Žinių apie endokanabinoidinę sistemą panaudojimas klinikinėje praktikoje: kanabidiolis- priemonė insulto prevencijai

Cerebrovascular

Santrumpa

Endokanabinoidinė sistema (ESC) funkcijas reguliuoja per fiziologiją, įskaitant neuropsichinę, kardiovaskurialinę, autonominę, metabolinę ir uždegiminę būklę. Ląstelinės sąveikos kompleksas, reguliuojamas ECS, padidinant centrinės nervų sistemos ir imuninės sistemos ląstelių endokanabinoidinių signalų perdavimą, sako apie galimybę prevenciškai veikti ir išvengti kraujagyslių ligų bei insulto.

Endokanabinoidas N-arachidonoiletanolaminas (anandamidas) turi esminę įtaką šiuose procesuose cerebrovaskurialinių ir neurometabolinių ligų atveju. Kanabidiolis (CBD), nepsichoaktyvus kanapių komponentas- pirmaeilis gydomasis kandidatas gerinant endokanabinoidinį signalų perdavimą, o taip pat daugeliui kitų farmakologinių taikinių veikimui.

Naudojantis turimomis žiniomis apie endokanabinoidinę sistemą, manoma, kad CBD yra kandidatas insulto prevencijai, nes pasireiškia homeostatinės ECS būklės gerinimu ir atitinkamai, gerinant metabolinį sindromą, kartu užkerta kelią aterosklerozės vystymuisi.

Įžanga

Kanapių ir endokanabinoidinės sistemos tyrinėjimas Nacionalinės medicinos akademijos (JAV) neseniai buvo įvardintas prioritetiniu. Iš tiesų, gili ir plati šio medicininio augalo istorija paskatino atrasti žmogaus endokanabinoidinę sistemą (ECS) ir atvėrė kelią daugybės ligų nagrinėjimui. Ikiklinikiniai ir žmonių tyrimai atskleidė, kad ECS yra daugiafunkcinis ir nuo situacijos priklausomas stresinės fiziologinės būklės reguliatorius. Sutinkamai su cerebrovaskuliarine neurologija, ECS pasirodo reguliuoja maitinimąsi ir stabdo kraujagyslių uždegiminius procesus. Ši medicininė hipotezė duoda pagrindą manyti, kad kanabidiolis (CBD) gali būti priemone kandidate insulto prevencijai dėl savo gebėjimo selektyviai didinti arba mažinti atskirus endokanabiniodinio veikimo aspektus vienu metu.

Endokanabinoidų fiziologinis poveikis

Endokanabinoidai yra arachidono rūgšties išvestiniai produktai, atliekantys daug funkcijų centrinėje nervų sistemoje ir kraujo apytakoje. Endokanabinoidinės funkcijos tyrimas insulto prevencijos kontekste,  koncentruosis į du aspektus, reguliuojamus endokanabinoidinės sistemos- neurometabolinį balansą ir kraujagyslių uždegimą.

Neurometabolinis balansas

Remiantis apžvalginiais duomenimis apie kanapės augalo apetitą keliantį poveikį, kartu su žiniomis apie THC farmakologinį veikimą, atrasta, kad 1 tipo kanabinoidiniai receptoriai (CB1) dorsomedialiniuose, paraventrikuliniuose ir lateraliniuose pagumburio branduoliuose yra atsakingi už atlygio siekimo elgesį (angl. reward seeking), ypač už mitybą, nurodo Cota ir bendraaut. CB1 yra išsidėstę pagumburyje ir endokanabinoidai jiems turi didelį afinitetą. Anandamido skyrimas padidino pelių apetitą. Galiausiai, klinikiniuose tyrimuose CB1 inversinis agonistas pasirodė galintis mažinti apetitą ir gerinti keletą kardiometabolinių sveikatos parametrų.

Periferinių imuninių ląstelių reguliavimas

Du gerai žinomi endokanabinoidai- anandamidas ir 2- arachidonoilglicerolis (2-AG) skirtingai veikia 2 tipo kanabinoidinius receptorius. 2-AG didina makrofagų diferencijuotų HL-60 ląstelių, žmogaus natūralių žudikių ląstelių, žmogaus B ląstelių, žmogaus eozinofilinių leukeminių ląstelių  migraciją, bet ne neutrofilų. Dar daugiau, 2-AG aktyvuoja žmogaus virkštelės venos endotelį, skatindamas leukocitų migraciją per abu- CB1 ir CB2 receptorių mechanizmus. ABHD12 mutacijos- geno, kuris gamina 2-AG naikinanti fermentą, susiję su polineuropatija, plaukų slinkimu, ataksija, pigmentiniu retinitu ir katarakta.

Skirtingai, anandamidas pasireiškia priešuždegiminiu poveikiu mažinant tumoro nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) ir interferono γ raišką žmogaus T ląstelių kultūrose ir mažinant interleukino IL- 6, IL- 12 ir interferono γ raišką prieš tai stimuliuotose žmogaus dendritinių ląstelių kultūrose. CB2 receptorių agonistai pasirodė turintys priešuždegiminį poveikį ląstelių kultūrų modeliuose su žmogaus astrocitais, prieš tai stimuliuotais IL- 1β, žmogaus endoteliu, stimuliuotu TNF-α ir žmogaus T-limfocitais ir neutrofilais.

Endokanabinoidų atsakas į ligą

Pastebėta, kad endokanabinoidinių receptorių ir jų endogeninių ligandų širdies ir kraujagyslių ligų, hipertenzijos, nutukimo ir diabeto atveju, būklė yra pakitus. Esant širdies nepakankamumui, žmogaus CB2 receptorių raiška yra padidėjusi, o CB1- sumažėjusi, kas paaiškinama CB1 ir CB2 receptorių transkripcijos atvikštiniu slopinančiu miRNA reguliavimu. Padidėjęs anandamido lygis ir CB2 receptorių raiška kardiomiocituose pastebėti pacientuose su aortos vožtuvo stenoze ir širdies nepakankamumu. Taip pat pastebėta, kad anandamido lygis yra padidėjęs esant obstrukcinei miego apnėjai ir diabetui, palyginus su kontroline grupe, ir yra susijęs su padidėjusiu kraujo spaudimu.

Depresija sergančių moterų plazmos endokanabinoidų lygis teigiamai koreliuoja su padidėjusiu kraujo spaudimu, palyginus su depresija nesergančių moterų ir taip pat padidėjęs diabetu sergančių vyrų tarpe,  moterų su viršsvoriu po menopauzės ir suaugusių žmonių su viršsvoriu tarpe. Apytakoje esantis padidėjęs 2-AG kiekis, bet ne anandamido, yra žymiai padidėjęs žmonėse, turinčiuose visceralinį nutukimą ir teigiamai koreliuoja su visceralinio nutukimo sritimis, o apytakoje esantis 2-AG yra atvirkščiai proporcingas jautrumui insulinui, net tiriant pagal kūno riebalų procentą. Pilvinių riebalų masė susijusi su apytakoje esančių endokanabinoidų kiekio pakitimais. Ir panašu, kad padidėjęs endokanabinoidų kiekis bei pakitusi CB1 ir CB2 receptorių raiška yra homeostatinė širdies ir metabolinio sindromo ligų stresinės būklės reakcija, o ne jų priežastis.

Pastebėta, kad ir CB2 receptorių agonistai, ir antagonistai įtakoja priešuždegiminį imuninių ląstelių atsaką, daugumos nuomone, periferinių imuninių CB2 receptorių  aktyvacija turi priešuždegiminį poveikį. Nežiūrint to, kad CBD neturi farmakologinio poveikio CB2 receptorių atžvilgiu, mažų CBD dozės veikimas yra toks, koks aprašomas aktyvuojant CB2 receptorius  in vitro ir in vivo pelių uždegimo ir aterosklerozės modelyje. Maža dozė THC per CB2 receptorių aktyvaciją sustabdė aterosklerozės vystymąsi pelių modelyje. Pelių uždegimo modelyje intraperitoninis uždegiminio lipopolisacharido (LPS) ir 2-AG skyrimas kartu, anuliavo  TNF-α serumo atsaką, kuris paprastai būna iššaukiamas vieno LPS.

Tačiau, pelių eksperimentiniame uždegiminio skausmo modelyje 20 mg/kg CBD geriamos dozės, nepakeitė TNF-α lygio, palyginus su kontroliniu modeliu. Anandamidas ir 2-AG slopina CD14 ir TLR4 uždegiminį kelią, o sintetinis CB2 agonistas taip pat pasireiškė tokiu poveikiu. In vitro modelyje TNF-α stimuliuota žmogaus koronarinės širdies arterijos endotelio ląstelių aktyvacija ir monocitų adhezija buvo blokuota CB2 receptorių agonistu. Žmogaus makrofagai, prisipildę oksiduotų mažo tankio lipoproteinų (oxLDL arba putotosios ląstelės), manoma, skatina aterosklerozės vystymąsi per subendotelio uždegiminius procesus.

In vitro duomenys parvirtina, kad periferijoje cirkuliuojančių makrofagų CB2 receptorių aktyvacija veikia kaip priešuždegiminis ir anti- aterosklerotinis mechanizmas. Žmogaus makrofagai, skiriant sintetinį CB2 receptorių agonistą (JWH-015), veikiami oxLDL ląstelių kultūrose, buvo palyginti su kontroliniu modeliu. Pagrindinis atradimas stebint CB2 aktyvuotas ląstelių grupes, buvo sumažėjęs viduląstelinis oxLDL lygis, uždegiminis citokinas TNF-α ir IL12. Įdomu tai, kad anandamido ir 2-AG lygis buvo padidėjęs putotosiose ląstelėse, palyginus su kontroliniu modeliu. Ar anandamidas yra putotųjų ląstelių formavimosi stimulas, ar atsakas į jas ? CB2 receptorių agonistas JWH-133 sumažino TNF-α aktyvaciją žmogaus neutrofiluose in vitro nuslopinant ERK1/2 fosforilinimą. Neutrofilų kolageną degraduojančių fermentų matrikso metaloproteinazės-9 (MMP-9) lygis yra padidėjęs srityse, kur CB2 receptorių raiška yra nedidelė, kaip plokštelių nestabilumo žymuo.

Žmonių CB2 receptorių raiška yra sumažėjusi simptomatinėse karotidų plokštelėse, palyginus su nesimptomatinėmis plokštelėmis. Įdomu tai, kad vėliau CB1 receptorių raiška neaptikta žmonių karotidų plokštelių pavyzdžiuose. Todėl, remiantis ikiklinikiniais aterosklerozės modeliais galima manyti, kad endokanabinoidinio signalų perdavimo reguliavimas gali būti kaip metodas sustabdyti aterosklerozės vystymąsi per uždegiminio proceso iniciatorių slopinimą. Autoriaus žiniomis, išeminio ir hemoraginio insulto poveikis apytakoje esančiam endokanabinoidų lygiui iki šiol nebuvo tirtas.

CBD naudojimo cerebrovaskuliarinių ligų prevencijai pagrindas

Kanabidiolis

Mokslinėje literatūroje aprašoma daugiau kaip 65 molekuliniai nepsichotropinio fitokanabinoido CBD taikiniai, įskaitant receptorius, jonų kanalus, fermentus ir transporterius. Šie molekuliniai taikiniai duoda pagrindą CBD laikyti naudingu neurologinių ligų gydymui; plačiau apie molekulinius CBD taikinius- Bih ir bendraaut. apžvalgoje. Nežiūrint to, kad pavadintas kanabinoidu, CBD turi labai mažą afinitetą abiems receptoriams- CB1 (Ki:1510nM) ir CB2 (Ki:3612nM) ir tikriausiai neturi tiesioginio poveikio CB2. CBD farmakologiniuose bandymuose nerodo tiesioginio antagonistinio poveikio CB1 receptoriams, bet CBD aiškiai rodo „funkcinį“ antagonistinį veikimą CB1 agonistams, manoma per alosterinį moduliavimą. CBD padidina apytakoje esančių endokanabinoidų lygį slopindamas riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH) ir per viduląstelinio riebalų katabolizmo konkuravimą. CBD padidina anandamino kiekį lėtinant jo reasorbciją -atgalinį jo grįžimą- per anandamido membranos transporterius (AMT) in vitro, tačiau šį atradimą dar reiktų patvirtinti in vivo. CBD veikia peroksisomų proliferatorių aktyvuojamus receptorius gamma (PPARγ), adenosino A2A ir 5-HT1a serotonino receptorius. CBD kepenyse metabolizuojamas pirmoje eilėje, ir yra galimas CYP slopintojas, įskaitant provaistą klopidogrelį metabolizuojantį fermentą CYP2C19.

Nutukimas

Panašu, kad CBD yra neigiamas alosternis aktyvuotų pabumburio CB1 receptorių moduliatorius, pasireiškiantis homeostatiniu poveikiu bei mažinantis stiprų alkio jausmą ir padedantis mesti svorį. CBD pasirodė mažinantis CB1 receptoriaus agonisto skatinamą maisto vartojimo kiekį žiurkių hiperfagijos modelyje, o badaujančių ir pamaitintų pelių modelyje, vartojamo maisto kiekis nepasikeitė. Neseniai paskelbtame epilepsijos CBD ir epilepsijos klinikiniame tyrime, pastebėtas 28 proc. apetito sumažėjimas tiriamųjų grupėje, palyginus su 5 proc. kontrolinėje grupėje, o dabar CBD yra tiriamas klinikiniame hiperfagijos gydymo tyrime esant Prader Willi sindomui. CBD chemine struktūra, farmakologiniu mechanizmu ir saugumu visiškai skiriasi nuo rimonabanto, todėl CBD neturėtų sukelti neuropsichiatrinės žalos, kokia matoma rimonabanto klinikinėje praktikoje. CBD gali būti tinkamas metabolinio sindromo ir atsparumo insulinui prevencijai, per PPARγ agonistinį veikimą, kaip pažymi Kleiner. Galiausiai, 5HT1a agonistinis poveikis gali būti konkurentinė anksiolizė. CBD galimas apetito mažinimo veikimo mechanizmas parodytas 1 paveiksle.

 

CBD poveikis alkio signalų perdavimui.
Pav.1 CBD poveikis alkio signalų perdavimui. (A) normali fiziologija. 1 žingsnis. Anandamidas aktyvuoja CB1 receptorius, inicijuojant pagumburio alkį sukelianti mechanizmą. 2 žingsnis. Anandamidas naikinamas membranos fermento FAAH. 3 žingsnis. Anandamidas valomas per AMT. (B). CBD poveikis. 1 žingsnis. CBD yra neigiamas alosterinis CB1 receptorių moduliatorius ir antagonizuoja aktyvuotus receptorius. Alkis sumažinamas. 2 žingsnis. CBD užima FAAH ir AMT sąryšio vietas. 3 žingsnis. Padidinamas apytakoje esantis anandamidas.

