada seka tokia: ECS moduliavimas diabeto ir diabeto komplikacijų atveju per periferiškai veikiančius CB1 receptorių sintetinius  antagonistus  ir/arba per CB2 receptorių agonistus yra daug žadanti terapija. Dar daugiau, iš kanapių (pvz. marihuanos) išgauti komponentai, tokie kaip kanabidiolis, taip pat gali turėti terapinę vertę gydant diabetą  ir diabeto komplikacijas.

 

Visas straipsnis:

Role of the endocannabinoid system in diabetes and diabetic complications, G Gruden, 1 F Barutta, 1 G Kunos, 2 and P Pacher 2

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4941127/