Kanabidiolis ir išsėtinė sklerozė

 

Išsėtinė sklerozė ir kanabinoidai
Išsėtinė sklerozė ir kanabinoidai

 

 

 

 

 

Pagrindiniai punktai

  • Išsėtinė sklerozė (MS) yra viena dažniausių chroniškų neurologinių jaunų ir vidutinio amžiaus žmonių ligų šiaurinėse išsivysčiusiose šalyse.
  • MS patologija pasireiškia kaip daugybinis uždegimas, demielinizacija (mielino nykimas) ir neurologinis pažeidimas centrinėje nervų sistemoje (CNS).
  • Pargrindinis MS ligos pacientų gydymas apima imunoeguliacinius ir imunosupresinius vaistus
  • Kanabidiolis (CBD), kuris sudaro apie 40 proc. Cannabis Sativa ekstrakto, gali būti daug žadanti gydymo priemonė dėl savo poveikio, nedarančio įtakos psichikai.
  • Iki šiol nėra patvirtinimų apie CBD pilną veikimą per kokias nors žinomas receptorių vietas ir molekulinė CBD farmakologija nėra galutina išaiškinta.
  • Eksperimentinis autoimuninis encefalomielitas (EAE) ir Theiler pelių encefalomielito viruso sukelta demielinizacijos liga (TMEV-IDD) yra du eksperimentiniai MS modeliai, kurie apima klasikinius MS žymeklius, tokius kaip uždegimas, neuronų pakenkimas ir demielinizacija.
  • CBD parodė savo gebėjimą sumažinti EAE ir TMEV-IDD modelių simptomatiką mažinant uždegimą, mikroglijų aktyvumą ir leukocitų „homingą“.
  • Sativex naudojamas MS simptomų gydymui, ypač spazmų ir neuropatinio skausmo.

 

Pagrindiniai neurologiniai faktai

 

  • Išsėtinė sklerozė yra sudėtinga heterogeninė naikinanti mieliną autoimuninė liga, kuri pirmiausia veikia mieliną centrinėje nervų sistemoje (CNS).
  • CNS demielinizacija, patologinis  procesas, kurio metu nyksta mielino apvalkalas, yra tiesioginio poveikio , nureipto tiesiai į oligodendrocitus pasekmė.
  • Aksonų degeneracija yra pripažinta kaip pagrindinė negrįžtamo MS pacientų neurolologinio neįgalumo priežastis.
  • Autoantigeninės specifinės TH17 ir TH1, B ląstelės ir monocitai/makrofagai vaidina svarbų vaidmenį patologijoje.
  • Farmakologinis gydymas, patvirtintas MS, siekia slopinti uždegimą, mažinti atkritimo lygį, bet vaistų, išgydančių ligą, šiuo metu nėra.

 

Pagrindiniai faktai apie CNS atsistatymą

 

  • Remielinizacija yra procesas, kai vyksta mielino apvalkalo atsikūrimas aksonuose, atsistatant sutrikusioms funkcijoms.
  • Remielinizacija apima naujų subrendusių oligodendrocitų gamybą iš jų pirmtakų.
  • Pagrindinė remielinizacijos funkcija išsėtinėje sklerozėje yra aksonų išsaugojimas.
  • Remielinizacijos procesas yra įtakojamas amžiaus, lyties genetinio pagrindo skirtumų, nepriklausomai nuo ligos proceso.
  • Pats geriausias būdas padidinti remielinizaciją yra endogeninės regeneracijos paskatinimas.

 

 

Pagrindiniai faktai apie kanabinoidinę sistemą

 

  • Kanabinoidinė sistema yra reguliavimo sistema, nustatyta tiriant Cannabis sativa komponentus, įtakojančius homeostazės kontrolę.
  • Endokanabinoidinė signalų perdavimo sistema sudaryta iš kanabinoidinių receptorių, jos endogeninių ligandų ir fermentų,  kurie gamina ir aktyvuoja šiuos ligandus.
  • C. sativa ekstraktuose yra virš 60 kanabinoidinių komponentų; 9 delta- tetrahidrokanabinolis (delta 9- THC) yra atsakingas už psichotropinį kanapės efektą, o taip pat ir daugelį medicininių savybių.
  • Neturintis psichoaktyvaus poveikio kanabidiolis (CBD) yra kitas kanabinoidas, išgautas iš C. sativa, kuris yra dėmesio lauke, gydant MS.
  • Sativex yra burnos gleivinės purškalas, kurio sudėtyje yra vienodu delta 9- THC ir CBD kiekiu praturtintas botaninis ekstraktas, patvirtintas MS spazmų ir skausmo gydymui.