Aterosklerozė

CBD pasireiškia netiesioginiu imuninių ląstelių funkcijų veikimu, slopinant endokanabnoidų degradaciją ir apytakoje esantį lygį, taip padidinant prieinamumą prie neutrofilų ir makrofagų 2 tipo CB receptorių aterosklerotinėse plokštelėse. CBD padidina priešuždegiminio endokanabinoido anandamido lygį, bet ne uždegiminio 2-AG, ką reiktų patikrinti kliniškai. Pagal tai, kas yra žinoma, padidėjęs endokanabinoidų tonas eksperimentiniuose modeliuose ir paaiškina sumažėjusius IL-1β, IL-2, IL-6 ir TNF-α rodiklius. Kol sintetiniai CB2 receptorių agonistai klinikiniams tyrimams taps prieinami, esami saugumo duomenys ir menamas mechanizmas duoda pagrindą CBD tirti kaip aterozklerozės gydomąją priemonę.

Išvada

CBD taikymo insulto prevencijai pagrindimas parodytas 2 paveiksle. Dabar yra galimybė studijuoti CBD poveikį aterosklerozei ir nutukimui. Sintetiniai kanabinoidai, galimai veiksmingesni, tačiau nebūtinai turi daugiafunkcinį poveikį, priskiriamą CBD, aprašytą mokslinėje literatūroje. Taip pat turi būti ištirtas endokanabinoidų vaidmuo cerebrovaskuliarinėse ligose, hipotezė, kuri turi būti patikrinta kliniškai- ar CBD gali funkcionaliai antagonizuoti centrinius CB1 receptorius, tuo pačiu padidinant apytakoje esančių endokanabinoidų „prieinamumą“ (ypač anandamido), taip išreiškiant antisklerotinį poveikį kraujagyslėms. Todėl klinikiniai tyrimai, siekiant išsiaiškinti CBD poveikį kraujagyslių ligoms ir nutukimui, pasitarnautų neatidėliotiniems ligonių poreikiams ir yra būtinas žingsnis insulto prevencijos paskatinimui.

 Tiesioginis ir netiesioginis CBD poveikis kraujagyslėms ir metaboliniai rizikos faktoriai.
Pav.2. Tiesioginis ir netiesioginis CBD poveikis kraujagyslėms ir metaboliniai rizikos faktoriai. CBD (centre) padidina apytakoje esančio anandamido kiekį slopinant katabolizuojantį FAAH ir AMT fermentus. Centrinė nervų sistema (kairėje): CBD lemia anksiolizę per 5-HT1 aktyvaciją. CBD mažina alkio signalų perdavimą per neigiamą aktyvuotų CB1 receptorių moduliaciją. Periferinės imuninės ląstelės (dešinėje): CBD aktyvuoja PPARγ. Anandamidas aktyvuoja per CB2 perduodamą priešuždegiminį atsaką, mažindamas aterosklerozę.

Šaltinis

Scharf; Cannabis and Cannabinoid Research 2017, 2.1

http://online.liebertpub.com/doi/10.1089/can.2017.0033

Translating Endocannabinoid Biology into Clinical Practice:Cannabidiol for Stroke Prevention

Eugene L. Scharf

Europos Pluoštinių Kanapių Asociacijos (EIHA) oficiali nuomonė dėl moksliškai pagrįstų rekomendacinių THC (Tetrahidrokanabinolio) kiekio normų nustatymo maisto produktuose

Pagrindiniai autoriai: Boris Baňas, Dr. Bernhard Beitzke, Michael Carus, Kerstin Iffland, Daniel Kruse, Luis Sarmento, Daniela Sfrija ir kiti EIHA nariai ir ekspertai

Hurth (Vokietija), 2017 rugsėjis

Atsisiųsti šį ir kitus dokumentus galima: www.eiha.org

 

Santrauka

Šiuo dokumentu Europos pluoštinių kanapių asociacija (EIHA) pareiškia savo oficialią nuomonę dėl moksliškai pagrįstų THC kiekio normų nustatymo maisto produktuose. Ši studija – tai metų darbo rezultatas, bendradarbiaujant mokslininkais ir specialistais tarptautiniame lygyje. Šios moksliškai pagrįstos rekomendacinės THC kiekio nustatymo normos apsaugos vartotojus nuo nepageidaujamo šalutinio poveikio, nekompromituojant pluoštinių kanapių produktų rinkos. Siūlomos THC kiekio rekomendacinės normos yra įteisintos Kanadoje, JAV, Šveicarijoje, Australijoje ir Naujojoje Zelandijoje. Palyginimui Vokietijoje taikomos ribos yra nustatytos nuo 1999 m. ir yra per griežtos bei moksliniu požiūriu atsilikę. Tačiau nežiūrint to, Vokietijos pavyzdžiu taikomos ir kitose Europos Sąjungos šalyse.

 

Ši studija, inicijuota Europos pluoštinių kanapių asociacijos (EIHA), buvo būtina dėl neaiškių teisinių sąlygų Europos Sąjungoje: tolesnės investicijos į sektorių ir jo augimas Europoje priverstas buvo pristabdyti dėl painiavos  nacionaliniuose teisės aktuose. Pluoštinių kanapių maisto produktų sektorius paskutiniais metais augo dideliu greičiu ir pasiekė 40 mln EUR apimtis Europoje ir 200 mln EUR pasaulyje. Protingas reglamentavimas, ypatingai THC leistinų kiekių suderinimas, yra esminis punktas tolesniam vietinių kanapių produktų pramonės vystymuisi bei kanapių maistinių savybių perteikimui vartotojams, įskaitant platų riebiųjų rūgščių ratą (linoleno rūštys: alfa linoleno ir gama linoleno  rūštys) ir lengvai virškinamus baltymus.

 

EIHA kviečia Europos komisiją sukurti darbo grupę sveikatos departamente, kuri remdamasi šiuo pasiūlymu paruoštų suderintas THC kiekio rekomendacines normas kanapių maisto produktuose, kad būtų panaikinta esanti painiava nacionaliniuose teisės aktuose. Suderintas teisinis reguliavimas turėtų buti taikomas visose Eurupo šalyse. Tai užtikrintų vartotojų saugumą ir tolesnę pluoštinių kanapių rinkos plėtrą, pritauktų tiesioginių ir netiesioginių investicijų ir sukurtų naujas darbo vietas.

 

Vienuolikos puslapių pranešime pateikiama moksliškai pagrįsta informacija apie visus THC niuansus maiste, griežtai remiamasi moksliniais faktais. Pranešimą galima nemokamai atsisiųsti www.eiha.org.

 

Pagrindinė informacija

 

Pluoštinių kanapių sektorius paskutiniais metais augo dideliu greičiu ir pasiekė 40 mln EUR apimtis Europoje ir 200 mln EUR pasaulyje. Tolesnės investicijos ir jų augimas Europoje yra pristabdyti dėl painiavos nacionaliniuose teisės aktuose.

 

Europos gamintojams tai yra kritiška situacija, kuri jau padarė rimtų ekonominių nuostolių. Kai kurių produktų atšaukimas iš rinkos sąlygojo nuostolius mažmenininkams, didmenininkams, papildų gamintojams ir žaliavos tiekėjams visoje ES. Kanapių maisto produktų atvedimas į rinką užtruko daug metų, o dabar jų teigiamos maistinės savybės vėl nublanksta netinkamai vertinant rizikas. Tam kad išvengti ilgalaikių neigiamų pasekmių Europos kanapių maisto produktų sektoriuje reikalingi neatidėliotini veiksmai, kurie pakeistų perteklinius ribojimus vartojant saugius kanapių maisto produktus.

 

Šios studijos tikslas – pasiūlyti moksliškai pagrįstas THC rekomendacines normas pluoštinių kanapių maisto produktuose Europos lygiu, kurios apsaugotų vartotojus išvengiant bereikalingo pluoštinių kanapių produktų rinkos kompromitavimo ir perteklinio reglamentavimo. Tokių gairių stoka Europos mastu gali pakenkti šiuo metu dviženklį augimą rodančiai rinkai. Be to, per griežti draudimai apribos ir mokslininkų, ir mitybos specialistų patvirtinamos aukštos maistinės vertės produktų prieinamumą vartotojams – plataus riebalų rūgščių spektro (įskaitant retas ir vertingas linoleno rūštis: alfa linoleno ir gama linoleno  rūgštį) ir lengvai virškinamų baltymų.

 

Europos sąjungoje tik Vokietija yra patvirtinusi THC kiekio normas maiste. Vokietijos normos dažniausiai taikomos ir likusioje Europoje, nes kitos šalys kaip taisyklė neturi savo THC reguliavimo maisto produktuose praktikos. Nors Vokietija yra pirma iš Europos sąjungos šalių reglamentavusi šią sritį ir yra didžiausia rinka ES, jos normos yra laikomos per griežtos ir yra pasenusios. Jos yra klaidina vartotojus ir dažnai neteisingai naudojamos, kas veda prie perteklinės ir brangiai kainuojančios kontrolės.

 

Iš kitos pusės, Kanada, turinti didžiausią pasaulio pluoštinių kanapių maisto pramonę, neseniai peržiūrėjo THC testavimo reikalavimus. Pramonės auginamos pluoštinės kanapės Kanadoje yra auginamos iš sėklų, kurios yra patvirtintos veislių sąraše (patvirtintos  Kanados sveikatos tarnybos, su ne daugiau 0,3% THC koncentracija) ir nereikalaujama testuoti THC kiekio mėginių laukuose. Kiti pluoštinių kanapių reglamentavimo pasikeitimai susiję su procedūrų sumažinimu ir „raudona linija“, kuri asocijuojama su pluoštinių kanapių produkcija, laikymu ir gamyba. Kanados pluoštinių kanapių prekybos aliansas tęsia bendradarbiavimą su Kanados vyriausybe dėl pluoštinės kanapės pripažinimo žemdirbystės kultūra, o ne narkotiku. Šis pasiekimas tikėtina lems dar didesnį Kanados pluoštinių kanapių sektoriaus augimą.

Tuo tarpu Kinija, didžiausia pasaulio šalis pagal auginamų pluoštinių kanapių plotą, taip pat turi labai gerai išvystytą augančią vietinę kanapių maisto produktų rinką. Be to ji tampa pasauliniu apdirbtų kanapių maisto produkrų ingredientų eksportuotoju. Tradiciškai, Kinijoje kanapės visada buvo įprasta ir gerbiama kultūra.

 

ES turėtų sukurti lygias sąlygas rinkai, kad apsaugotų Europos augintojus ir gamintojus nuo teisinių skirtumų, kurie atsiranda dėl reguliacinių su konkurentais iš kitų žemynų, pasekmių.

 

Išvados

 

Vartotojų apsaugai ir tolesniam Europos pluoštinių kanapių rinkos augimui, reikalingos pagrįstos ir visuotinai Europos Sąjungoje taikomos rekomenduojamos THC kiekio normos maisto produktuose. Europos rekomendacinės normos turi užtikrinti kanapių maisto produktų prieinamumą vartotojams ir apsaugoti nuo nepageidaujamų šalutinių poveikių. Tai garantuotų pramonės plėtrą, pritauktų tiesioginių ir netiesioginių investicijų ir sukurtų naujas darbo vietas. EIHA kviečia Europos komisiją sukurti darbo grupę sveikatos departamente ir nustatyti bei pasliūlyti rekomenduojamas THC kiekio normas maisto produktuose, kad išspręsti bendro reguliavimo ir taikymo stokos problemą.

 

Europos pluoštinių kanapių asociacia (EIHA) išdėsto šiuos aspektus, kurie suformuoja naujas EIHA mokslines rekomendacines vertes ir neatidėliotiną pagrįstų normų nustatymą Europos mastu.

 

Pastaba: Šiame pareiškime kalbama tik apie ingredientus ir maisto produktus, pagamintus iš pluoštinių kanapių sėklų ir lapų. Pluoštinių kanapių ekstraktai ir/ar aliejaus mišiniai (CBD produktai) yra aptariami EIHA nuomonės pareiškime, paskelbtame 2017: www.eiha.org/cbd-support.

 

Vokietijos nustatytos THC normos yra per griežtos ir pasenusios

 

Vokietijos THC normos maisto produktuose, sukurtos kaip neprivalomos rekomendacijos, yra plačiai taikomos visoje Europoje, nepaisant savo konservatoriškumo. Šios normos patvirtintos jau 1999 m. Nuo to laiko atlikta begalės THC tyrimų. Todėl Vokietijos nustatytos normos turėtų būti laikomos bereikalingai griežtomis ir moksline prasme pasenusiomis.

 

2015 m. EIHA paprašė specialisų iš Nova- Institute atnaujinti THC rekomendacines normas remiantis naujausiais moksliniais tyrimais. Pilnas Nova- Institute tyrimas “Moksliškai pagrįstos THC normos maisto produktuose Europoje” paskelbtas 2015 m liepos mėn., pasiekiamas adresu www.eiha.org.

 

Pranešime numatytos tolesnių tyrimų temos: “Ši studija nustatė svarbius trūkumus, kuriant pagrįstas rekomendacines THC normas maisto produktuose. Reikalingi tolesni tyrimai dėl: neapibrėžtumo faktoriaus metodologijos ir vertinimo, realių kanapių produktų vartojimo pavyzdžių, ir THC sąveikos su kitais kanabinoidais (ypatingai CBD)”. Taip pat paminėtos papildomos temos ateičiai’- “aktyvaus THC kaitinimo efektas” ir “tinkamų analizės metodų panaudojimas skirtumo tarp THC ir THCA nustatymui”. Šiame panešime THC terminas reiškia  bendrą -THC ir jo natūralią rūgštį pirmtaką THCA. Tai taip pat vadinama bendru THC. Šis apibrėžimas dažniausiai naudojamas valdžios ir visuomenės. Jei turimas omenyje grynas THC be THCA, rašoma delta9-THC  arba neutralus THC (išsamiau- Priede).

 

Tuo tarpu Nova- Institute buvo atlikti EFSA neapibrėžtumo faktoriaus (UF- Uncertainty Factor) pagrįstumo ir kaitinimo efekto tyrimai (žr. Žemiau). Rezultatai aiškiai patvirtina naujų normų įvedimo pagrindą.

 

Europos pluoštinių kanapių asociacija (EIHA) po išsamaus literatūros apie THC vartojimą ir poveikį nagrinėjimo, siūlo Mažiausio stebimo efekto lygį (LOEL) – 2,5 mg delta9-THC  asmeniui 2 kartus dienoje (Sarmento ir bendraaut., 2015). Bendra 5 mg dienos dozė delta9-THC  (2×2,5 mg) yra LOEL 0,07 mg delta9-THC/kg kūno svorio (kūno svorio) per dieną, imant 70 kg kūno svorį. Šis pasiūlymas paremtas minimaliomis delta9-THC  poveikio dozėmis Chesher (1990 m.), Petro ir Ellenberger (1981 m.), Beal (1995, 1997 m.), Strasser (2006 m) ir Zajicek (2003, 2005 m.) studijose.

 

Remiantis šiomis mokslinėmis studijomis, viena 2,5 mg delta9-THC  dozė paprastai gali būti laikoma placebo doze, t.y. minimalus efektas taip pat gali būti pasiektas su placebo. Vadinasi, šis poveikis nėra žymus su aktyvia substancija. Todėl ši dozė gali būti laikoma ir NO(A)EL.

 

Vokietijos rekomendacinės normos yra paruoštiems vartoti maisto produktams, o ne ingredientams.

