Žinių apie endokanabinoidinę sistemą panaudojimas klinikinėje praktikoje: kanabidiolis- priemonė insulto prevencijai

Cerebrovascular

Santrumpa

Endokanabinoidinė sistema (ESC) funkcijas reguliuoja per fiziologiją, įskaitant neuropsichinę, kardiovaskurialinę, autonominę, metabolinę ir uždegiminę būklę. Ląstelinės sąveikos kompleksas, reguliuojamas ECS, padidinant centrinės nervų sistemos ir imuninės sistemos ląstelių endokanabinoidinių signalų perdavimą, sako apie galimybę prevenciškai veikti ir išvengti kraujagyslių ligų bei insulto.

Endokanabinoidas N-arachidonoiletanolaminas (anandamidas) turi esminę įtaką šiuose procesuose cerebrovaskurialinių ir neurometabolinių ligų atveju. Kanabidiolis (CBD), nepsichoaktyvus kanapių komponentas- pirmaeilis gydomasis kandidatas gerinant endokanabinoidinį signalų perdavimą, o taip pat daugeliui kitų farmakologinių taikinių veikimui.

Naudojantis turimomis žiniomis apie endokanabinoidinę sistemą, manoma, kad CBD yra kandidatas insulto prevencijai, nes pasireiškia homeostatinės ECS būklės gerinimu ir atitinkamai, gerinant metabolinį sindromą, kartu užkerta kelią aterosklerozės vystymuisi.

Įžanga

Kanapių ir endokanabinoidinės sistemos tyrinėjimas Nacionalinės medicinos akademijos (JAV) neseniai buvo įvardintas prioritetiniu. Iš tiesų, gili ir plati šio medicininio augalo istorija paskatino atrasti žmogaus endokanabinoidinę sistemą (ECS) ir atvėrė kelią daugybės ligų nagrinėjimui. Ikiklinikiniai ir žmonių tyrimai atskleidė, kad ECS yra daugiafunkcinis ir nuo situacijos priklausomas stresinės fiziologinės būklės reguliatorius. Sutinkamai su cerebrovaskuliarine neurologija, ECS pasirodo reguliuoja maitinimąsi ir stabdo kraujagyslių uždegiminius procesus. Ši medicininė hipotezė duoda pagrindą manyti, kad kanabidiolis (CBD) gali būti priemone kandidate insulto prevencijai dėl savo gebėjimo selektyviai didinti arba mažinti atskirus endokanabiniodinio veikimo aspektus vienu metu.

Endokanabinoidų fiziologinis poveikis

Endokanabinoidai yra arachidono rūgšties išvestiniai produktai, atliekantys daug funkcijų centrinėje nervų sistemoje ir kraujo apytakoje. Endokanabinoidinės funkcijos tyrimas insulto prevencijos kontekste,  koncentruosis į du aspektus, reguliuojamus endokanabinoidinės sistemos- neurometabolinį balansą ir kraujagyslių uždegimą.

Neurometabolinis balansas

Remiantis apžvalginiais duomenimis apie kanapės augalo apetitą keliantį poveikį, kartu su žiniomis apie THC farmakologinį veikimą, atrasta, kad 1 tipo kanabinoidiniai receptoriai (CB1) dorsomedialiniuose, paraventrikuliniuose ir lateraliniuose pagumburio branduoliuose yra atsakingi už atlygio siekimo elgesį (angl. reward seeking), ypač už mitybą, nurodo Cota ir bendraaut. CB1 yra išsidėstę pagumburyje ir endokanabinoidai jiems turi didelį afinitetą. Anandamido skyrimas padidino pelių apetitą. Galiausiai, klinikiniuose tyrimuose CB1 inversinis agonistas pasirodė galintis mažinti apetitą ir gerinti keletą kardiometabolinių sveikatos parametrų.

Periferinių imuninių ląstelių reguliavimas

Du gerai žinomi endokanabinoidai- anandamidas ir 2- arachidonoilglicerolis (2-AG) skirtingai veikia 2 tipo kanabinoidinius receptorius. 2-AG didina makrofagų diferencijuotų HL-60 ląstelių, žmogaus natūralių žudikių ląstelių, žmogaus B ląstelių, žmogaus eozinofilinių leukeminių ląstelių  migraciją, bet ne neutrofilų. Dar daugiau, 2-AG aktyvuoja žmogaus virkštelės venos endotelį, skatindamas leukocitų migraciją per abu- CB1 ir CB2 receptorių mechanizmus. ABHD12 mutacijos- geno, kuris gamina 2-AG naikinanti fermentą, susiję su polineuropatija, plaukų slinkimu, ataksija, pigmentiniu retinitu ir katarakta.