 

Sutrumpinimai

AD- Alzhaimerio liga

CBD- kanabidiolis

CNS- centrinė nervų sistema

EAE – eksperimentinis autoimuninis encefalomielitas

EDSS- išplėstine neįgalumo būklės skalė

FAAH- riebalų rūgščių amido hidrolazė

GPCR- su G baltymu susijęs receptorius

INF- β – interferonas beta

MCA- vidurinė smegenų arterija

MHC- pagrindinis audinių suderinamumo kompleksas

MRI- magnetinio rezonanso vaizdas

MS- išsėtinė sklerozė

PPAR- peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai

PPMS- pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

RRMS- recidyvuojanti- remituojanti išsėtinė sklerozė

SPMS- antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

THC- tetrahidrokanabinolis

TMEV-IDD-Theiler pelių encefalomielito viruso sukelta demielinizacijos liga

TPVR-1 – menamas potencialus vaniloidinis receptorius -1

 

Apžvalga

 

Išsėtinė sklerozė (MS) yra viena dažniausių chroniškų neurologinių jaunų suaugusių žmonių ligų šiaurinėse išsivysčiusiose šalyse. MS yra patologija charakterizuojama daugybiniu uždegimu, demielinizacija ir neuronų pažeidimu regos nervuose, galvos ir nugaros smegenyse ir laikoma autoimunine liga su kompleksine patofiziologija. Patologiniai ligos žymenys lemia baltosios medžiagos masyvo irimą bei žievės ir giliosios pilkosios medžiagos pažeidimą, sukeldami MS pacientų neurologinius simptomus ir neįgalumą.

MS moterų ir vyrų tarpe paplitusi santykiu 3:1 ir apskaičiuota, kad pasaulyje ja serga daugiau kaip 2,1 mln žmonių. Visuotinai priimta, kad MS sukelia daugybė faktorių, įskaitant įvairius genetinius ir aplinkos rizikos faktorius, tokius kaip rizikos aleliai genuose pagrindiniam audinių suderinamumo kompleksui (MHC), interleukino-2 ir 7 receptoriai šalia kitų.

Taip pat geografinė gyvenamoji vieta iki paauglystės taip pat gali būti MS rizikos faktoriumi, nes nustatyta, kad daugiau šia liga serga šiaurės ir pietų platumose, palyginus su pusiaujo šalimis, galimai dėl vitamino D trūkumo. Be to, MS rizika gali būti susijusi su Epstein-Barr virusu ir Herpes virusu 6.

Pagrindinis modifikuojantis MS pacientų gydymas apima imunosupresinius ir imunoreguliacinius medikamentus, tokius kaip interferonas β (INF- β) arba glatiramero acetatas,  šalia kitų, (1 lentele), kurie sumažina ir atkritimo riziką ir naujų pažeidimų formavimąsi, kaip matoma ir MRI. Tačiau paradoksalu, kad priešuždegiminis gydymas gali pakenkti gijimui, kaip rodo tyrimai su MS pacientais- uždegimo blokavimas gali paskatinti atvirkščius uždegimo reguliavimo mechanizmus, skirtus pažeidimui gydyti ir duodant užuominą, kad audinių vientisumas yra atstatomas uždegiminiam atsakui konvertuojantis į atsistatymo.

Faktai rodo, kad neurologinis uždegimas, demielinizacija bei neurodegeneracija gali atsirasti paraleliai ir  priešuždegiminių, oligoprotekcinių ir neuroprotekcinių strategijų kombinacija tampa MS simptomattikos ir ligos gydymo priemone. Todėl, C.sativa komponentai pritraukė ypatingą dėmesį dėl savo galimų gydomųjų savybių, neskaitant fakto, kad šie komponentai visada kėlė etinių ir praktinių problemų dėl piktnaudžiavimo rizikos ir psichotropinio poveikio. Vienas iš marihuanos komponentų- kanabidiolis (CBD), kuris sudaro iki 40 proc. kanapės ekstrakto, yra daug žadanti gydymui skirta medžiaga, nes ji neturi jokios neigiamos įtakos suvokimui bei psichikai ir yra ypatingai gerai toleruojama žmonių.