 

Vokietijos THC rekomendacinės normos nustatytos paruoštiems vartoti maisto produktams. Jie neturėjo tikslo vertinti pačius ingredientus. Kanapių proteinų milteliai ir lukštentos kanapų sėklos visada mažais kiekiais naudojamos gėrimuose, miusli ar salotose. Tai reiškia, kad rekomendacines normas turi atitikti galutinis paruoštas vartoti produktas, o ne kanapių ingredientas. Tas pats yra su cinamono kumarinu: yra kumarino normos paruoštuose pyragėliuose, o ne kumarino kiekiui cinamone, kaip ingrediente.

 

Be to, kai kurie valdžios atstovai neteisingai taiko Vokietijos THC rekomendacines normas tokiems ingredientams kaip baltymų milteliai. Buvo netgi panaudota RASFF (Rapid Alert System for Food and Feed), per kurią paskelbta apie didelius THC kiekius baltymų milteliuose. Tai lėmė baltymų miltelių išėmimą iš prekybos visoje Europoje.

 

Išvados

 

EIHA ragina Vokietijos valdžios institucijas peržiūrėti rekomendacines normas. Idealiu atveju, Europa turi priimti atnaujintas ir moksliškai pagrįstas THC rekomendacines normas, kurios apimtų išsamias ir konkrečias nuostatas skirtingoms ingredientų grupėms ir paruoštam vartoti produktui, kaip siūlo EIHA savo studijoje (Sarmento ir bendraaut. 2015) ir šis atnaujinimas tą patvirtina (žr. 1 ir 2 lenteles).

 

Pagal įprastas EFSA nuostatas bendras UF, taikomas delta9-THC būtų 10

 

EFSA THC taiko neapibrėžtumo faktorių (UF) 10 tarpindividiniams ir 10 tarprūšiniams skirtumams (žr. 3 lentelę Priede). Ypač stulbinantis faktas, kad nėra atlikta jokių alkoholio maiste rizikos vertinimų ir EFSA kofeino rekomendacinė norma yra virš NOAEL. Dar daugiau, delta9-THC nevienodai traktuojamas lyginant su nikotinu, kuriam netaikomas UF ekstrapoliuojant NOAEL iš LOEL. Jei THC būtų traktuojamas kaip nikotinas, UF 3 NOAEL- LOEL ekstrapoliacijai būtų ignoruojamas. Vadovaujantis EFSA rekomendacijomis, UF delta9-THC turėtų būti 10 (EFSA, 2012). EIHA nuomone, delta9-THC yra reguliuojamas žymiai griežčiau, lyginant su UF, nustatytu opiumo alkaloidams, nikotinui, kofeinui, alkoholiui ir vitaminui E. Tai aiškiai veda prie visos pramonės diskriminavimo ir labiau apriboto rinkos pasiekimo.

 

Išvados

 

Neapibrėžtumo faktorius (UF) delta9-THC, naudojamas EFSA turėtų būti sumažintas nuo 30 iki 10, kaip numato pvz. Australijos maisto standartai.  Plačiau  apie tai galite sužinoti pranešime “EFSA augalų ingredientų  neapibrėžtumo faktorių naudojimo maiste pagrindimo palyginimas” (Iffland, Kruse ir Carus, 2016).

 

Siūlomas tinkamo ARfD nustatymas delta9-THC

Atsižvelgiant į pačios EFSA nuostatas ir praktinius patarimus, delta9-THC turėtų būti  taikomas neapibrėžtumo faktorius 10. Tuomet taikant UF 10 ir LOEL (ir taip pat NOAEL) 0,07 mg/kg kūno svorio  reikštų Momentinę referencinę dozę (ARfD) 7 μg delta9-THC kūno svorio. Ši ARfD yra EIHA rekomendacija pagrįstam ir moksliškai įrodytam THC vartojimui maisto produktuose, skirtingai nei dabar EFSA taikoma ARfD.

Išvesta 7 μg /kg kūno svorio ARfD yra grynam delta9-THC, ne bendram THC, nes dauguma studijų buvo atliktos su dronabinoliu (chemiškai analogišku delta9-THC).

Mūsų pasiūlymas paremtas pvz. FSANZ (2012), kur nustatyta 5 mg LOEL delta9-THC/d. Tuo remiantis galima išskaičiuoti TDI 420 μg delta9-THC/d (arba 6 μg /kg kūno svorio).

Šis EIHA ARfD pasiūlymas 7 μg /kg delta9-THC kūno svorio taip pat paremtas sveikatos rizikos THC maiste vertinimais Šveicarijos Visuomenės sveikatos federalinės tarnybos (1995 m.). Šveicarijos valdžios tarnybos pripažino geriamo delta9-THC mažiausio jaučiamo fiziologinio poveikio lygį- 5 mg suaugusiam žmogui ir taiko UF 10. Tai reiškia sąlyginę toleruotiną dienos dozę-7 μg /kg kūno svorio (Zoller ir bendraut.)

 

Bendro THC vertinimas yra klaidinantis- THCA neturi poveikio

Pluoštinių kanapių žaliavoje ir jų maisto produktuose delta9-THC ir THCA dažniausiai yra išreikšti santykiu 1:9. THCA neturi psichotroponio poveikio kol nėra kaitinamas. Dauguma kanapių maisto produktų ruošiami šaltai tam, kad išsaugoti vertingas polinesočiąsias riebalų rūgštis. Kaitinant THCA transformuojasi į delta9-THC (priklausomai nuo temperatūros ir laiko- pilnai THCA paversti delta9-THC reiktų 115 laipsnių C temperatūroje kaitinti apie 2 valandas, pav. 1). Pavyzdžiui, pyragėlio kepimo orkaitėje temperatūra yra žemiau 100 laipsnių C (kol yra vandens). Laikant, kad vidutinė kepimo trukmė yra 45 min, tai reikštų, kad tik 1/3 THCA konvertuojama į delta9-THC. Todėl reali delta9-THC proporcija kanapių miltuose yra 43 proc. bendro THC po kaitinimo (33 proc. delta9-THC pasigamino per THCA dekarboksilaciją + apie 10 proc. buvusio delta9-THC kanapių miltuose). Naudojant bendro THC matavimo metodą, dabar taikomą valdžios institucijų, gaunamas normos padidinimas 57 proc. (Iffland, Carus ir Grotenhermen 2016).

Be to, paprastai tik 15-20 proc. iš visos miltų masės yra kepiniuose būna kanapių miltai. Tai dar pamažina THC kiekį kepiniuose. (plačiau žr. Priedą).

Maža dalis delta9-THC (apie 10-20 proc) bendrame THC galėtų būti laikoma veikiant papildomu saugumo faktoriumi (UF).

Pav. 1 Keleto eksperimentų grafikai, parodantys pilną THCA- dekarboksilaciją, priklausomai nuo laiko ir temperatūros. Paryškinta mėlyna linija rodo pavaizduotų eksperimentų kombinaciją (Iffland, Carus ir Grotenhermen, 2016).

Išvada

Šiuo metu delta9-THC turinys kanapų produktų analizėje yra neteisingai įvairiais dydžiais pervertintas. Esančios rekomendacinės normos apima bendrą THC turinį, reiškiantį delta9-THC +THCA. Tai teisinga tik tada, kai kanapių maisto produktai būtų kaitinami tiek, kad visas THCA konvertuotųsi. Visiems kitiems produktams, kurie yra tiktai švelniai kaitinami arba nekaitinami iš viso, reikia delta9-THC kiekio vertinimo (be THCA), kas gali būti lengvai padaryta taikant tinkamą metodą (pvz. HPLC) arba GC su derivatizacija. Tai labai svarbus ir būtinas atskyrimas, nes tik teisingas delta9-THC ir bendro THC atskyrimas leidžia daryti  tinkamus THC kiekio maiste vertinimus.

Tačiau, dabartinėje praktikoje pragmatiškiau naudoti bendro THC rekomendacines normas ir matavimus maiste, kuris gali būti vartotojo kaitinamas, nes neįmanoma nuspėti kiek ir kokioje temperatūroje maistas bus kaitinams prieš vartojant.

Naujų rekomendacinių normų, pagrįstų THC poveikio moksliniais skaičiavimais, pasiūlymas

1 ir 2  lentelės parodo esamą THC rekomendacinių normų įvairiose šalyse apžvalgą ir pateiktos naujos EIHA siūlomos vertės nuo 2017 m, kurios taikomos ARfD. Mūsų skaičiavimuose buvo panaudotas vidutinis kanapių kiekis apie 50 – yje viešai žinomų receptų ir oficialūs Vokietijos vartojimo pavyzdžiai. Įskaitant kanapių lapų ir žiedų gėrimus, bendro THC dienos suvartojimas yra šiek tiek virš 500 μg vidutiniam suaugusiam žmogui, kas atitinka 3,5 μg delta9-THC kūno kilogramui (0,49*500,55 μg bendro THC/70 kg= 3,5 μg delta9-THC) su trimis papildomais saugumo faktoriais:

-savo skaičiavimuose mes taikėme 49 proc /51 proc delta9-THC/ THCA santykį THC pasiskirstymui ant išorinės sėklų luobelės. Nežiūrint to, tai yra konservatyvu, nes ilgalaikiai tyrimų rezultatai rodo veikiau yra 40 proc /60 proc delta9-THC/ THCA santykis šiam specifiniam TCH pasiskirstymui. O taip pat EFSA teigia, kad  “šviežioje augalinėje medžiagoje” iki 90 proc. bendro THC sudaro nepsichoaktyvi delta9-THC rūgštis ( EFSA Journal 2015;13(6):4141).

-laikoma, kad visi maisto produktai turi konkrečią koncentraciją, tačiau realiai, THC kiekiai maiste labai tikėtina bus mažesni.

-nerealu, kad vartotojai valgys tik kanapėmis praturtintą maistą kartu su kiekvienu savo valgymu. Laikant, kad dienos dietą sudaro 50 proc. kanapėmis praturtintas maistas, dienos suvartojimas sumažėja iki 1,75 μg delta9-THC kūno svorio/d.

Remiantis aukščiau pateiktomis vertėmis ir skirtingų produktų kategorijų receptais, siūlomos THC rekomendacinės normos kanapių ingredientams (2 lentelė). EIHA siūlo naudoti rekomendacines vertes ingredientams, kas reiškia, kad visi produktai rinkoje bus teisingai įvertinti.

Vadovaujantis aukščiau išdėtytais principais, kiekvienas ingredientas, kuris turi THC žemiau nurodytos vertės (2 lentelė), turėtų būti laikomas saugiu kaip toks ir iš jo pagamintuose produktuose.  Tai palengvintų saugumo vertinimus supaprastinant produktų identifikavimą (pilnos kanapių sėklos arba lukštentos, kanapių sėklų aliejus ar išspaudos) ir sumažintų neteisingų Vokietijos normų naudojimą maistui, nustatytą tik galutiniam produktui (paruoštam vartoti). Šis pasiūlymas atitinka gerai išvystytos rinkos sėkmingai taikomas normas Šveicarijoje, Kanadoje, Australijoje, kur nacionalinė valdžia ne tik padarė šiuos žingsnius, bet ir nuolatos konsultavo industriją įdiegiant juos ir tai nesukėlė jokių nusiskundimų- nei valdžios atstovų, nei vartotojų.

 

1 lentelė. Naujas EIHA pasiūlymas, reiškiantis bendro THC suvartojimo normą 500,55 μg per dieną

Maisto kategorijos EIHA rekomendacinės normos bendram THC, μg/kg Vidutinis vartojimo pavyzdys, g/per dieną/žmogui Bendro THC suvartojimas/per dieną/žmogui (vartojimas *rekomendacinė norma=suvartojimas), μg Esamos rekomendacinės normos (Vokietija- BfR), μg/kg
Valgomasis aliejus 10 000 2,93 29,30 5000
„Didelio kiekio“ maistas:proteinai (Tofu, pieno produktų alternatyvos iš kanapių) 1000 183,87 183,87 150
„Didelio kiekio“ maistas: ankgliavandeniai (duona, kepti gaminiai, makaronai, pusryčių grūdai) 1000 230 230 150
„Mažo kiekio“ maistas (baltymų kokteiliai, saldumynai) 1000 27,01 27,01 150
  (ml/per dieną/žmogui)

Alkoholiniai gėrimai

(alus, vyvas, spitiriniai gėrimai)

20 180,61 3,61 5
Nekaitinti nealkoholiniai gėrimai (gėrimai, vaisių sultys) 20 120,03

 

2,40 5
Kaitinti nealkoholiniai gėrimai (arbata, užpilai) 80 304,47 24,36 5
Bendro THC dienos suvartojimas 500,55

 

2 lentelė Naujų bendro THC rekomendacinių normų („žalios dėžės“) sąrašas kanapių ingredientams iš EIHA pasiūlymo paruoštam naudoti maistui, parinktų receptų ir vartojimo pavyzdžių; kartu su kitų šalių rekomendacinėmis normomis ir apribojimais

 

 

Ingredientas

2017 m. EIHA pasiūlymas  bendro THC, μg/kg THC normos THC apribojimai[1]
Vokietija-BfR, μg/kg (bendram THC),

2000

Šveicarija, μg/kg,

2016

Kanada, μg/kg

1998

Australija ir Naujoji Zelandija, μg/kg

 2017

Visos arba lukštentos kanapių sėklos 10 000 10 000 10 000 5 000
Kanapių sėklų aliejus 10 000 5000 20 000 10 000 10 000
Išspaudos (proteinų milteliai, miltai) 10 000 10 000 5 000

 

Išvada

 

EIHA kviečia Europos komisiją ir valstybes nares atnaujinti THC rekomendacines normas pagal naujausius mokslinius duomenis, akcentuojamus šiame pranešime ar jais paremtus EIHA pasiūlyus. EIHA siūlo rekomendacines normas ingredientams (2 lentelė) dėl keleto priežasčių:

  • supaprastinti pluoštinių kanapių produktų identifikavimą ir priskyrimą kategorijai;
  • moksliškai, aišku, kad visi produktai, pagaminti iš pagrindinių pluoštinių kanapių ingredientų (pilnų ar lukštentų kanapių sėklų, sėklų aliejaus, ar išspaudų) bus saugūs, nes gerai prižiūrimų kanapių ingredientai sudarys tik dalį produkto;
  • šis pasiūlymo nuostatos yra įprastos ir sėkmingai taikomos kitose dideles kanapių pramones turinčiose šalyse, tokiose, kaip Šveicarija, Kanada ir Australija.