Skirtingai, anandamidas pasireiškia priešuždegiminiu poveikiu mažinant tumoro nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) ir interferono γ raišką žmogaus T ląstelių kultūrose ir mažinant interleukino IL- 6, IL- 12 ir interferono γ raišką prieš tai stimuliuotose žmogaus dendritinių ląstelių kultūrose. CB2 receptorių agonistai pasirodė turintys priešuždegiminį poveikį ląstelių kultūrų modeliuose su žmogaus astrocitais, prieš tai stimuliuotais IL- 1β, žmogaus endoteliu, stimuliuotu TNF-α ir žmogaus T-limfocitais ir neutrofilais.

Endokanabinoidų atsakas į ligą

Pastebėta, kad endokanabinoidinių receptorių ir jų endogeninių ligandų širdies ir kraujagyslių ligų, hipertenzijos, nutukimo ir diabeto atveju, būklė yra pakitus. Esant širdies nepakankamumui, žmogaus CB2 receptorių raiška yra padidėjusi, o CB1- sumažėjusi, kas paaiškinama CB1 ir CB2 receptorių transkripcijos atvikštiniu slopinančiu miRNA reguliavimu. Padidėjęs anandamido lygis ir CB2 receptorių raiška kardiomiocituose pastebėti pacientuose su aortos vožtuvo stenoze ir širdies nepakankamumu. Taip pat pastebėta, kad anandamido lygis yra padidėjęs esant obstrukcinei miego apnėjai ir diabetui, palyginus su kontroline grupe, ir yra susijęs su padidėjusiu kraujo spaudimu.

Depresija sergančių moterų plazmos endokanabinoidų lygis teigiamai koreliuoja su padidėjusiu kraujo spaudimu, palyginus su depresija nesergančių moterų ir taip pat padidėjęs diabetu sergančių vyrų tarpe,  moterų su viršsvoriu po menopauzės ir suaugusių žmonių su viršsvoriu tarpe. Apytakoje esantis padidėjęs 2-AG kiekis, bet ne anandamido, yra žymiai padidėjęs žmonėse, turinčiuose visceralinį nutukimą ir teigiamai koreliuoja su visceralinio nutukimo sritimis, o apytakoje esantis 2-AG yra atvirkščiai proporcingas jautrumui insulinui, net tiriant pagal kūno riebalų procentą. Pilvinių riebalų masė susijusi su apytakoje esančių endokanabinoidų kiekio pakitimais. Ir panašu, kad padidėjęs endokanabinoidų kiekis bei pakitusi CB1 ir CB2 receptorių raiška yra homeostatinė širdies ir metabolinio sindromo ligų stresinės būklės reakcija, o ne jų priežastis.

Pastebėta, kad ir CB2 receptorių agonistai, ir antagonistai įtakoja priešuždegiminį imuninių ląstelių atsaką, daugumos nuomone, periferinių imuninių CB2 receptorių  aktyvacija turi priešuždegiminį poveikį. Nežiūrint to, kad CBD neturi farmakologinio poveikio CB2 receptorių atžvilgiu, mažų CBD dozės veikimas yra toks, koks aprašomas aktyvuojant CB2 receptorius  in vitro ir in vivo pelių uždegimo ir aterosklerozės modelyje. Maža dozė THC per CB2 receptorių aktyvaciją sustabdė aterosklerozės vystymąsi pelių modelyje. Pelių uždegimo modelyje intraperitoninis uždegiminio lipopolisacharido (LPS) ir 2-AG skyrimas kartu, anuliavo  TNF-α serumo atsaką, kuris paprastai būna iššaukiamas vieno LPS.

Tačiau, pelių eksperimentiniame uždegiminio skausmo modelyje 20 mg/kg CBD geriamos dozės, nepakeitė TNF-α lygio, palyginus su kontroliniu modeliu. Anandamidas ir 2-AG slopina CD14 ir TLR4 uždegiminį kelią, o sintetinis CB2 agonistas taip pat pasireiškė tokiu poveikiu. In vitro modelyje TNF-α stimuliuota žmogaus koronarinės širdies arterijos endotelio ląstelių aktyvacija ir monocitų adhezija buvo blokuota CB2 receptorių agonistu. Žmogaus makrofagai, prisipildę oksiduotų mažo tankio lipoproteinų (oxLDL arba putotosios ląstelės), manoma, skatina aterosklerozės vystymąsi per subendotelio uždegiminius procesus.