Atlikta daug klinikinių tyrimų, vertinančių CBD efektyvumą įvairioms patologijoms gydyti. Daugiausia dėmesio skirta Sativex mišiniui (GW Pharmaceuticals; Salisbury, United Kingdom), prekyboje esančiam preparatui, keturių skirtingų CBD  ir delta 9- THC formuluočių, kurios skiriasi CBD  ir delta 9- THC santykiu. Burnos gleivinės purškalas Sativex patvirtintas 2005 m. MS skausmo ir spazmų gydymui. Pažymima, kad CBD centrinėje nervų sistemoje veikia kaip priešuždegiminis agentas, kuris naudingas neurologiniams uždegimams gydyti, o taip pat kaip neuroprotekcinis agentas, normalizuojantis glutamato homeostazę, mažinantis oksidacinį stresą ir slopinantis glijų aktyvaciją ir vietinių uždegiminių procesų atsiradimą Visos šios savybės teigia apie CBD, kaip daug žadančią medžiagą, skirtą tokių neuro-uždegiminių ligų, kaip MS gydymui.

 

CBD farmakologija ir veikimo mechanizmai

 

Izoliuotas 1930-1940 m. iš C.sattiva, CBD struktūra ir konfigūracija pilnai buvo išaiškinta Mechoulam’o ir bendraaut. 1960 m. Pirma CBD farmakologinė studija apie raminamąsias ir antikonvulsines savybes  buvo publikuota 1981 m. Per tą laiką buvo atlikta keletas studijų, siekiant išsiaiškinti tokio poveikio mechanizmus. Iki šiol nėra žinoma nei vienos receptoriaus vietos, prie kurios pilnai jungiasi CBD. Molekulinė CBD farmakologija nėra tiksliai nusakyta, ir mažai žinoma apie galimus CBD – receptorių- signalų perdavimo kelius. Yra žinoma, kad dauguma CBD poveikių susiję ir su centriniu ir periferiniu veikimu ir daug studijų bandė išsiaiškinti jo veikimo mechanizmus (2 lentelė), kurie bus detalizuoti tekste toliau.

 

CBD yra potencialus antioksidantas

 

Novatoriški Hampston, Grimaldi, Axelrod ir Wink darbai (1998) rodo, kad CDB turi antioksidacinių savybių, kurios patvirtinos publikacijose. Augaliniai kanabinoidai, kurie yra monofenoliai, monofenorių esteriai (kaip THC) arba resorcinolis (kaip CBD) yra kaip potencialūs antioksidantai. Hampston ir bendraaut. (1998) pademontravo potencialias CBD antioksidacines savybes, kurios pasirodė yra stipresnės prieš glutamato sukeltą neurotoksiškumą, nei askorbatas (vitaminas C) ar alfa-tokoferolis (vitaminas E). Šie pastebėjimai leidžia manyti, kad CBD gali būti potenciali gydomoji medžiaga oksidacinių neurologinių ligų, tokių kaip cerebralinė išemija ir ligų, kurios sukeltos oksidacinio streso.

 

 CBD stiprina endokanabinoidinę sistemą

 

Nesubrendusiose sužalotose smegenyse, CBD parodė tiesioginį aktyvumą per CB2 receptorių ir netiesioginį per deaktyvuojančių endokanabinoidinę sistemą mechanizmų (transporteriai, FAAH, fermentai) slopinimą. Seka, kad endokanabinoidinio tono aktyvavimas perduoda kai kurias priešuždegimines ir antioksidacines CBD savybes.

 

CBD silpnai siejasi su CB1 ir CB2 receptoriais

 

Mikromoliarinės skalės koncentracijomis, CBD rodo silpną gebėjimą pašalinti [H]CP55940, neselektyvų CB ligandą iš CB1 ir CB2 receptorių vietų.

 

CBD antagonizuoja CB1 ir CB2 receptorių agonistus ir gali veikti kaip inversinis CB2 receptoriaus agonistas

 

CBD sušvelnino WIN55212 ir CP55970 (CB1agonistų) efektą prieš-neuromuskuliarinės jungties vietose pelių sėkliniame latake. Be to, mažomis nanomoliarinės skalės koncentracijomis CBD gali veikti kaip inversinis CB2 receptoriaus agonistas, kaip buvo pavaizduota su smegenų membranomis ir membranomis iš CHO ląstelių, transfektuotų žmogaus CB2 receptoriais. Šis mechanizmas paaiškina kai kuriuos CBD farmakologinius poveikius, tokius kaip priešuždegiminis.

 

CBD padidina adenosino signalų perdavimą

 

CBD rišasi su balansuojančiu nukleosido tranporteriu-1 su Ki verte mažiau nei 250 nM, kas padidina užląstelinį adenosiną. Neuroprotekcinis CBD poveikis hipoksinės išemijos smegenų pažeidimo atveju taip pat susijęs su adenosino A2 receptoriais. Be to, CBD per adenosino A2 receptorius mažino uždegimą stipraus pažeidimo modelyje ir virusiniame MS modelyje.