 

Reikalingi neatidėliotini žingsniai

 

  • Tam kad išvengti ilgalaikių neigiamų pasekmių Europos pluoštinių kanapių produktų gamintojams, reikalingi neatidėliotini žingsniai atšaukti saugių maisto produktų draudimą.
  • Sudaryti darbo grupę Europos komisijos sveikatos departamente sukurti ir pasiūlyti rekomendacines THC normas maisto produktuose suderintam reguliavimui ES šalyse ir apsaugoti vartotojus nuo bereikalingo pluoštinių kanapių produktų kompromitavimo.
  • Pirmosios Europoje THC rekomendacinės normos turėtų atspindėti naujausius mokslinius duomenis, kaip nurodyta tyrime „Moksliškai pagrįstos THC normos maisto produktuose Europoje” ir studijas, paminėtas šiame ir kituose tyrimuose, įskaitant Sarnmento ir bendraaut. 2015, Iffland, Carus ir Grotenhermen 2016, Iffland, Kruse ir Carus 2016 kartu su 2016 vykdytų tyrimų rezultatais (1 ir 2 lentelės):
  • Atitikimas EFSA normoms ir praktiniams patarimams reikštų THC neapibrėžtumo faktorių (UF) 10. Šis UF apimtų skirtumus tarp individų ir nebūtų naudojamas LOAEL-NOAEL-UF (taip kaip ir nikotinui). Turint omenyje geresnės kokybės duomenis apie THC, negu pvz. tujono ir THC švelnų trumpalaikį poveikį, UF turėtų būti toliau mažinamas (palyginimui tokoferolio ir amigdalino UF atitinkamai 2 ir 4,74).
  • Europos THC rekomendacinės normos turėtų būti skirtos atskiroms ingredientų grupėms, nes saugios ingredientų THC normos užtikrina visų iš jų pagamintų produktų saugumą.
  • Maisto papildams, savo sudėtyje turintiems kanapių, turėtų būti atskiros delta9-THC normos (neįskaitant THCA), kurios turėtų būti taikomos kartu kanapių ir maisto pramonėje. Aukščiau čia minimos normos netaikomos maisto papildams.
  • Atitikimo naujoms ES THC normoms patikrinimui turėtų būti taikomi tik tokie analitiniai metodai, kurių pagalba galima atskirti THCA ir aktyvų delta9-THC. Tai atitinka naujausias 2016/2015 Europos komisijos rekomendacijas delta9-THC, jos pirmtakų ir kitų kanabinoidų reguliavimui maiste. Ši procedūra taip pat išskiria tokius metodus, kaip GC[2], kur pavyzdys kaitinamas ir dirbtinai gaunamas padidintas delta9-THC kiekis, lemiantis neteisingus rezultatus.
  • Ilgalaikis EIHA tikslas- siūlyti, kad tik delta9-THC (turinys) būtų laikomas reguliuojamu ir vertinamas kanapių maisto produktuose.

 

  • Reikalingas tolesnis savalaikiškas pluoštinių kanapių maisto produktų vartojimo praktikos vertinimas, kad įvertinti kokios aukštesnės rekomendacinės normos būtų saugios vartotojui ir taikomos pramonei. Australijos valdžios institucijos, susidūrę su šia problema, priėmė 10 proc. kanapių pagrindu pagamintų maisto produktų rinkos skvarbą visoms jų naudojamoms vartojimo reikšmėms.

 

Neapibrėžtumo faktoriai

3 lentelė. Neapibrėžtumo faktorių (UF), naudojamų EFSA įvairiems natūraliems augalų toksinams, maisto teršalams  ir vitaminams palyginimas.

Medžiaga UF Komentaras
THC 30 Faktorius 10 naudojamas tarpindividiniams skirtumams ir 3 ekstrapoliavimui NOAEL iš LOEL, matuojant nuotaikos pokyčius
Opiumo alkaloidai 3 Ekstrapoliavimas NOAEL iš LOEL buvo įtrauktas į UF, bet nei tarpindividiniai skirtumai, nei alkaloidų tarpusavio sąveika ar, kad  kodeinas  metabolizuojamas į morfiną
Tropanalkaloidai 10 UF įtraukiamas tarpindividiniams skirtumams NOAEL skaičiavime, pvz. širdies ritmo sulėtėjimas
Vitaminas E 2 UF yra skirtas NOAEL  ribos skaičiavimo kraujo krešėjimo tarpindividiniams skirtumams
Kofeinas 1 EFSA netaiko jokio UF savo normai 5,7 mg/kg kūno svorio, nors nerimas ir elgesio pakitimai atsiranda jau esant 3 mg/kg kūno svorio
Alkoholis n/a Nėra jokio EFSA rizikos vertinimo. Įdomu tai, kad alkoholis gali sukelti svaigulį vaikams nuo 1,5 g, o obuolių sultys gali turėti 0,77 g/L ir 1,2 g/100 g.
Kumarinas 100 NOAEL kepenų toksiškumui buvo išmatuotas su šunimis, todėl pagal WHO/EFSA rekomendacines normas UF 10 naudojamas tarprūšiniams skirtumams ir 10 tarp individų.
Cianidas/amigdalinas 4,74 UF susideda iš toksikodinaminio sufaktoriaus ir 1,5 moterims ir vaikams
Tujonas 500 NOAEL konvulsijoms ir priepuoliams buvo išmatuota su pelėmis, todėl pagal WHO/EFSA rekomendacines normas UF 10 naudojamas tarprūšiniams skirtumams ir 10 tarp individų. Ekstra 5 taikytas dėl nepakankamų duomenų (vanilinui tas netaikyta)
Mentolis 50 UF ir pagrindimas neminimas, skirtingi NOAEL (kūno masės skirtumams) paminėti, nuo 200-600 mg/kg kūno svorio UF 50 yra 200 mg/kg kūno svorio
Nikotinas 4,4 Nėra korekcijų LOEL ekstrapoliavimui į NOAEL. Korekcijos faktorius 0,44 todėl, kad jie naudojo studiją, kurioje nikotinas buvo suleistas, nors yra ir 2006 m studija su rūkomu nikotinu.

 

Saugių pluoštinių kanapių produktų pašalinimas

2016 m vasarą „Chemisches und Veterinäruntersuchungsamt Karlsruhe (CVUA)” Vokietijoje atliko nemažai kanapių maisto produktų (proteinų milteliai, maistiniai papildai, turintys patikrinimų proteinų milteliai, lukštentų kanapių sėklų) patikrinimų.

Šie produktai buvo naudojami kaip ingredientai paruoštiems vartoti produktams. BVL[3] paskelbė pranešimą, remiantis RASFF duotu signalu, kuris buvo išplatintas per savo sistemą visoms ES šalims. Vadovaujantis tokių pranešimų procedūromis, kai kurios maisto apsaugos institucijos ES šalyse nurodė pardavėjams išimti jų produktus iš prekybos, nors šios šalys ir neturėjo nustatę jokių THC rekomendacinių normų maistui. Be jokio mokslinio ir teisinio pagrindo, pranešimo tekstas buvo „neteisėta substancija tetrahidrokanabinolis (THC)“ ir rizikos sprendimas nurodytas kaip „rimtas“ (maisto saugumui). Šie veiksmai sukėlė sumaištį pardavėjams, kas privedė prie verslo operatorių pretenzijų ir atitinkamai aukštų sąnaudų gamintojams. Be to, šie veiksmai sukūrė aukštą neužtikrintumo lygį dėl verslo legalumo, susijusio su kanapių sėklų produktais.

Plačiau apie tai: http://www.hempro.de/download/Statement-THCFoods.pdf

 

Pagrindinė informacija apie THC kanapių maisto produktuose

 

  • Taisyklių (EC) 178/2002 2 straipsnio par.(g) taikymas nėra tinkamas taikyti kanapių maisto produktams, nes delta9-THC nepridedamas gamybos procese. Veikiau, delta9-THC yra nepageidaujamas augalinis teršalas kanapių maisto produktuose.

 

  • Dėl termino „THC“: delta9-THC (sutrumpintai „THC“ arba „neutralus THC“ arba „aktyvus THC“) tai psichoaktyvi substancija iš bendro THC. Kitas komponentas kanapių maisto produktuose – delta9-THC rūgštis (THCA), natūralus delta9-THC pirmtakas, kuris pats nėra psichoaktyvus. THCA žmogaus organizme nesikonvertuoja į delta9-THC ir nėra fermentinio kelio, kuris THCA paverstų delta9-THC. Nepsichoaktyvi THCA gali virsti į psichoaktyvų delta9-THC, tačiau tam reikia pakankamai laiko ir gana aukštų temperatūrų. Be to, ilgai kaitinant delta9-THC gali virstį į nepsichoaktyvią molekulę (Iffland, Carus ir Grotenhermen, 2016).

 

  • Delta9-THC ir THCA yra tik žieduose, lapuose ir mažuose vainiklapiuose, kurie dengia sėklas. Pačiose kanapių sėklose nėra delta9-THC nei THCA. THC maiste aptinkamas tik kaip teršalas, kuris atsiranda per žydėjimą ir nuimant derlių žydint, žiedų vainiklapių ir žalio augalo dervų. THCA procentas (lyginant su delta9-THC) žaliose kanapėse yra iki 90 proc.

 

  • Yra įvairūs THC nustymo būdai. Yra įvairūs aptikimo ir kiekio skaičiavimo metodai dujų chomatografo pagalba (GC), t.y. kombinuojant GC su masių spektometru (MS) arba liepsnos jonizacijos detektoriumi (FID). Vokietijos valdžios institucijos naudoja GS-MS metodą „THC kiekio“ nustatymui maiste. Abiejų metodų atveju naudojama 260-300 laipsnių C temperatūra. Kadangi THCA tokioje temperatūroje virsta delta9-THC, GS-MS metodu nustatytas kiekis yra bendras THC. Dėl šios priežasties, esant aukštai temperatūrai GS-MS metodu negalima maisto produktuose atskirti delta9-THC nuo THCA. Tokių temperatūrų neįmanoma pasiekti normaliomis buitinėmis sąlygomis net ir kaitinant kanapių maisto produktus. Dauguma kanapių maisto produktų nėra kaitonami iš viso ir yra naudojami kaip „žalios dietos“ dalis ir „super maistas“ salotoms, miusli ir trintuose kokteiliuose. EFSA savo pranešime „THC rizika žmonių sveikatai piene ir kituose gyvulinės kilmės maisto produktuose“ (2015) aiškiai pabrėžia, kad GC-MS ir GC-FID rodo aukštą neutralų THC (šiuo atveju bendrą) palyginus su efektyviosios skysčių chromatografijos (HPLC) metodu, testavimo metodas, kuris naudoja aplinkos temperatūras (todėl gali atskirti delta9-THC, nuo THCA).

 

  • Vokietijos federalinis rizikos vertinimo institutas (BfR, buvęs BgVV) išleido THC kiekio maiste rekomendacijas Vokietijai, paremtas Leidžiamos paros normos (ADI) verte nuo 1 iki 2 μg bendro THC kg kūno svorio. Tai buvo suskaičiuota daudojant neapibrėžtumo faktorių nuo 20 iki 40 dienos normai bendro THC nuo 2,5 mg veikiančios dozės dienai 70 kg sveriančiam vyrui.

 

  • Europos maisto saugumo tarnyba (EFSA) rekomenduoja Ūminę referencinę dozę (ARfD) 1 μg delta9-THC (ne bendro THC) kūno kilogramui.

 

  • Atsižvelgiant į pačios ESFA rekomendacijas ir praktinius patarimus, neapibrėžtumo faktorius delta9-THC turėtų būti 10. Naudojant neapibrėžtumo faktorių 10 ir LOEL (ir taip pat NOAEL) 0,07 mg/kg kūno svorio reikštų Ūminę referencinę dozę (ARfD) 7 μg delta9-THC/kg kūno svorio (pateikti skaičiavimai). Ši ARfD yra EIHA rekomendacija pagrįstam ir moksliškai įrodytai galimai THC normai maiste, skirtingai, nei dabar EFSA taikoma ARfD.

 

  • Pagrindiniai kanapių produktai, išgauti iš pluoštinių kanapių sėklų, tokie kaip baltymų milteliai, visos ar lukštentos kanapių sėklos, sėklų aliejus, paprastai nevalgomi vieni ar kaip pagrindinis patiekalas. Priešingai, šie visi produktai naudojami kaip ingredientai. Paruoštuose valgyti patiekaluose kanapių ingredientai sudaro arbatinį arba valgomąjį šaukštą. Atitinkamai delta9-THC kiekis patiekale yra žymiai mažesnis. Todėl, vertinant maisto ingredientus, netikslu naudoti rekomendacines normas paruoštam valgyti produktui.

 

  • Legalus pluoštinių kanapių produktų vartojimas nesiejamas su THC narkotikų testais. Buvo parodyta, kad tęstinis 450 μg delta9-THC vartojimas kanapių aliejuje kas dieną nedavė teigiamų kraujo ir šlapimo testų rezultatų.

 

 

[1] Kanados THC ribojimo normos yra taikomos delta9-THC, tačiau oficialus testavio metodas naudoja GC be derivatizacijos. Todėl ribojimo normos turėtų būti interperuojamos kaip taikomos bendram THC.

[2] Dujų chromatografija

[3] Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (Federal Office of Consumer Protection and Food Safety)

Kanabidiolis – potencialus vaistas nuo vėžio

 

Paskutinių metų tyrimai patvirtino prieš-vėžinį (anti-tumorigenezinį) kanabinoidų poveikį, įskaitant Δ9 tetrahidrokanabinolį (Δ9-THC), sintetinius agonistus, endokanabinoidus ir endokanabinoidų nešėjų ir degradavimo inhibitorius (slopintojus).  Iš tiesų, kanabinoidai pasireiškia priešuždegiminiu ir pro-apoptotiniu poveikiu (skatinančiu pažeistų ar mutavusių ląstelių mirtį) ir jau žinoma, kad jie riboja auglio neovaskuliarizaciją (patologišką naujų kraujagyslių susiformavimą aplink auglį), vėžio ląstelių migraciją, sukibimą (adheziją), invaziją ir metastazes. Tačiau klinikininis Δ9-THC ir papildomų kanabinoidų agonistų naudojimas dažnai ribotas dėl nepageidaujamo šalutinio psichotropinio poveikio, todėl paskutiniais metais žymiai išaugo susidomėjimas nepsichotropiniu kanabinoidu, tokiu kaip kanabidiolis (CBD), struktūriškai panašiu į Δ9-THC. Šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys bus nukreiptas į CBD skirtingų vėžio formų įvairių genezės etapų moduliavimo efektyvumą ir CBD/CBD analogų kaip alternatyvių gydomųjų medžiagų svarbą.

 

Endokanabinoidinė sistema: trumpa apžvalga

 

Endokanabinoidinė sistema (eCB) yra neseniai atrasta signalų perdavimo sistema, susidedanti iš kanabinoidų receptorių CB1 ir CB2,  riebalinių ligandų, endokanabinoidų (eCBs), tokių kaip N-arachidonoiletanolamidas (anandamidas, AEA) ir 2- arachidonoilglicerolis (2-AG) ir susijusių fermentinių pagalbinių komponentų (transporterių, biosintezės ir degradacijos fermentų).

Kanabinoidų CB1 ir CB2 receptoriai yra su G baltymu susiję receptoriai: CB1 receptoriai yra daugiausiai pasisikirstę centrinėje nervų sistemoje (CNS) ir nežymiai periferijoje, o CB2 receptoriai labiausiai paplitę imuninėje sistemoje, o CNS jų yra daug mažiau. Endogeniniai ligandai AEA ir 2-AG abu yra arachidono rūgšties produktai, gauti iš fosfolipidinių pirmtakų aktyvavus specifinį fosfolipazės fermentą. Vėliau atrasta dar keletas eCBs ligandų, įskaitant N-arachidonoildopaminą, N-arachidonoilgliceroleterį ir O-arachidonoiletanolaminą.