In vitro duomenys parvirtina, kad periferijoje cirkuliuojančių makrofagų CB2 receptorių aktyvacija veikia kaip priešuždegiminis ir anti- aterosklerotinis mechanizmas. Žmogaus makrofagai, skiriant sintetinį CB2 receptorių agonistą (JWH-015), veikiami oxLDL ląstelių kultūrose, buvo palyginti su kontroliniu modeliu. Pagrindinis atradimas stebint CB2 aktyvuotas ląstelių grupes, buvo sumažėjęs viduląstelinis oxLDL lygis, uždegiminis citokinas TNF-α ir IL12. Įdomu tai, kad anandamido ir 2-AG lygis buvo padidėjęs putotosiose ląstelėse, palyginus su kontroliniu modeliu. Ar anandamidas yra putotųjų ląstelių formavimosi stimulas, ar atsakas į jas ? CB2 receptorių agonistas JWH-133 sumažino TNF-α aktyvaciją žmogaus neutrofiluose in vitro nuslopinant ERK1/2 fosforilinimą. Neutrofilų kolageną degraduojančių fermentų matrikso metaloproteinazės-9 (MMP-9) lygis yra padidėjęs srityse, kur CB2 receptorių raiška yra nedidelė, kaip plokštelių nestabilumo žymuo.

Žmonių CB2 receptorių raiška yra sumažėjusi simptomatinėse karotidų plokštelėse, palyginus su nesimptomatinėmis plokštelėmis. Įdomu tai, kad vėliau CB1 receptorių raiška neaptikta žmonių karotidų plokštelių pavyzdžiuose. Todėl, remiantis ikiklinikiniais aterosklerozės modeliais galima manyti, kad endokanabinoidinio signalų perdavimo reguliavimas gali būti kaip metodas sustabdyti aterosklerozės vystymąsi per uždegiminio proceso iniciatorių slopinimą. Autoriaus žiniomis, išeminio ir hemoraginio insulto poveikis apytakoje esančiam endokanabinoidų lygiui iki šiol nebuvo tirtas.

CBD naudojimo cerebrovaskuliarinių ligų prevencijai pagrindas

Kanabidiolis

Mokslinėje literatūroje aprašoma daugiau kaip 65 molekuliniai nepsichotropinio fitokanabinoido CBD taikiniai, įskaitant receptorius, jonų kanalus, fermentus ir transporterius. Šie molekuliniai taikiniai duoda pagrindą CBD laikyti naudingu neurologinių ligų gydymui; plačiau apie molekulinius CBD taikinius- Bih ir bendraaut. apžvalgoje. Nežiūrint to, kad pavadintas kanabinoidu, CBD turi labai mažą afinitetą abiems receptoriams- CB1 (Ki:1510nM) ir CB2 (Ki:3612nM) ir tikriausiai neturi tiesioginio poveikio CB2. CBD farmakologiniuose bandymuose nerodo tiesioginio antagonistinio poveikio CB1 receptoriams, bet CBD aiškiai rodo „funkcinį“ antagonistinį veikimą CB1 agonistams, manoma per alosterinį moduliavimą. CBD padidina apytakoje esančių endokanabinoidų lygį slopindamas riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH) ir per viduląstelinio riebalų katabolizmo konkuravimą. CBD padidina anandamino kiekį lėtinant jo reasorbciją -atgalinį jo grįžimą- per anandamido membranos transporterius (AMT) in vitro, tačiau šį atradimą dar reiktų patvirtinti in vivo. CBD veikia peroksisomų proliferatorių aktyvuojamus receptorius gamma (PPARγ), adenosino A2A ir 5-HT1a serotonino receptorius. CBD kepenyse metabolizuojamas pirmoje eilėje, ir yra galimas CYP slopintojas, įskaitant provaistą klopidogrelį metabolizuojantį fermentą CYP2C19.

Nutukimas

Panašu, kad CBD yra neigiamas alosternis aktyvuotų pabumburio CB1 receptorių moduliatorius, pasireiškiantis homeostatiniu poveikiu bei mažinantis stiprų alkio jausmą ir padedantis mesti svorį. CBD pasirodė mažinantis CB1 receptoriaus agonisto skatinamą maisto vartojimo kiekį žiurkių hiperfagijos modelyje, o badaujančių ir pamaitintų pelių modelyje, vartojamo maisto kiekis nepasikeitė. Neseniai paskelbtame epilepsijos CBD ir epilepsijos klinikiniame tyrime, pastebėtas 28 proc. apetito sumažėjimas tiriamųjų grupėje, palyginus su 5 proc. kontrolinėje grupėje, o dabar CBD yra tiriamas klinikiniame hiperfagijos gydymo tyrime esant Prader Willi sindomui. CBD chemine struktūra, farmakologiniu mechanizmu ir saugumu visiškai skiriasi nuo rimonabanto, todėl CBD neturėtų sukelti neuropsichiatrinės žalos, kokia matoma rimonabanto klinikinėje praktikoje. CBD gali būti tinkamas metabolinio sindromo ir atsparumo insulinui prevencijai, per PPARγ agonistinį veikimą, kaip pažymi Kleiner. Galiausiai, 5HT1a agonistinis poveikis gali būti konkurentinė anksiolizė. CBD galimas apetito mažinimo veikimo mechanizmas parodytas 1 paveiksle.