 

CBD sąveikauja su vaniloidiniais 1 tipo receptoriais (TPVR-1) ir 5-HT1A serotonino receptoriais

 

Ir CBD, ir jo (+) enantiomerinis ekstraktas (EC50 vertėmis tarp 3.2 ir 3.5 µM) maksimaliu poveikiu sąveikauja su TPVR-1 receptoriais, analogiškai jo natūraliam agonistui kapsaicinui. Šie poveikiai buvo patvirtinti ir in vitro  ir ūmaus uždegimo modelyje su žiurkėmis.

Kalbant apie 5-HT1A serotonino receptorius, Russo, Beurnett, Hall ir Parker (2005) parodė, kad CBD pakeičia agonistą ([3H]-8-OH-DPAT) žmogaus klonuotų receptorių modelyje priklausomai nuo dozės ir kad jis padidina [35S]GTPgS sąveiką su G baltymo susijusių receptorių (GPCR) sistemoje, mažinant cAMP koncentraciją panašiu lygiu, koks yra susirišimas su receptoriais. Be to, CBD žymiai sumažina infarkto apimtį sukeltą vidurinės smegenų arterijos okliuzija, išreiškiant neuroprotekcinį poveikį, kuris buvo sumažintas 5-HT1A receptoriaus antagonistu WAY100135, bet ne kapsazepinu, vaniloidinių receptorių antagonitu.

 

CBD alosteriškai moduliuoja opiodinius µ ir δ receptorius

 

Kathmann, Flau, Redmer, Trankle ir Schlicker (2006) gauti duomenys rodo, kad žiurkių smegenų žievės homogenatuose CBD pagreitino ir opioidinio receptoriaus µ agonisto [3H]DAMGO, sukelto naloksono, ir opiodinio receptorius δ agonisto [3H] naltrindolo, sukelto naltrindolo, disociaciją. Įdomu tai, kad šią savybę parodė ir THC, bet ne CB1 receptoriaus antagonistas rimonabantas. Kadangi toks opiodinių receptorių moduliavimas pasireiškia tik su didelėmis CBD dozėmis, negalima tikėtis, kad fitokanabinoidų poveikis in vivo bus žymus.

 

CBD veikia peroksisomų proliferatorių aktyvuojamų receptorių (PPAR g) branduolio receptorius ir antagonizuoja „našlaičius“ GPR55 receptorius

 

Neseniai atrastas skirtingų endokanabinoidų ir fitokanabinoidų, įskaitant CBD, gebėjimas rištis prie ekstra-kanabinoidinių receptorių aktyvuojant peroksisomų proliferatorių aktyvuojamus receptorius (PPARs). PPAR priklauso branduolio hormoninių receptorių grupei ir kontroliuoja genų, susijusių su uždegiminiu atsaku raišką. Esposito et al. (2011) pranešė, kad PPAR γ receptorių blokavimas žiurkių Alzhaimerio ligos (AD) modelyje susilpnino CBD poveikį reakcinei gliozei ir atitinkamai beta-amiloido sukeltam neurotoksiškumui. Be to, dėl CBD sąveikos su PPAR γ, šis kanabinoidas stimuliavo hipokampo neurogenezę.

Taip pat, CBD išreiškia antagonistinį GPR55 veikimą žmogaus osteoklastuose ir neturi jokio agonistinio veikimo  bandymuose su β-arestinu  (recruitment) ir kalcio mobilizacijos bandymuose, kas rodo, kad CBD gali veikti kaip „našlaičio“ GPR55 receptoriaus antagonistas.

 

CBD toksiškumas ir farmakokinetika

 

Atsižvelgiant į potencialią CBD gydomąją vertę ir į tai, kad nesukelia nepageidaujamo psichotropinio efekto, buvo atlikta keletas studijų, tiriančių toksikologinį šio fitoknanabinoido poveikį.

Patebėtas labai mažas CBD toksiškumas- ir žmonių atveju, ir kitose rūšyse, LD50 dozę 212 mg/kg, intraveniškai suleidus beždžionėms rezusas. Geriamo CBD toksiškumas nėra aiškiai nustatytas, bet Rosenkrantz ir bendraaut.(1981) parodė, kad sukeltų žymų toksiškumą, reiktų 20-50 kartų stipresnės dozės nei intraveninė. Be to, CBD nesukelia CNS pokyčių, neturi mutageninių ir teratogeninių poveikių.