AEA ir 2-AG biosintezės ir metabolizmo keliai yra nevienodi. AEA gaminama iš fosfolipidinio pirmtako N- arachidonoilfosfatidiletanolamino, svarbiausia, esant tiesioginei konversijai, katalizuojamai selektyvios N-acyl-fosfatidiletanolamino fosfodiesterazės. 2- AG sintetinamas aktyvuojant fosfolipazę C ir pasigaminus  diacigliceroliui, kuris verčiamas 2-AG veikiant diaglicerolio lipazei. Po reasorbcijos, AEA fermento riebalų rūgščių amido hidrolazės (FAAH) hidrolizuojamas į arachidono rūgštį ir etanolaminą, o 2-AG pirmiausiai monoaciglicerolio lipazės metabolizuojams į arachidono rūgštį ir glicerolį. Be CB1 ir CB2 receptorių, eCBs gali rištis prie kitų receptorių, pvz. AEA gali aktyvuoti vaniloidinį  1 tipo  receptorių- TRPV1. Be to, kiti menami kanabinoidiniai receptoriai yra „orphan“ su G baltymu susiję receptoriai GPR55 ir peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai PPAR. Tačiau dažniausiai AEA ir 2-AG taikiniai yra CB1 ir CB2 receptoriai, kurie jų yra veikiami skirtingu stiprumu. AEA abiem atvejais turi didžiausią  stiprumą , o 2-AG abiem atvejais turi didžiausią poveikį.

Fiziologiniai ir patofiziologiniai veiksniai lemia endokanabinoidų išskyrimą, kuris atitinkamai aktyvuoja kanabonoidinius receptorius. Todėl eCBs gaminami ir išskiriami pagal poreikį skylant membranos fosfolipidiniams pirmtakams.

Išsėtinė sklerozė, nugaros smegenų pažeidimai, neuropatinis skausmas, vėžys, arterosklerozė, miokardo infarktas, hipertenzija, glaukoma, nutukimas/metabolinis sindromas ir osteoporozė yra keletas iš ligų, kurios susiję su eCB sistemos pokyčiais, tuo pagrindžiant naujų gydymo strategijų, paremtų eCB sistemos funkcijų atstatymu, kūrimą.

Terminas „kanabnoidai“ apima daugiau kaip 100 terpenofenolių, išgautų iš Cannabis sativa, tai pat sintetinius komponentus, kurie tiesiogiai ar netiesiogiai sąveikauja su kanabinoidiniais receptoriais. D9 –THC yra labiausiai psichoaktyvus augalo Cannabis sativa komponentas ir jo biologinis aktyvumas, kaip ir sintetinių kanabinoidinių komponentų (sintetinių komponentų, veikiančių kanabinoidinius receptorius) pirmiausiai pasireiškia per CB1 ir CB2 receptorius. Kanabinoidai yra toliau klasifikuojami į fitokanabinoidus (skirstomi į skirtingas kategorijas pagal jų cheminę struktūrą- Δ9-THC, D8-THC, kanabinolis, CBD ir kanabiciklolis), sintetinius komponentus, veikiančius kanabinoidinius receptorius ir endokanabinoidus, kurie yra gaminami paties organizmo.

 

Kanabinoidų vaidmuo gydant vėžį

 

Šiuo metu vėžiu sergantiems pacientams kanabinoidai skiriami vėmimo, išsekimo ir skausmo malšinimui, kurie dažniausiai lydi ligonius. Didelis žingsnis į priekį gydant vėžį kanabinoidais buvo žengtas, kai buvo nustatyta, kad šie komponentai gali būti nukreipiami vėžio ląstelėms naikinti. 1975 Munson ir bendraut. parodė, kad Δ9-THC, Δ9-THC ir kanabidiolis sustabdė Lewis plaučių adenokarcinomos ląstelių augimą in vitro ir in vivo pelių modeliuose, skiriant geriamą formą. Susidomėjimas priešvėžinėmis kanabinoidų savybėmis atsinaujino kai tik buvo atrasta endokanabinoidinė sistema ir specifinių kanabinoidinių receptorių klonavimas. Nuo tada keletas kanabinoidų parodė antiproliferacinį ir proapoptotinį poveikį įvairioms vėžio formoms (plaučių, gliomos, skydliaukės, limfomai, odos, kasos, gimdos, krūties, prostatos ir žarnyno karcinomai) in vitro ir in vivo. Be to, paskutiniu metu išaiškėjo ir antitumorigeninės kanabinoidų savybės, kurios pasireiškia gebėjimu užkirsti kelią neovaskuliarizacijai, vėžio ląstelių migracijai, adhezijai, invazijai ir metastazavimui.

Kaip bebūtų, klinikinis Δ9-THC ir sintetinių agonistų naudojimas dėl nepageidaujamo psichotropinio efekto dažnai yra apribotas, todėl paskutiniu metu ypatingai išaugo susidomėjimas kitais kanabinoidais, neturinčiais psichotropinio poveikio, tokiais, kaip kanabidiolis. Įdomu tai, kad kanabidiolis neturi psichotropinio poveikio bei labai silpnai siejasi su CB1 ir CB2 receptoriais ir neseniai buvo pastebėta, kad jis labai stipriai veikia kaip CB1 receptoriaus antagonistas in vitro modelyje su pelių sėklidžių lataku  ir smegenų audiniais. Taip pat jis veikia kaip atvirkščias žmogaus CB2 receptoriaus agonistas. Be to, kiti, menami molekuliniai CBD taikiniai yra TRPV, 5-HT1A, GPR55 ir PPAR gama receptoriai (1 pav.).

 

Keletas potencialių biologinių CBD taikinių
1 pav. Keletas potencialių biologinių CBD taikinių

 

Be privalumų gydant skausmą, spazmus ir kitas CNS patologijas, tyrimai parodė CBD antiproliferacines, proapoptotines savybes ir gebėjimą sustabdyti vėžio ląstelių migraciją, adheziją ir invaziją.

Šioje apžvalgoje bus koncentruojamasi į naujausius CBD keleto vėžio formų tumorigenezės moduliavimo efektyvumo įrodymus.

 

Kanabidiolio poveikis skirtingoms vėžio formoms
1 lentelė Kanabidiolio poveikis skirtingoms vėžio formoms

 

CBD ir krūties vėžys

 

2006 m. buvo pirmą kartą parodyta, kad CBD stipriai ir selektyviai sustabdė įvairių krūties vėžio ląstelių augimą (MCF7, MDA-MB-231) su apie 6 μM  IC50 i ir sveikose ląstelėse pasireiškė žymiai mažesniu stiprumu. CBD ir CBD gausūs ekstraktai (su 70 proc. CBD su kitais mažesnio kiekio kanabinoidais) taip pat sumažino ksenograftų augimą, gautų iš pelėms suleistų žmogaus MDA-MB-321 ląstelių ir sumažino plaučių metastazių infiltraciją krūties karcinomos ląsteles suleistų į galinę leteną. Šalia visų kitų ląstelinių ir molekulinių veikimo mechanizmų, manoma, CBD susijęs su tiesiogine TRPV1 aktyvacija ir/ar netiesiogine aktyvacija (per FAAH), taip pat oksidacinio streso sukėlimu. Vėliau, McAllister mokslininkų grupė parodė, kad be proliferacijos, CBD taip pat susijęs su kitais dviem esminiais krūties vėžio progresijos, invazijos ir metastazavimo žingsniais. Iš trijų skirtingų testuotų kanabinoidų grupių (fitokanabinoidai, veikiantys CB1 ir CB2 receptorius, fitokanabinoidai, be pastebimo CB1 ir CB2 receptorių veikimo ir sintetiniai kanabinoidai, veikiantys CB1 ir CB2 receptorius), CBD buvo efektyviausias žmogaus krūties vėžio ląstelių proliferacijos mažintojas, analogiškai kaip THC ir CP55940, mažinant tam tikras vėžio ląstelių (MDA-MB-231 ir linijas MDA-MB-436) ir buvo stipriausias MDA-MB-231 ląstelių migracijos mažintojas. Įdomu tai, kad CBD reguliuoja pagrindinių genų, susijusių su ląstelių proliferacija ir invazija raišką, per Id-1 ekspresijos mažinimą, pagrindinių spiralės-kilpos-spiralės (angl. helix-loop-helix) transkripcijos faktorių mažinimą, kurių per didelė raiška lemia krūties vėžio ląstelių proliferaciją, migraciją ir invaziją. Todėl gebėjimas sumažinti Id-1 ekspresiją krūties vėžio ląstelėse yra tiesiogiai susiję su vėžio agresyvumo mažinimo efektyvumu.

Po ketverių metų ta pati mokslininkų grupė nustatė, kad žinomas CBD poveikis Id-1 ekspresijai yra susijęs su tarpląstelinių signalų reguliuojamos kinazės fosforilizacijos padidinimu (pERK). Iš tiesų, ERK inhibitorius, U0126, dalinai atstatė CBD paskatintą proliferacijos ir invazijos mažėjimą ir taip pat jo poveikį Id-1 raiškai. Be ERK reguliavimo didėjimo linkme, aktyviojo deguonies formos (ROS) susiję su CBD poveikiu ląstelių proliferacijai ir Id-1 ekspresijai, o ROS nukenksmintojas tokoferolis panaikino pasiektą CBD poveikį. Be to, šie autoriai pademonstravo, kad CBD buvo efektyvus sumažinant pirminę tumoro masę bei metastazinių židinių skaičių ir dydį in vivo.

Galiausiai, Shrivastava ir bendraaut. padarė dar didesnį įnašą, išsiaiškinant ląstelinio mechanizmo supratimą- kaip CBD sukelia krūties vėžio ląstelių mirtį. Jie parodė, kad tam tikros koncentracijos CBD sukėlė estrogenų receptorius turinčių ir estrogenų receptorių neturinčių vėžio ląstelių žūtį, nepriklausomai nuo CB1 ir CB2 receptorių ir TRPV1 aktyvavimo mechanizmo. Įdomu tai, kad efektyvios koncentracijos CBD, darančios poveikį vėžio ląstelėms, mažai veikė sveikas krūties ląsteles. Be to, mikroskopo pagalba pastebėtos morfologijos besiderinančios su autofagocitozės ir apoptozės koegzistavimu, o tai paskatinama endoplazminio tinklo (ER) streso ir Akt/mTOR/4EBP1 signalų perdavimo slopinimo. Be to, CBD sukeltas ROS gamybos padidėjimas yra esminis faktorius sukeliantis apoptozę ir autofagocitozę. Taip pat mokslininkai nustatė, kad CBD sumažina mitochondrijos membranos potencialą, duoda postūmį Beclin2 interaktyvaus baltymo (Bid) peralokavimui į mitochondriją ir citochromo C išskyrimui į citozolį ir galiausiai aktyvuoja vidinį apoptozės kelią.

Galiausiai, ryšys tarp CBD sukeltos apoptozinės ir autofagocitozinės ląstelių žūties buvo išaiškintas specifiniais inhibitoriais blokuojant kiekvieną ląstelių žūties formos kelią. Kaspazės nuslopinimas sumažino CBD sukeltą apoptozę ir baltyminių  markerių raišką, o autofagocitozės  nuslopinimas padidino apoptozę, kaip kompensacinį/ alternatyvų ląstelių žūties mechanizmą. Apoptozė: CBD sukeltos ląstelių žūties autofagocitozės santykis atrodo yra perduodamas per Beclin1, pagrindinės autofagocitozės procese signalus perduodančios molekulės. CBD paskatino Beclin1 skilimą ir tolesnį skilimo produktų patekimą į mitochondriją, kurioje per citochromo C išskyrimo padidinimą gali būti sukeliama apoptozė. Bendrai, šis darbas nušviečia, kad yra kompleksinis balansas tarp autofagocitozės ir per mitochondijas perduodamos apoptozės CBD sukeltame krūties vėžio ląstelių žūties procese ir sustiprina teiginį, kad CBD gali būti svarstoma, kaip alternatyvus agentas krūties vėžio gydymui. 2 paveiksle parodyta schema kurioje pavaizduoti signalų perdavimo keliai, susiję su CBD veikimu krūties vėžio atveju.

 

CBD signalų perdavimo keliai krūties vėžio atveju
2 paveikslas CBD signalų perdavimo keliai krūties vėžio atveju

CBD ir glioma

 

CBD taip pat išreiškia antivėžines savybes gliomų atveju, glijų kilmės tumorai pasižymi dideliu morfologiniu ir genetiniu heterogeniškumu ir laikomi vienais iš labiausiai žalojančių neoplazmų, kurių yra aukštas proliferacijos lygis, agresyvi invazija ir atsparumas radioterapijai ir chemoterapijai.

Po to, kai Jacobsson ir bendraut. parodė atitinkamai serumo koncentracijai esantį CBD poveikį C6 pelių gliomos ląstelių proliferacijai, Massi ir bendraut. 2004 m. pranešė, kad CBD buvo efektyvus mažinant U87-MG ir U373 žmogaus gliomos ląstelių prolifeaciją in vitro sukeliant apoptozę. Įdomu tai, kad CBD neveikė sveikų glijų ląstelių gyvybingumo. Tumoro ksenograftus/ implantus patalpinus į nusilpusio imuniteto peles, in vivo intratumoralinis gydymas CBD žymiai sumažino tumoro augimą.

CBD antiproliferacinis veikimas yra nepriklausomas nuo kanabinoidinių ir vaniloidinių receptorių. CB2 receptoriaus antagonistas SR144528 pašalino CBD poveikį, tačiau silpnai ir laikinai. Dar svarbiau, jog į šioje studijoje pirmą kartą pranešama tai, kad CBD antivėžinis veikimas susijęs su oksidacinio streso sukėlimu- per padidėjusią ankstyvąją ROS gamybą, viduląstelinio glutationo išeikvojimu ir su GSH (glutadiono) fermentais susijusios veiklos padidėjimu. Atitinkamai, antiproliferacinis CBD poveikis buvo pašalintas antioksidanto tokoferolio. Svarbu tai, kad CBD nesukėlė ROC gamybos sveikose glijų ląstelėse.

Kaip vieną iš ląstelėje vykstančių veiksmų, susijusių su gliomos ląstelės mirtimi, CBD iššaukė citochromo C išskyrimą ir kaspazių -8, -9 ir -3 aktyvaciją, duodant užuominą apie vidinio ir išorinio apoptozės kelių dalyvavimą. Marcu ir bendraaut. vėliau patvirtino CBD didesnį efektyvumą sustabdant daugialypių glioblastomų ląstelių linijų augimą, nei Δ9-THC. Įdomu, kad kombinuojant CBD ir Δ9-THC gydymą, paaiškėjo, kad CBD padidino Δ9-THC glioblastomų ląstelių augimo sumažinimo efektą, bet ne invazijos. Sekančiai, Torres ir bendraaut. patvirtino kad kombinuotas CBD ir Δ9-THC gydymas žymiai sumažino žmogaus gliomos ląstelių gyvybingumą, padidindami ir autofagocitozę, ir apoptozę bei paskatindami kaspazės 3 aktyvaciją. Be to, kombinuotas submaksimalių (mažesnių, nei galimų skirti maksimalių) CBD ir Δ9-THC dozių skyrimas labiau sumažino išaugintų vėžio U87-MG ląstelių ksenograftų augimą plikose pelėse (susiplninto imunineto), nei šie komponentai atskirai, kas duoda prielaidą skirti kombinuotą gydymą, kuris sumažintų reikiamą psichoaktyvaus Δ9-THC kiekį.