 

CBD poveikis alkio signalų perdavimui.
Pav.1 CBD poveikis alkio signalų perdavimui. (A) normali fiziologija. 1 žingsnis. Anandamidas aktyvuoja CB1 receptorius, inicijuojant pagumburio alkį sukelianti mechanizmą. 2 žingsnis. Anandamidas naikinamas membranos fermento FAAH. 3 žingsnis. Anandamidas valomas per AMT. (B). CBD poveikis. 1 žingsnis. CBD yra neigiamas alosterinis CB1 receptorių moduliatorius ir antagonizuoja aktyvuotus receptorius. Alkis sumažinamas. 2 žingsnis. CBD užima FAAH ir AMT sąryšio vietas. 3 žingsnis. Padidinamas apytakoje esantis anandamidas.

Aterosklerozė

CBD pasireiškia netiesioginiu imuninių ląstelių funkcijų veikimu, slopinant endokanabnoidų degradaciją ir apytakoje esantį lygį, taip padidinant prieinamumą prie neutrofilų ir makrofagų 2 tipo CB receptorių aterosklerotinėse plokštelėse. CBD padidina priešuždegiminio endokanabinoido anandamido lygį, bet ne uždegiminio 2-AG, ką reiktų patikrinti kliniškai. Pagal tai, kas yra žinoma, padidėjęs endokanabinoidų tonas eksperimentiniuose modeliuose ir paaiškina sumažėjusius IL-1β, IL-2, IL-6 ir TNF-α rodiklius. Kol sintetiniai CB2 receptorių agonistai klinikiniams tyrimams taps prieinami, esami saugumo duomenys ir menamas mechanizmas duoda pagrindą CBD tirti kaip aterozklerozės gydomąją priemonę.

Išvada

CBD taikymo insulto prevencijai pagrindimas parodytas 2 paveiksle. Dabar yra galimybė studijuoti CBD poveikį aterosklerozei ir nutukimui. Sintetiniai kanabinoidai, galimai veiksmingesni, tačiau nebūtinai turi daugiafunkcinį poveikį, priskiriamą CBD, aprašytą mokslinėje literatūroje. Taip pat turi būti ištirtas endokanabinoidų vaidmuo cerebrovaskuliarinėse ligose, hipotezė, kuri turi būti patikrinta kliniškai- ar CBD gali funkcionaliai antagonizuoti centrinius CB1 receptorius, tuo pačiu padidinant apytakoje esančių endokanabinoidų „prieinamumą“ (ypač anandamido), taip išreiškiant antisklerotinį poveikį kraujagyslėms. Todėl klinikiniai tyrimai, siekiant išsiaiškinti CBD poveikį kraujagyslių ligoms ir nutukimui, pasitarnautų neatidėliotiniems ligonių poreikiams ir yra būtinas žingsnis insulto prevencijos paskatinimui.

 Tiesioginis ir netiesioginis CBD poveikis kraujagyslėms ir metaboliniai rizikos faktoriai.
Pav.2. Tiesioginis ir netiesioginis CBD poveikis kraujagyslėms ir metaboliniai rizikos faktoriai. CBD (centre) padidina apytakoje esančio anandamido kiekį slopinant katabolizuojantį FAAH ir AMT fermentus. Centrinė nervų sistema (kairėje): CBD lemia anksiolizę per 5-HT1 aktyvaciją. CBD mažina alkio signalų perdavimą per neigiamą aktyvuotų CB1 receptorių moduliaciją. Periferinės imuninės ląstelės (dešinėje): CBD aktyvuoja PPARγ. Anandamidas aktyvuoja per CB2 perduodamą priešuždegiminį atsaką, mažindamas aterosklerozę.

Šaltinis

Scharf; Cannabis and Cannabinoid Research 2017, 2.1

http://online.liebertpub.com/doi/10.1089/can.2017.0033

Translating Endocannabinoid Biology into Clinical Practice:Cannabidiol for Stroke Prevention

Eugene L. Scharf