Farmakokinetiniu požiūriu, kaip apžvelgta Grotenhermeno (2003), geriamojo CBD dėl pirmojo praleidimo efekto (angl. first-pass effect) įsisavinamumas svyruoja tarp 13 ir 19 proc., kai tuo tarpu sisteminis įsisavinamumas įkvėpus CBD svyruoja tarp11-45 proc., o tai duoda pagrindą intraveninį skyrimo būdą laikyti tinkamiausiu. Su tokiu pačiu plazmos pavyzdžiu, kaip ir THC, po skyrimo, CBD labai greitai paskirstomas ir dėl savo lipofilinės natūros, gali lengvai kirsti smegenų kraujo barjerą. CBD biotransformacijos keliai yra tipiški fitokanabinoidams, su daugybe hidroksilacijų, oksidacijų į karboksilo rūgštį, β-oksidacijų, konjugacijų ir epoksidacijų. Tai veda eliminacijos pusperiodžio apie 9 val., pirmiausiai išskiriamas į šlapimą kaip laisvas ir glukoronido pavidalu.

 

CBD ir gyvūnų MS modeliai

 

Gyvūnų modelius buvo leista naudoti tokioms kompleksinėms ligoms, kaip MS ne tik dėl to, kad išsiaiškinti žmonių ligos patofiziologiją, bet ir paruošti priešklinikinį ligos gydymo testavimą. Yra du pagrindiniai gyvūnų modeliai tirti MS- eksperimentinis autoimuninis enefalomielitas (EAE), sukeltas imunizacijos prieš mieliną ir eksperimentinė virusinė infekcija, kaip pvz. sukelta Theiler pelių encefalomielito viruso (TMEV) neatsparioms pelėms. Abu būdai turi klasikinius MS žymenis, tokius kaip uždegimas, neuronų pakenkimas ir demielinizacija ir šių dviejų modelių dėka buvo aprašytas kanabinoidų gydomasis potencialas.

Padidėjęs leukocitų migravimas (angl. trafficking) yra pagrindinis MS požymis ir yra gydymo priemonės, sukurtos paveikti CNS uždegimą ankstyvoje stadijoje, tokios kaip natalizumab (Tysabri), kuri kovoja su imuninių ląstelių „homingu“ į CNS ir šiuo metu yra skiriama pasikartojančiai remituojančiai MS gydyti. Buvo nustatyta, kad gydymas kanabinoidais agonistais yra efektyvus veikiant leukocitų riedėjimą, adheziją prie endotelio sienelių EAE modelyje, o taip pat reguliuojant molekulių adheziją TMEV pelėms sukeltos ligos progresavimo atveju in vivo ir in vitro. Taip pat patvirtinta kanabinoidų imunoreguliacinis gebėjimas ir EAE atveju.

Apie CBD, C. sativa komponento, gydomąjį poveikį MS gyvūnų modeliuose (l pav.) paskelbtos tik dvi studijos. CBD parodė savybę sumažinti EAE simptomatiką slopinant uždegimą, mikroglijų veiklą ir leukocitų „homingą“ į nugaros smegenis imunizuotuose gyvūnuose. Vėliau, Mecha ir bendraaut. 2013 m.

parodė, kad CBD taip pat pasižymi geromis savybėmis TMEV-IDD sukeltos demielinizacijos ligos atveju mažinant adhezijos molekulių raišką, leukocitų „homingą“ į CNS ir neuro-uždegimą ūmioje TMEV-IDD stadijoje su ilgai besitęsiančiu poveikiu ligai.

 

CBD ir MS: perspektyvos

 

MS, viena iš dažniausių autoimuninių neurodegeneracinių ligų, kurios sukėlėjas neaiškus, vis dar stokojanti gydymo sprendimų. Klinikinių MS tyrimų sunkumai pasireiškia tuo, kad pacientų bazė yra labai įvairi ir heterogeninė, besiskirianti ligos tipu, sunkumu, kintančia progresavimo/laiko eiga ir plačiu simptomų spektru. Be dabar taikomų MS gydymo priemonių, paminėtų anksčiau, klinikinėje stadijoje yra kiti galimi komponentai, gydymas kuriais remiasi imuniteto sistema.