Kombinuoto gydymo sinergetinis efektas įtakoja in vitro ląstelės ciklo areštą, ROS sukėlimą ir apoptozės paskatinimą per pastovią kaspazių -8, -9 ir -3 aktyvaciją bei per tam tikrą tarpląstelinius signalus reguliuojančios kinazės ERK moduliaciją. Toks poveikis nebuvo pasiektas nei vieno komponento atskirai, kad duoda prerogatyvą jų naudojimui kartu. Skirtingai, nei Marcus duomenys, mūsų neseniai gauti rezultatai (Dr. Valenti, University of Insubria, Varese, pers. comm.) parodė, kad abiejose U87-MG ir Δ9-THC-atspariose T98G žmogaus gliomos ląstelių linijose CBD stipriai sumažino dvi signalus perduodančias molekules, kritiškai svarbias tumoro proliferacijai, ERK ir I3K/

Akt. Be to, jis nuslopino hipoksijos sukeliamą trankripcijos faktorių HIF-1a, vieną iš pagrindinių veiksnių ląstelės gyvybingumui, judrumui ir tumoro angiogenezei. Todėl šių trijų molekulių slopinimas yra keletas iš daugelio CBD antineoplastinės veiklos molekulių taikinių.

Tolesni gliomos tumoro audinių, paimtų iš plikų pelių, gydytų CBD in vivo biocheminiai tyrimai, parodė žymų 5-LOX aktyvumo ir turinio sumažėjimą, taip pat ir žymią FAAH stimuliaciją ir AEA sumažėjimą.

Be to, kad CBD sumažino ląstelių augimą, jis taip pat sumažino gliomos ląstelių migraciją ir invaziškumą atlikus testą (Boyden chamber test), veikiant mažesnėmis dozėmis nei reikalinga sustabdyti proliferaciją. CBD antimigracinis poveikis nebuvo sustabdytas selektyviais kanabinoidų receptorių antagonistais ar pertusio toksino skyrimu prieš gydymą, kas teigia apie sąsajos su klasikiniais kanabionoidų ir/ar su Gi/o proteinu susietais receptoriais nebuvimą.

Matomai, CBD stabdo gliomos proliferaciją ir invaziją per sudėtinius mechanizmus, kaip pavaizduota lentelėje žemiau.

 

CBD ir leukemija/limfoma

 

Gallily ir bendraaut. pateikė pirmuosius faktus, teigiančius apie galimybę CBD naudoti limfoblastinių ligų gydymui. Jie parodė, kad gydymas CBD per kaspazės 3 aktyvciją sukėlė apoptozę žmogaus ūmios mieloidinės leukemijos HL-60 ląstelių linijose, o žmogaus monocitams iš sveiko žmogaus neturėjo jokios įtakos.

Vėliau, McKallip ir bendraaut. naudodami pelių EL-4 limfomos ląstelių linijas ir žmogaus Jurkat ir Molt-4 leukemijos ląstelių linijas parodė, kad paveikimas CBD lėmė žymų CB2 receptorių perduodamą gyvybingų ląstelių sumažėjimą, o taip pat apoptozę in vivo ir in vitro.

Jurkat ląstelėse, paveikimas CBD nulėmė kaspazių -8, -9 ir -3 aktyvaciją, poli (ADP ribozės) polimerazės skilimą ir pilną Bid sumažėjimą, kas leidža spręsti apie tarpusavio sąsają tarp vidinių ir išorinių apoptozės sukėlimo kelių. Be to, veikimas CBD lėmė mitochondrijos membranos potencialo sumažėjimą ir atitinkamai citochromo C išskyrimą. Kaip ir kitų tumoro ląstelių atveju, CBD apoptozės sukėlimui buvo reikalinga padidėjusi ROS gamyba. Galiausiai, CBD sumažino p38 mitogeno aktyvinamo proteino kinazės lygį ir šis efektas buvo blokuotas selektyviu CB2 receptoriaus antagonistu arba ROS nukenksmintoju.  Be to, gydymas CBD žymiai sumažino tumoro imtį (tumor burden) ir padidino apoptozinių tumorų lygį EL-4 turinčiose pelėse.

Apibendrinus rezultatus galima teigti, kad CBD veikdamas per CB2 receptorius ir ROS gamyba gali pasitarnauti, kaip naujas selektyvus leukemijos gydymas. Tuo labiau, ankstesni faktai rodo, kad  žmogaus leukemijos ir limfomos ląstelės turi žymiai didesnę CB2 receptorių raišką, negu kitos vėžio ląstelių linijos, kas leidžia manyti, kad imuninės kilmės tumorai gali būti ypatingai jautrūs CBD veikimui per CB2 receptorius.

 

CBD ir plaučių vėžys

 

Turint omenyje esamiems gydymo metodams nepasiduodantį plaučių vėžį ir jo biologinės formos agresyvumą, dabar svarstomos naujos gydymo strategijos ir taikiniai.

Neseniai Ramer ir bendraaut. tyrė CBD poveikį A549 ląstelių invazinėms savybėms- žmogaus plaučių karcinomos ląstelėms, turinčioms abu- ir CB1 ir CB2, o taip pat TRPV1 receptorius. Naudojant Matrigel invazinį tyrimą jie atrado, kad CBD sutrikdyta A549 ląstelių invazija buvo atstatyta CB1 ir CB2 receptorių ir taip pat TRPV1 receptorių antagonistais.

Gydymas CBD kartu sureguliavo matrikso metaloproteinazių-1  audinių inhibitorius (TIMP-1) didėjimo linkme ir CBD iššauktas tumoro ląstelių invazijos sumažėjimas buvo panaikintas sumažinant TIMP-1 raišką per siRNA. Tai rodo priežastinį ryšį tarp TIMP-1 padidinimo ir CBD antiinvazinio poveikio. CBD taip pat pasirodė sukeliantis p38 ir ERK fosforilizaciją, kaip mechanizmus TIMP-1 paskatinimui ir atitinkamai invazijos sumažinimui. Įdomu tai, kad visi šie ląsteliniai veiksmai buvo blokuojami kanabinoidinių ir TRPV1 receptorių antagonistais.

CBD įtakotas žymus A549 ląstelių invazijos sumažinimas vyksta kartu su dar vieno, taip pat labai svarbaus faktoriaus, susijusio su ląstelių plitimu, mažinimu, tai- plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriumi PAI-1. CB1 ir CB2 receptorių, o taip pat TRPV1 receptorių antagonistai sustabdė stebimą CBD poveikį PAI-1 sekrecijai ir ląstelių invazijai. Rekombinantiniai žmogaus PAI-1 ir PAI-1 siRNA nulėmė nuo koncentracijos priklausomą invaziškumo reguliavimą didėjimo ir mažėjimo linkme, kas rodo esminę PAI-1 įtaką A549 ląstelių invazijai.

Be to, in vivo tyrimai beplaukių pelių su užkrūčio liaukos aplazija modeliuose, gydant CBD, parodė žymų A549 plaučių metastazių sumažėjimą ir taip pat CBD gydomų žiurkių modeliuose A549 ksenograftuose buvo žymiai sumažintas PAI-1 baltymas.

Tai nieko nereikštų, kad CBD terapiškai veiksmingomis koncentracijiomis (0,01 iki 0,05 μM),) sumažino invaziją, jei ne aukščiausios plazmos koncentracijos 0,01 iki 0,05 μM), patvirtinimas sveikiems savanoriams skyrus Sativex (1:1 CBD ir Δ9-THC santykiu).

Bendrai, šie duomenys parodo naują CBD priešinvazinio veikimo mechanizmą žmogaus plaučių ląstelėse ir paskatina jį naudoti kaip opciją gydant didelio invaziškumo vėžius.

 

CBD ir endokrininiai tumorai

 

Skydliaukės vėžys yra vienas dažniausių endokrininės sistemos piktybinių navikų. Ligresti ir bendraaut. parodė, kad CBD pasižymėjo antiproliferaciniu poveikiu žiurkių KiMol ląstelėms, transformuotoms su v-K-ras onkogenu. Šis efektas susijęs su ląstelių ciklo blokavimu G1/S fazės perėjime, o taip pat apoptozės sukėlimu.

Vėliau, Lee ir bendraut. parodė, kad CBD sukėlė žymią apoptozę ir pelių timocituose, ir EL-4 timomos ląstelėse, CBD anksčiau sukeliant apoptozę EL-4 ląstelėse, nei timocituose. Ląsteliniai vyksmai, paskatinti CBD buvo vienodi abiejose T ląstelėse, ROS gamybai vaidinant pagrindinį vaidmenį. N-acetil -L-cisteinas, glutationo pirmtakas žymiai sumažino apoptozės sukėlimą ir atstatė sumažintus ląstelių tiolių kiekius.

Pastebėjimas, kad CBD sukelia oksidacinį stresą timocituose, EL-4 ląstelėse ir splenocituose, pagrindžia teiginį, kad, kitaip nei monocitai, T ląstelės- ir pirminės, ir taip vadinamos „nemirtingos“ – visos jos jautrios ir reaguoja vienodai į CBD, ROS gamybai vaidinant pagrindinį vaidmenį.

 

CBD ir gaubtinės žarnos vėžys

 

Gaubtinės žarnos vėžys Vakarų šalyse yra viena dažniausiai pasireiškiančių ligų ir mirties priežasčių. Paskutiniame Izzo grupės pranešime sakoma apie chemopreventines CBD savybes, kurios pastebėtos azoksimetano (AOM) sukelto pelių gaubtinės žarnos vėžio priešklinikinio tyrimo modelyje. AOM skyrimas susijęs su aberantinių kritų židiniais (ACF), polipais ir tumoro formavimusi, tuo pačiu fosfo Akt iNOS ir COX-2 padidinimu ir kaspazės-3 sumažinimu. CBD buvo efektyvus mažinant AFC, polipus ir tumorus ir neutralizavo AOM sukeltus fosfo-Akt ir kaspazės-3 sukeltus pasikeitimus. In vitro tyrimai patvirtino teigiamą CBD poveikį. Iš tiesų, gaubtinės žarnos karcinomos ląstelių linijose CBD apsaugojo DNR nuo oksidacinio streso, padidino endokanabinoidų koncentraciją ir sumažino ląstelių proliferaciją CB1, TRPV1- ir PPARgama- antagonistiniu būdu.

Turint omenyje tokius saugumo duomenis, būtų verta CBD svarstyti, kaip klinikinę gaubtinės žarnos vėžio prevencijos priemonę.

 

CBD ir angiogenezė

 

Angiogenezę sudaro  naujų kraujagyslių formavimasis iš senų ir tai yra kitas daug žadantis vėžio gydymo taikinys. Bendrai, kanbinoidai parodė savo antiangiogeninį veikimą priverčiant sumažinti vėžio ląstelių proangiogeninių faktorių gamybą ir/arba tiesiogiai moduliuojant endotelio ląsteles. Keista, kad iki šiol nėra CBD poveikio angiogenezei tyrimų. Tuojau pasirodys mūsų publikacija apie tai, kad CBD stipriai sumažino HUVE ląstelių proliferaciją, migraciją ir invaziją per endotelio ląstelių citostazės sukėlimą be apoptozės paskatinimo. Įdomu tai, kad CBD taip pat veikė endotelio ląstelių diferenciaciją „tubulariniuose “ kapiliaruose ir į kapiliarus panašių struktūrų augimą iš HUVEC (human umbilical vein endothelial cells) sferoidų in vitro. Taip pat, CBD antiangiogeninis veikimas buvo parodytas in vivo, naudojant Matrigelio kempinės modelį. Šis poveikis susijęs su keleto molekulių, įtakojančių angiogenezę moduliavimu mažėjimo linkme, įskaitant MMP2, MMP9, uPA, endoteliną-1, PDGF-AA ir CXCL16.

Apibendrinus, šie preliminarūs duomenys rodo, kad be gerai žinomo proapoptotinio, antiproliferacinio ir antiinvazinio poveikio, CBD taip pat pasireiškia antiangiogeniniu veikimu, tuo dar patvirtinant tinkamumą vėžio gydymo pritaikymui.

 

Išvados ir vystymosi kryptys

 

Apibendrintai galima teigti, kad nepsichotropinis iš augalo išgautas fitokanabinoidas kanabidiolis (CBD) pasireiškia proapoptotinėmis ir antiproliferacinėmis savybėmis skirtingų vėžio formų atveju ir taip pat gali turėti antimigracines, antiinvazines ir, tikėtina, antiangiogenezines savybes. Šie duomenys duoda pagrindą CBD laikyti stipriu vėžio vystymosi ir proliferacijos slopintoju.

Įdomu tai, kad priešvėžinis šio komponento veikimas yra selektyvus vėžio ląstelių atžvilgiu, bent jau in vitro, nes jis neveikia sveikų ląstelių. CBD veikimas pasireiškia užtikrinant teisingą DNR informacijos transkripciją ir dešifravimą ląstelės lygmenyje, taip kontroliuojant tumorigenezę per skirtingus vidu-ląstelinius signalus, priklausomai nuo vėžio tipo. CBD veikimas taip pat susijęs su ROS (reaktyvių deguonies formų) produkcijos stimuliavimu oksidacinio streso procese, kas yra jo teigiamo veikimo paskatinimo pagrindas visų nagrinėtų vėžio rūšių atveju. Kanabinoidinių /vaniloidinių receptorių dalyvavimas CBD veikime yra labiau prieštaringas. Kai kuriais atvejais (plaučių, leukemijos, gaubtinės žarnos vėžio), naudojant specifinius antagonistus, pastebėtas aiškus jų  dalyvavimas, bet kitais atvejais (gliomos, krūties vėžio) sąsaja su jais yra arba ribinė, arba nepastebėta jokios. Be in vitro rezultatų, CBD poveikis mažinant auglio/tumoro augimą ir kai kuriais atvejais metastazavimą buvo patvirtintas ir naudojant eksperimentinius gyvūnų modelius. Kaip bebūtų, CBD klinikinis taikymas vėžio gydymui reikalauja papildomų tyrimų. Jis yra netoksiškas ir tai yra gera pradžia. CBD veikia kaip neintoksikuoantis komponentas; iš tiesų, geriamojo 700 mg CBD per dieną  skyrimas 6 savaites, žmogui nesukėlę jokio aiškaus intoksikuojančio efekto.  Tačiau, 6 savaičių CBD skyrimas 10 mg/kg per dieną iššaukė plazmos koncentraciją vidutiniškai tarp 6 ir 11ng ml-1 (apie 0.036 μM), kuri žymiai nesikeitė per visas 6 vartojimo savaites. Įdomu tai, kad ši koncentracija buvo pakankama plaučių vėžio ląstelių invazijos sumažinimui, kas leidžia spręsti apie tai, kad kai dažnais atvejais vartojimas per burną yra tinkamas būdas.