Išsamius priešklinikinius tyrimus pastūmėjo pastebėjimai, kad kanapių komponentai gali turėti įtakos MS simptomų mažinimui. Sativex klinikiniai tyrimai buvo nukreipti į efektyvumo tyrimą MS simptomų mažinimui, ypatingai spazmus ir neuropatinį skausmą. Teigiami rezultatai placebo kontroliuojamame tyrime gauti, kai Sativex buvo skirtas kaip pagalbinė priemonė šioms indikacijoms, patvirtinant teiginį, kad Sativex yra efektyvus ir gerai toleruojamas šių simptomų gydymo būdas. Papildomi tyrimai patvirtino, kad CBD/THC kombinacija sumažino miego sutrikimus MS pacientams su neuropatiniu skausmu ir šis gydymas dažniausiai gerai toleruojams. Dabartiniams THC ir Sativex simptomų mažinimo tyrimams su žmonėmis nepavyko parodyti atkryčio sumažėjimo, rodančio imunosupresines savybes. Duomenys, gauti priešklinikiniuose tyrimuose skatina susidomėti kanabinoidų neuroprotekcinėmis savybes, šalia imnunoreguliacinių savybių. Tačiau, trūksta priešklinikinių ir klinikinių Sativex tyrimų, vertinančių Sativex naudojimo progresuojančios MS (pirminės ar antrinės), kaip ligą moduliuojantį vaistą. Taip pat trūksta klinikinių tyrimų, kaip MS veikia  geriamas CBD, skiriamas atskirai, žinant CBD imunoreguliacinį, antioksidacinį, neuroprotekcinį ir oligoprotekcinį profilį, kaip aprašyta aukščiau.

Kadangi domimasi atskiro CBD naudojimo (3 lentelė), kaip terapeutinio agento ir kitų neurodegeneracinių ligų atveju, tokių, kaip Huntingtono, o taip pat įvairių kitų CNS patologijų, įskaitant epilepsiją, šizofreniją ir netgi nuotaikų sutrikimų, atlikta keletas studijų, kur skiriamas geriamas arba IV (intraveninis) atskiras CBD sveikiems savanoriams. Remiantis  CBD poveikiu eksperimentiniuose MS modeliuose ir CND ląstelių tipuose (2 pav.), tolesnės studijos turėtų išsiaiškinti geriamo CBD klinikinį panaudojimą MS, RRMS ir PPMS/SPMS ir turėtų skirti CBD ilgą laikotarpį šios ligos lėtinio/chroniško pasireiškimo stebėjimui. Iš C. sativa komponentų, CBD, neturintis jokio nepageidaujamo psichotropinio poveikio, gali atstovauti daug žadančią medžiagą su didžiausiomis gydymo galimybėmis, tačiau ši hipotezė turi būti patvirtinta.

 

MS Gyvųnų modeliai
1 pav. CBD ir gyvūnų MS modeliai

 

2 pav. Ląsteliniai CBD taikiniai. Neuronai, oligodendrocitai, mikroglijų ir endotelio ląstelės gali būti CBD taikiniai CNS. Poveikis astrocitams kol kas nėra aiškus.

 

1 lentelė. Dabartinis MS gydymas

Gydymas FDA patvirtinimo metai Tipas Skyrimo būdas Implikacija Veikimo mechanizmas Pašalinis poveikis
Ūmus Metilprednizolonas

(Solu-Medrol)

1959 Glukokortizoidas Intraveninis (3-5 dienos) Ūmus atkrytis Stabilizuoja BBB, mažina uždegiminius citokinus ir sukelia T ląstelių apoptozę Skonio sutrikimas, veido kaitimas, psichikos sutrikimas, aknės paūmėjimas, laikina hiperglikemija ir hipertenzija
ACTH (H.P. Acthar) 1978 Hormonas Intraraumeninis arba poodinis Ūmus atkrytis Stimuliuoja antinksčių žievės liauką, išskiriančią kortizolį, kortikosteroną ir aldosteroną Vėmimas, apetito pasikeitimas, viduriavimas,  nerimas, vidurių užkietėjimas, blogas miegas, prakaitavimas
Plazmos pakeitimas Intraveninis Ūmus atkrytis Imunoglobulinų pakeitimas Hipokalkemija, hipovolemija, anafilaktoidinė reakcija
Chroniškas IFNβ-1a (Avon ax) 1996 Citokinas (maža dozė) Intraraumeninis RRMS pagrindinis Mažina mielino bazinio baltymo specifinių T ląstelių proliferaciją. Mažina uždegiminių citokinų gamybą ir skatina priešuždegiminių citokinų gamybą. Veikia BBB endotelio ląsteles. NAb gamyba (IFNβ-1A mažiau nei IFNβ-1B), į gripą panašūs simptomai, galvos skausmas, reakcija injekcijos vietoje, astenija, depresija, kepenų toksinis pažeidimas, širdies nepakankamumas, anafilaksinis šokas, skausmas
IFNβ-1a (Rebif) 2002 Citokinas (didelė dozė) Poodinė injekcija
IFNβ-1b (Betaseron) 1993 Citokinas (didelė dozė) Poodinė injekcija
Glatiramero acetatas (Copaxone) 1996 Sintetinis atsitiktinių sekų

4aa (L-tyr, L-glut,L-Ala,L-Lys) polimeras

Poodinė injekcija RRMS pagrindinis Nežinoma, galimas rišimasis prie MHC II konkuruojant su kitais menamais MS Ag Injekcijos vietos reakcija, tempimas, nerimas, dusulys, širdies virpesiai, vazolidacija
Mitoxantrone (Novantrone) 2000 Antineoplastinis vaistas Intraveninis RRMS SPMS Mažina B ląstelių, T ląstelių, makrofagų proliferaciją. Trukdo antigenų pateikimui (prezentacijai) ir IFN- γ, TNFα, ir IL-2 išskyrimui Kardiotoksiškumas, mielogeninė leukemija, lytinių liaukų disfunkcija
Natalizumab (Tysabri) 2006 Humanizuotas ant-VLA-4 monokloninis aktikūnis Intraveninis RRMS pagrindinis Veikia 4β1 integrino α4-grandinę mažinant aktyvuotų leikocitų kaipimąsi CNS Galvos skausmas, nuovargis, artralgija, šlapimo takų infekcija, apatinių kvėpavimo takų infekcijos, gastroenteritas, vaginitas, diarėja, padidėjusio jautrumo reakcijos, kepenų toksinis pažeidimas, PML
Dalfampridine 2010 4-aminoprydine (4-AP) Prarijama kapsulė Lėtinė progresuojanti Kalio kanalų blokuotojas, potencialus kalcio kanalų aktyvatorius Drebulys, nervingumas, pykinimas, šlapimo takų infekcija
Finolimod (Gilenya) 2010 Sfingozin-1-fosfato (SIP) receptorių moduliatorius Prarijama kapsulė RRMS antrinis SIP RRMS receptorių antagonistas limfocituose. Jis blokuoja limfocitų išėjimą iš limfmazgių Galvos skausmas, bradikardija, bradiaritmija, geltonosios dėmės edema
Teriflunomid (Aubagio) 2012 Vaistas Prarijama kapsulė RRMS Rišasi su DHODH baltymu, slopinant pirimidino sintezę proliferuojančiose ląstelėse, tokiose, kaip T limfocitai ir B limfocitai (imunoreguliacinis) Dusulys, diarėja, pykinimas, nuplikimas, kepenų toksinis pažeidimas, ūmus inkstų nepakankamumas, hipertenzija, leukopenija
Dimetil fumarate (Tecfidera, BG12) 2013 α,β- nesotieji esteriai Prarijama kapsulė RRMS pagrindinis Sumažina užendotelinę aktyvuotų leukocitų migraciją per BBB. Neuroprotekcinis poveikis per antioksidacinius signalų perdavimo kelius Virškinamojo trakto sutrikimai, limfopenija, kaitimas, bėrimas, eritema, niežulys

 