 

Be to, vartojimas per gleivinę gali būti geriausias iš būdų esant pykinimui ir vėmimui. Galiausiai, CBD vartojimas gali būti kombinuojamas su klasikiniais chemoterapiniais vaistais dėl jų sinerginio poveikio. Tai leistų sumažinti chemoterapinę dozę, apribojant jos toksiškumą bei išlaikant efektyvumą. Turint omenyje CBD saugumą ir tai, kad CBD jau naudojamas išsėtinei sklerozei gydyti, čia apibendrinti duomenys leidžia manyti, kad CBD vertas platesnių klinikinių tyrimų dėl vėžio gydymo.

 

Šaltinis:

Cannabidiol as potential anticancer drug, Paola Massi, Marta Solinas, Valentina Cinquina & Daniela Parolaro

Nuoroda į straipsnį originalo kalba: 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3579246/pdf/bcp0075-0303.pdf

Department of Pharmacology, Chemotherapy and Toxicology, University of Milan, Via Vanvitelli 32,

20129 Milan and Department of Theoretical and Applied Sciences, Biomedical Division, University of

Insubria, Via A. da Giussano 10, 21052 Busto Arsizio (VA), Italy

 

 

Kanapių naudojimas galvos skausmo gydymui

Galvos skausmas yra dažnas, sukeliantis neįgalumą reiškinys ir daugeliu atvejų gydymo metodai yra neadekvatūs. Nors klinikiniai kanapių tyrimai neuropatinio skausmo gydymui davė teigiamus rezultatus, jų naudojimą tiriančių studijų nėra daug, ypač galvos skausmo atveju. Šioje apžvalgoje bus aptariamos istorinės kanapių skyrimo praktikos, reziumuojama dabartinė literatūra, susijusi su kanapių naudojimu galvos skausmo gydymui ir analizuojami ikiklinikiniai tyrimai, nagrinėjantys egzogeninių ir endogeninių kanabinoidų galimybes keisti galvos skausmo patofiziologiją.

 

Galvos skausmas yra rimta visuomenės sveikatos problema, dėl sumažėjusios gyvenimo kokybės ir neįgalumo nemažai kainuojanti žmogui ir visuomenei (apie 14,4 milijardų USD kasmet). Kasmet apie 47 proc. žmonių patiria galvos skausmą, įskaitant migreninį (10 proc.), įtampos tipo galvos skausmą (38 proc.), chronišką kasdieninį galvos skausmą (3 proc.). Galvos skausmas skirtingai pasireiškia tarp lyčių- moterys 2-3 kartus dažniau patiria migreną ir 1,25 karto įtampos tipo galvos skausmą, nei vyrai.

Šioje apžvalgoje daugiausia bus aptariama migrenos, įtampos tipo galvos skausmai, trigeminaliniai autonominės cefalgijos (specifiniai klasteriniai galvos skausmai), vaistų perdozavimo sukelti skausmai (MOH).

Galvos skausmų patofiziologija iki šiol nėra išaiškinta. Tačiau manoma, kad migrena ir klasteriniai galvos skausmai susiję su tokiomis smegenų sritimis, kaip pagumburis, smegenų kamienas ir, galimai, smegenų žievė. Įtampos tipo galvos skausmai gali būti sukelti ne tik centrinėje nervų sistemoje, bet ir gali būti iššaukti miofascinių audinių, dažniausiai išsivysčiusių kaip atsakas į stresą. Nežiūrint priežasties, galvos skausmai dažniausiai susiję su per dideliu trigeminovaskulinės sistemos aktyvavimu, pasireiškiančiu `aktyvių peptidų išsiskyrimu, tokių kaip su kalcitonino genu susijusių peptidų (CGĮRP) ir substancijos P, taip pat vazoaktyvių mediatorių, tokių kaip azoto oksidas (NO), kuris lemia tolesnį nociceptorių dirginimą galvoje ir kakle. Serotoninerginis impulso perdavimas, parasimpatiniai eferentai, uždegimas, padidėjęs intrakranialinis spaudimas taip pat stipriai įtakoja galvos skausmą.

Gydymas priklauso nuo esamos skausmo būklės- kaip bebūtų, dažniausiai nedideliam galvos skausmui gydyti skiriami nesteriodiniai priešuždegiminiai vaistai (NSAID), o triptanai, antidepresantai, verapamilis, ergotaminas- stipresniam ir chroniškam skausmui gydyti. Papildomai gali būti gydoma nefarmakologinėmis priemonėmis- kognityvinė elgesio terapija, atsipalaidavimo pratimais. Nežiūrint daugelio gydymo būdų, mažiau kaip pusė pacientų patiria remisijas, o dauguma patiria dar stipresnius ir besitęsiančius skausmus visą gyvenimą. Be to, galvos skausmas dažniausiai nėra deramai įvertinamas ir tinkamai gydomas. Esama situacija reikalauja papildomų galvos skausmo gydymo priemonių ištyrimo, kurios neturėtų neigiamo šalutinio poveikio ir būtų efektyvios esant sunkiai gydomiems atvejams.

Viena iš tokių priemonių, kanapės augalas, JAV paskutinius dešimtmečius buvo ignoruojamas, tačiau turi žinomą galvos skausmo gydymo istoriją. Apie tai rašoma Asirijos manuskriptuose antrame tūkstantmetyje pr. Kr., Ajurvedoje,  antrame ir ketvirtame šimtmetyje pr. Kr., nurodant kanapes kaip priemonę galvos ligų, tokių kaip migrena gydymui.  Kanapes skirdavo ir Senovės Graikijoje,  taip pat Arabų farmakologijoje, devintame amžiuje, jos minimos galvos  skausmo gydymui, randama ir Persijos tekstuose, X ir XVII amžiuje. Iškilieji viduramžių gydytojai John Parkinson ir Nicholas Culpeper taip pat rekomenduodavo kanapes galvos skausmui gydyti.

Nauja pažintis su kanapėmis, kaip efektyvia galvos skausmo gydymo priemone Vakaruose prasidėjo 1839 m. ir tęsėsi iki kanapių uždraudimo 1937 m. Nuo to laiko kanapių, kaip gydymo priemonės vartojimas nutrūko, kaip ir tyrimai toje srityje. Iki šių dienų yra tik nedaugelis kanapių klinikinių tyrimų galvos skausmui gydyti, tačiau pasirodę studijos teigia apie galimą efektyvumą. Be to, daug ikiklinikinių tyrimų patvirtino endokanabinoidų įtaką galvos skausmo patofiziologijos prevencijai, kas duoda prielaidą mechaninei kanapių rolei gydant galvos skausmą. Kanapėse yra virš šimto kanabinoidų, o studijų, nagrinėjančių kiekvieno jų efektą galvos skausmui yra  nedaug; todėl šioje apžvalgoje bus koncentruojamasi į viso augalo potencialą.

 

Medžiaga ir metodai

 

Pateikti duomenys buvo paimti iš standartinės paieškos medicinos duomenų bazėje PubMed/National Library,  įtakingų šiuolaikinės medicinos šaltinių ir ankstesnių apžvalgų. Paieška buvo atlikta pagal raktinius žodžius- kanapės, kanabinoidai, galvos skausmas, migrena, klasteriniai galvos skausmai, vaistų perdozavimo galvos skausmai, tetrahidrokanabinolis., kanabidiolis, klinikiniai tyrimai, placebo ir dvigubai aklas. Taip pat tinklapyje CliniacalTrials.gov buvo ieškoma ir studijų, kurios dar nepaskelbtos. Pasirinkti atskiri straipsniai, turintys istorinę, klinikinę ar ikiklinikinę sąsają su kanapėmis ir kanabinoidais, kaip galvos skausmų gydymo priemone.

 

Istoriniai duomenys apie kanapių naudojimą galvos skausmui malšinti

 

Istoriniai duomenys rodo, kad kanapės buvo vartojamos kaip profilaktinė ir ūmaus galvos skausmo gydymo priemonė. Gydytojų skiriamos dozės buvo įvairios, dažniausiai būdavo naudojami spiritiniai ekstraktai, nuo ¼ iki ½ grano (16-32 mg).  Tokia dozė, matyt, buvo pasirenkama stengiantis sumažinti intoksikaciją ir gauti reikiamą efektą. Ankstyvieji pranešimai apie kanapių naudojimą galvos skausmui malšinti yra daugiausiai teigiami, daugumai pacientų galvos skausmo epizodų dažnumas ir stiprumas sumažėja . Kai kuriais atvejais galvos skausmas ir visiškai išgydomas- net ir nutraukus vartojimą. Be to, šiuose ankstyvuose klinikiniuose pranešimuose sakoma apie akivaizdų saugumą vartojant ilgą laiką,  o taip pat pykinimo ir nerimo malšinimo efektą- reiškinių, kurie dažnai lydi galvos skausmą.

 

Klinikinės studijos kanapių, kaip galvos skausmo mažinimo priemonės

 

1970 m. JAV marihuaną priskyrus 1 sąrašo narkotiku, kruopštūs klinikiniai tyrimai ir gydymo efektyvumo tyrimas tapo ypatingai sudėtingi. Šiuo metu nėra klinikinių tyrimų su placebo kontrole, tiriančių kanapių poveikį galvos skausmui, tačiau paskelbta daug kitų studijų, kuriose teigiama apie gydymo efektyvumą. Tačiau šių studijų rezultatus reikia interpretuoti atsargiai, nes išskyrus vieną, čia neatsižvelgiama į placebo efektą, o taip pat pačių pacientų atsakymai gali būti pateikti gavus tik trumpalaikį pagerėjimo efektą neatsižvelgiant į vėlesnį skausmo atsinaujinimą, galimą priklausomybę ir rezultatus nutraukus vartojimą, kas yra aktualu galvos skausmo atvejais. Faktiškai, studijos rodo, kad nutraukus kanapių vartojimą, galvos skausmas gali kilti 23,2 proc. pacientų.

Sintetinis kanbinoidas Nabilonas, imituojantis tertrahidrokanabinolį (THC) sumažino analgetikų  poreikį  ir sumažino MOH skausmą dvigubai aklame tyrime su placebo kontrole. Šioje studijoje 26 pacientams su sunkiai gydomais MOH skausmais 8 savaites buvo skiriamas arba nabilonas (0,5 mg) arba ibuprofenas (400 mg) ir po vienos savaitės išsivalymo periodo buvo skirtas antras 8 savaičių gydymas taip pačiais vaistais. Nors abiejų medikamentų vartojimas parodė pagerėjimą palyginus su pradiniu lygiu, nabilonas buvo žymiai efektyvesnis mažinant skausmo intensyvumą, analgetikų kiekį, priklausomybę nuo vaisto, o taip pat pagerinant gyvenimo kokybę, nei ibuprofenas. Studijoje taip pat buvo tiriamas nabilono šalutinis poveikis ir nustatyta, kad pacientai patyrė tik nedidelį šalutinį poveikį, kuris išnyko po vartojimo. Šie rezultatai yra itin svarbūs, nes daugumoje atvejų farmakologinis gydymas MOH blogina. Ši studija taip pat nurodo galimybę kanapes naudoti kaip papildomą priemonę kartu su tradiciniais gydymais arba kaip antrinį gydymą sunkiai gydomiems atvejams. Šiuo metu atliekamas multicentrinis, dvigubai aklas tyrimas su placebo kontrole siekiant nustatyti dronabinolio arba sintetinio THC dozuojamo inhaliatoriaus saugumą ir efektyvumą migrenos gydymui. Ši studija duos vertingų žinių apie kanabinoidų efektyvumą ir riziką gydant migreną.

Kanapės ir kanabinoidai buvo kliniškai tiriami dėl kitų atvejų, kas parodė efektyvumą gydant neuropatinį/chronišką skausmą, spazmus, pykinimą. Šios trys būklės mechaniškai ir kiekybiškai susiję su galvos skausmu ir nors šis tyrimas neapima tą nagrinėjančio literatūros, įmanoma, kad šis efektyvumas taip pat pasitarnaus gydant galvos skausmą. Pavyzdžiui, analgetinės kanapių savybės, taikomos gydant neuropatinį skausmą gali būti naudojamos chroniškam galvos skausmui gydyti, antispazminės savybės, taikomos gydant išsėtinę sklerozę, gali pasitarnauti raumenų tempimo, sukeliančio įtampos tipo galvos skausmą gydyti, o taip pat  pykinimą slopinančios savybės, naudojamos chemoterapijos sukeltam pykinimui mažinti, gali būti naudojamos migrenos sukeliamam pykinimui slopinti.

Daug žmonių dabartiniu metu sėkmingai naudoja kanapes migrenai ir galvos skausmui gydyti. Atliktame devynių Kalifornijos klinikų tyrime (N-1746) nustatyta, kad gydytojai, kaip migrenos ir galvos skausmo gydymo priemonę, medicininę marihuaną yra skyrę 2,7 proc. atvejų, o 40,7 proc. pacientų sėkmingai gydėsi kanapėmis pačių pranešimais. Kitame Kalifornijos tyrime, 8,43 proc. iš 7525 pacientų iš teigė, kad gydėsi migreną medicininėmis kanapėmis; dar viename- analogiškai 9 proc. iš 1430 pacientų. Kituose tyrimuose nurodoma, kad nuo 5 proc. (N-24800) iki 6,6 (N128) proc. pacientų kanapėmis gydėsi migreną, kitus galvos skausmus- 3,6 proc. (N128) iki 7,4 proc. (N217).

Kitos studijos tyrė, kaip kanapių vartojimas veikia galvos skausmus. Vienoje retrospektyvinėje studijoje nurodoma, kad 85,1 proc. pacientų  iš 121 migrenos priepuolių dažnumas sumažėjo. Vidutinis priepuolių skaičius pradžioje buvo 10,4, o po migrenos gydymo kanapėmis, nukrito iki 4,6.  Taip pat 11,6 proc. pacientų teigė, kad kanapių rūkymas efektyviau malšina migreną. Šie duomenys rodo, kad kanapė gali būti efektyvus įprastos migrenos gydymo būdas.

Pagal klasterinius galvos skausmus patiriančių 139 pacientų pranešimus, kanapės taip pat gali padėti 25,9 proc. pacientų. Tačiau pastebėta, kad 22,4 proc. pacientų kanapės išprovokuoja klasterinius galvos skausmus. Priežastis, dėl ko kyla šie skausmai gali būti tai, kad kanapės padidina širdies ritmą, kraujo spaudimą ir įtakoja sisteminę vazodilataciją.

Įdomu tai, kad nustatyta, jog klasterinius galvos skausmus  mažinti padeda haliucinogenai, tokie kaip LSA, psilocibinas, LSD. Taigi, įmanoma, kad psichoaktyvios THC savybės taip pat gali pasitarnauti klasterinių galvos skausmų gydymui.

Atvejo studijos pateikia įžvalgas apie kanapių prieškausminio veikimo mechanizmą. Nustatyta, kad kanapių rūkymas malšina skausmą susijusį su smegenų pseudotumoru, būsena apibrėžiama padidėjusiu nežinomos etiologijos intrakranialiniu spaudimu. Tai rodo, kad gydomasis kanapių efektas kai kuriais galvos skausmo atvejais gali būti intrakranialinio spaudimo mažinimo rezultatas. Iš tiesų, nustatyta, kad deksakanabinolis, sintetinis kanabinoidas, mažina intrakranialinį spaudimą ir pagerina gijimą po trauminio smegenų sužeidimo.