2 lentelė CBD molekulinis veikimas ir poveikis

Taikinys Mechanizmas Paveikumas/dozė Poveikis
Receptoriai ir kanalai
CB1/CB2 Antagonist KB 79 nM (CB1);138 nM (CB2) Antagonizuojantys kanabinoidai sukelia antispazminį poveikį
CB2 Atvirkščias agonistas EC50:503 nM Priešuždegiminis poveikis
GPR55 Antagonistas IC50:350 nM Antagonistinė veikla žmogaus osteoklastuose
5-HT3A ligandų valdomas kanalas Alosterinis slopinimas IC50:0,6 µM Jautrumo skausmui ir pykinimo moduliavimas
TRPM8 katijonų kanalas Antagonistas EC50:80-140 nM; IC50;60 nM Analgezinis poveikis
TRPM1 katijonų kanalas Agonistas EC50:110 nM; IC50;160 nM Analgezinis poveikis
PPAR γ  branduolio receptoriai Agonistas IC50: +-5 µM Vazorelaksacija, priešuždegiminis poveikis
T-tipo Ca2+ kanalas Inhibitorius (slopintojas) IC50:+-1 µM Priešskausminis ir antiepileptinis poveikiai, miego reguliavimas
TRPV1 katijomų kanalas Agonistas EC50:1 µM; IC50;0,6 µM Antipsichotinis ir analgezinis poveikis
TRPV2 katijomų kanalas Agonistas EC50:1.25 µM; IC50;4.5 µM Priešuždegiminis/analgezinis/priešskausminis poveikis
5-HT1A receptorius Agonistas 80 % pakeitimas prie 16 µM Antiišeminės ir anksiolitinės savybės. Neuroprotekcinis
µ ir δ opiodiniai receptoriai Alosterinis moduliatorius EC50:4.38 (µ); 4.10 (δ) Galimai didina opiodų poveikį.
α1 ir α1β glicino ligandų kanalai Teigimas alosterinis moduliavimas EC50:12.3 µM (α1);18.1 (α1β) Veikia lėtinio skausmo po uždegimo arba nervo pažeidimo atveju
Sintetinio CBD pozicinio izomero (abnormal)  receptorius Antagonistas Poveikis 1 µM Sumažina vazolidacinį atsaką anandamidui
Taikinys Mechanizmas Paveikumas/dozė Poveikis
Fermentai
CYP1A1 Konkurencinis inhibitorius IC50:0.41 µM Gali sukelti sąveiką su vaistais arba toksinais, metabolizuotais CYP fermentų
CYP1A2 ir CYP1B1 Konkurencinis inhibitorius IC50:3.8 µM (A2);5.96 µM (B1) Galimi atvirkštiniai poveikiai ar intoksikacija
CYP2B6 Inhibitorius Ki:0.694 µM
CYP2D6 Konkurencinis inhibitorius IC50:6.65 µM
CYP3A5 Inhibitorius IC50:1.65 µM
CYP2A6 Inhibitorius Ki:55 µM
CYP3A4 ir CYP3A7 Inhibitorius IC50:11.7 µM (A4)23-31 µM (A7)
FAAH Inhibitorius IC50:15.2 µM AEA tono padidėjimas. Analgezinis, priešuždegiminis poveikis
Mg2+- ATPazė Inhibitorius Poveikis 50 µM Antikonvulsinis poveikis
AANAT Inhibitorius 65 % sumažinimas 10 µM Sumažino melatonino biosintezę
5-lipoksigenazė Inhibitorius IC50:73.73 µM Antimitotinis poveikis gliomos ląstelėms
15-lipoksigenazė Inhibitorius IC50:2.56 µM Susijęs su ateroskleroze
Fosfolopazė A2 Aktyvatorius/inhibitorius EC50:6.4 µM (+) 134 µM (-) Priešuždegiminis poveikis
Indoleamine-2,3-dioksigenazė Inhibitorius IC50:2.8 µM/mL Padidina triptofaną ir todėl serotoniną. Pagerina nuotaiką
Glutationo peroksidazė Aktyvatorius Poveikis 10 µM ir 25 µM ROS produkcija ir kaspazių aktyvacija tumoro ląstelėse
Glutationo reduktazė Aktyvatorius
Superoksido dismutazė Inhibitorius Poveikis 100 µM Gamina ROS ir sukelia tumoro ląstelių intoksikaciją
Katalazė Inhibitorius
NAD(P)H-chinono reduktazė Inhibitorius
Progesterono 17α – hidrolazė Inhibitorius Poveikis 1 µM Sąveikauja su steroidų metabolizmu
Testosterono 6β- hidrolazė Inhibitorius Slopina testosterono sintezė pelių sėklidėse
Testosterono16 α – hidrolazė Inhibitorius
Taikinys Mechanizmas Paveikumas/dozė Poveikis
Pernešėjai  ir ląstelinė absorbcija/įsisavinimas
Adenosino absorbcija Konkurencinis inhibitorius IC50:120 µM Adenosino fono padidinimas, priešuždegiminis poveikis
Viduląstelinio Ca2+ absorbcija Slopinimas

 

Poveikis 1 µM Neuroprotekcinės ir antiepileptinės savybės
Anandamido reasorbcija Inhibitorius IC50:28 µM AEA tono padidėjimas
Cholino absorbcija Inhibitorius EC50:1.6 pM Ach tono padidėjimas
P-glikoproteinas (vaisto pašalinimo transporteris) Inhibitorius EC50:39.6 pM Galimai  įtakoja absorbciją ir atmetimą komponentų, kurie yra P-gp substratai

 

 

3 lentelė Galimas teigiamas CBD poveikis žmonėse

 

  • Išemija
  • Huntingtono liga
  • Parkinsono liga
  • Išsėtinė sklerozė
  • Alzhaimerio liga
  • Priono ligos
  • Psichiatrinės ligos:
    • Obsesinis konvulsinis sutrikimas
    • Depresija
    • Šizofrenija
    • Nerimas
    • Psichozė
  • Epilepsija
  • Vėžys
  • Diabetas
  • Reumatoidinis artritas
  • Amiotrofinė lateralinė sklerozė