 

Kanabinoidai ir galvos skausmo patofiziologija

 

Dauguma galvos skausmo patofiziologinių mechanizmų nėra galo išaiškinti. Nežiūrint to, ikiklinikinių tyrimų duomenys apie endokanabinoidinės sistemos įtaką neurologinei bei širdies ir kraujagyslių sistemoms rodo, kad endokanabinoidai įtakoja keleto pagrindinių migrenos patogenezės komponentų moduliaciją.

Pagrindinės migrenos priežastys

 

Įvairūs genetiniai faktoriai gali lemti polinkį migrenai. Pavyzdžiui, tyrimuose nustatyta, kad cnr1 geno raiškos, kuris koduoja 1 kanabinoidinį receptorių (CB1), sumažėjimas susijęs su migrenos ir trigeminovaskulinės sistemos aktyvavimu. Moterys, patiriančios migreną taip pat turi padidėjusią riebalų rūgščių amido hidrolazės (FAAH) veiklą, fermento, naikinančio endokanabinoidą anandamindą (AEA) ir endokanabonoidinį membranos transporterį (EMT), membraninį AEA transporterį, nulemiant bendrą endokanabnoidų lygio sumažėjimą. Šis atradimas dalinai paaiškina didesnį migrenos pasireiškimą moterims. Patiriančių migreną pacientų cerebrospinalinio skysčio tyrimas rodo sumažėjusius AEA kiekius ir padidėjusius CGRP ir NO (paprastai mažinamus AEA). Šie atradimai paremia teiginį, kad endokanabinoidinės sistemos pakitimai sumažėjus tokiems endokanabinoidams, kaip AEA, gali būti vienas iš migreną sąlygojančių mechanizmų. Galvos skausmų ypatybė yra ta, kad jie susiję su kitomis gretutinėmis ligomis, įskaitant nerimą, nuotaikos sutrikimus, alergijas, chronišką skausmą, epilepsiją. Endokanabinoidų trūkumo hipotezė iškelta kaip galima mechanizmo, sąlygojančio ne tik migreną, bet ir fibromialgiją, dirgliosios žarnos sindromą priežastis. Nors endokanabinoidų trūkumo hipotezė reikalauja tolesnio tyrimo, tačiau tai duoda užuominą, kad egzogeniniai kanabinoidai, tokie kaip kanabidiolis, gali gydyti šių ligų šaltinį.

 

Glutamato signalų perdavimas

 

Vienas iš pirmų subjektyvių migrenos indikatorių yra auros atsiradimas- suvokimo nukrypimas, kuris atsiranda prieš migrenos priepuolį. Elektrofiziologinio hiperaktyvumo banga, sukelta slopinimo, žinomo, kaip „žievinė sklindanti depresija“ (ŽSD) (angl. spreading cortical depression), manoma, yra neurobiologinė migrenos auros priežastis.

Pastebėta, kad ŽSD yra per daug intensyvaus glutamato signalų perdavimo rezultatas ir vienas iš endokanabinoidų poveikių yra glutamato perduodamų signalų mažinimas per NMDA receptorių slopinimą. Iš tiesų, bandymuose su graužikais ŽSD sumažinimas buvo pasiektas THC ir CB1 receptorius aktyvavimu kanabinoidiniu CB1 agonistu. Tai rodo, kad kanapės gali būti naudojamos pradinių mechanizmų prevencijai, kurie sukelia migrenos aurą ir vėliau skausmą.

 

Trigeminovaskuriarinė (trišakio nervo komplekso sistemos) aktyvacija

 

Kitas galvos skausmą sukeliančių komponentų- per didelis trigeminovaskuliarinės sistemos aktyvumas. Vienas iš labiausiai tikėtinų migrenos sukėlėjų yra NO.  Tyrimai nustatė endokanabinoidų rolę mažinant NO. Be to, AEA sumažino duralinį kraujagyslių išsiplėtimą, sukeltą NO, CGRP, kapsaicino ir elektros stimuliacijos. Šis poveikis atrodo paradoksalus, nes kanapės žinomos, kaip turinčios vazodilatacinį efektą ir AEA veikia per vaniliodinį TRPV1 receptorių nulemiant galvos smegenų kraujagyslių išsiplėtimą. Kaip bebūtų, kanabinoidai, tokie kaip THC, pirmiausiai rišasi su CB1 receptoriais, o ne TRPV1, todėl ar kanabinoidai turės vazodilatacinį ar vazokonstrikcinį poveikį, apsprendžia koncentracija. Pavyzdžiui, mažos koncentracijos AEA mažina neurogeninę vazodilataciją, bet didesnėmis koncentracijomis AEA pradeda veikti per TRPV1 receptorius, sukeldamas vazodilataciją. Toks nuo koncentracijos priklausantis TRPV1 poveikis paaiškina paradoksalų (anksiogeninį, hiperalgezinį) didelių dozių THC poveikį. Be to, vazodilatacija nebūtinai yra galvos skausmo patogeninis veiksnys, endokanabonoidų įtakota vazodilatacija gali sumažinti kraujagyslių jautrumą galvos skausmo sukėlėjams, tokiems kaip NO.

 

Trombocitų stabilizacija

 

Hematologinės savybės išsiplėtusiose galvos kraujagyslėse pačios gali turėti didelė įtaką migrenos patofiziologijoje. Migreną patiriančių pacientų endokanabinoidų lygis trombocituose yra sumažėjęs, o moterys sergančios migrena trombocituose turi padidintą FAAH ir EMT aktyvaciją. Tyrimas parodė, kad migreną dalinai gali sukelti serotoninas, išskiriamas ir agreguotų trombocitų- teorija, kuriai pagrindą duoda antitrombocitinių vaistų efektyvumas kai kuriems pacientams, sergantiems migrena. Kanabinoidai parodė trombocitų stabilizavimo savybę ir gebėjimą užkirsti kelią serotonino išsiskyrimui iš tromboitų migrenos atveju.

 

Aferentinių nociceptinių signalų moduliavimas

 

Endokanabinoidų vaidmuo nugaros skausmo signalų moduliavimui yra gerai žinomas, jie moduliuoja skausmą mažėjimo linkme per smegenų kamieno branduolį. Endokanabinoidai taip pat slopina trigeminovaskuliarinius skausmo impulsus iš kietojo dangalo. Trigeminovaskuliarinės sistemos aktyvavimas veda prie iš odos ateinančių A ir C skaidulų aktyvacijos. Endokanabinoidai slopina šiuos signalus per periakveduktinę pilkąją medžiaga (PAG) (lot. substantia grisea centralis) ir priekinę viršutinę kamieno dalį (lot. medulla hyphis rostrata ventralis). CB1 receptorių aktyvacija ventrolateraliniame PAG taip pat moduliuoja nociceptinį trigeminovaskuriarinį perdavimą trigemino cervikaliniame  komplekse per 5HT1B/1D receptorių aktyvaciją. Endokanabinoidai moduliuojant skausmą taip pat įtakoja serotogeninius neuronus užpakaliniuose kamieno jungties branduoliuose.

Triptanai, viena efektyviausių ūmaus  migrenos ir klasterinių galvos skausmų  gydymo priemonių, kurios, manoma, kaip agonistai veikia nervų receptorius 5HT1B/1D, kurie baigiasi  kaukolės kraujagyslėse, o taip pat smegenų kamieno dalyje, įskaitant PAG, kas nulemia uždegiminių neuropeptidų sumažėjimą, tokių kaip substancija P ir CGRP bei duralinio nociceptinio atsako nuslopinimą. Kadangi 5HT1B/1D antagonistai gali mažinti CB1 nociceptinių trigeminovaskuliarinių signalų moduliaciją, triptanai gali duoti antimigreninį poveikį aktyvuodami endokanabinoidus turinčius PAG neuronus.

 

Diskusija

 

Galvos skausmas yra dažnas ir sukeliantis neįgalumą reiškinys, be to, dauguma gydymo metodų yra neadekvatūs. Dar prieš kanapių legalizavimą, daug gydytojų minėjo kanapių naudą galvos skausmų gydymui. Jei kanapės būtų iš naujo patvirtintos kaip galvos skausmo gydymo priemonė, be to, turint omenyje istorinę perspektyvą, jos galėtų labai pagerinti gydymo efektyvumą ir paskatinti tolesnius tyrimus.

Nors kanapių, kaip galvos skausmo gydymo priemonės, klinikinių tyrimų nėra, įvairios ataskaitos rodo, kad kanapes paprastai sau paskiria ir vartoja patys pacientai. Retrospektyvinė analizė rodo didelę kanapių įtaką gydant migreną, o sintetinis kanabinoidas parodė gerą efektyvumą gydant MOH, bet tikslesniam kanapių efektyvumo galvos skausmų gydymui įvertinimui reiktų gerai organizuotų tyrimų su placebo kontrole.

Ikiklinikinės studijos, tiriančios endokanabinoidinės sistemos įtaką migrenos patogenezei taip pat teigia apie galimą kanabinoidų naudą gydant galvos skausmus. Buvo konstatuota, kad endokanabonoidinės sistemos nepakankamumas gali lemti galvos skausmus. Kanapės taip pat parodė galimybę nutraukti specifines galvos skausmo patogenezės stadijas, sukeliančias glutamato signalų perdavimą CSD, galvos kraujagyslių išsiplėtimą, sukeltą NO ir CGRP, serotonino išskyrimą iš trombocitų ir aferentinius trigeminovaskuliarinius nociceptinius signalus. Nors šios studijos teigia apie endokanabinoidų ir keleto patogeninių galvos skausmo procesų ryšį, mechaninis principas, kaip kanapės apsaugo nuo galvos skausmo, nėra aiškus.

Šioje apžvalgoje minėti tyrimai rodo didelę gerai parengtų tolesnių klinikinių tyrimų svarbą, kuriuose būtų nustatytas kanapių efektyvumas gydant galvos skausmus. Dėl to, kad vis dar yra nemažai kliūčių dvigubai aklų placebo kontroliuojamų tyrimų organizavimui, pateikiamas įvairių kitų galimų ateities tyrimų ir rekomendacijų, paremtų šios apžvalgos rezultatais, sąrašas:

  1. Kanapių dozavimo ir gydymo gairių galvos skausmų gydymui paruošimas. Didžiausios naudos ir mažiausios žalos pasiekimui, rekomenduodami kanapes galvos skausmams gydyti, gydytojai turėtų nuspręsti dėl dozių strategijos. Dėmesys pastovių dozių nustatymui vartojant per burną ir išmatuojamos dozės įkvepiant galėtų padėti tolesniems klinikiniams tyrimams palengvinant aklą ir placebo kontrolę. Be to, kanabinoidų vartojimas per burną gali turėti išskirtinę naudą gydant galvos skausmus profilaktiškai, nes padėtų išvengti aukštos koncentracijos ir individualaus įsisavinimo skirtumų.
  2. Priešskausminio kanabidiolio (CBD) poveikio mažinant galvos skausmą ištyrimas. Darant šią apžvalgą, nebuvo rasta duomenų apie galvos skausmų gydymą CBD. Tačiau yra nustatytas CBD efektyvumas su galvos skausmu susijusioms būsenomis (pvz. nerimu), parodė analgezinį poveikį, susijusį su TRPV1 receptoriais ir galimą veikimą kaip 5HT1a receptoriaus agonisto.
  3. Kintamųjų parinkimas galvos skausmus patiriančių pacientų gydymo imlumui nustatyti. Tai galėtų būti galvos skausmų arba pacientų paskirstymas pagal lytį, genetines savybes, metabolines funkcijas ar neuroninius biomarkerius.
  4. Galvos skausmų ilgesnio laiko gydymo kanapėmis rizikos ištyrimas. Tai turėtų apimti visų pašalinių poveikių nustatymą, simptomus nutraukus gydymą, priklausomybę, sunkiai pasiduodančių gydymui galvos skausmų tyrimą ar negatyvų poveikį dėl galvos skausmų gydymo kanapėmis.
  5. Kitų vaistų nuo galvos skausmo, kurie veikia endokanabinoidinę sistemą įvertinimas. Ikiklinikiniai tyrimai teigia apie galimybę naudoti FAAH ir EMT inhibitorius, kurie turėtų unikalų poveikį gydant moterų migreną.
  6. Kombinuoto kanapių gydymo (su analgetikais ar kitais vaistais nuo galvos skausmo) arba gydymo alternatyvos tiems pacientams, kuriems tradiciniai vaisai nepadeda.

 

Išvados

 

Ši apžvalga apima istorinius duomenis apie galvos skausmų gydymą kanapėmis, prieinamus klinikinius duomenis apie kanapių naudojimą galvos skausmams gydyti ir ikiklinikinę literatūrą apie endokanabinoidinės sistemos įtaką galvos skausmų patofiziologijoje. Iš to išplaukia įvairios metodologinės rekomendacijos ateities studijoms ir aptariamos naujų gydymo praktikų galimybės. Nors ir efektyvumo  nustatymui reikalingi tyrimai su placebo kontrole, bet tampa aišku, kad kanapės kai kuriems pacientams gali tapti galvos skausmo gydymo priemone.

 

Visas straipsnis

The Use of Cannabis for Headache Disorders

Bryson C. Lochte, Alexander Beletsky, Nebiyou K. Samuel, and Igor Grant* Department of Psychiatry, Center for Medicinal Cannabis Research, University of California, San Diego, La Jolla, California.

http://online.liebertpub.com/doi/full/10.1089/can.2016.0033

 

 

 

 

 

 

 

 

Endokanabinoidinės sistemos įtaka diabetui ir diabeto komplikacijoms

Sutrumpinimai

2‐AG-  2‐arachidonoilglicerolis

AEA- anandamidas

CB1/2- kanabinoidinai receptoriai  1/2

DN- diabetinė nefropatija

DNR- diabetinė neuropatija

ECS- endokanabinoidinė sistema

T1DM- 1 tipo cukrinis diabetas

T2DM- 2 tipo cukrinis diabetas

 

 

Pasaulyje diabetu serga apie 387 milijonai žmonių ir manoma šis skaičius 2035 m. pasieks 592 milijonus. Pagrindinė priežastis yra nutukimas, kas ir yra pagrindinis antro tipo diabeto (T2DM) rizikos faktorius. Manoma, kad 80 proc. diabeto atvejų galima išvengti reguliuojant svorį. Pagrindinės diabeto komplikacijos- mikrovaskuliarinės ir makrovaskuliarinės komplikacijos, diabetinė retinopatija, vedanti prie apakimo, diabetine neuropatija ir nefropatija.

Intervenciniai tyrimai įtikinamai parodė, kad hiperglikemija yra pagrindine diabeto komplikacijų priežastis. Oksidacinis stresas formuojantis reaktyviojo deguonies bei azoto junginiams (ROS/RNS) yra įprastas žalingų metabolinių/signalų perdavimo kelių aktyvavimo palydovas.

 

ECS vaidmuo T2DN patogenezėje

 

Atsparumas insulinui periferiniuose audiniuose ir insulino sekrecijos nepakankamumas kasos beta ląstelėse yra du pagrindiniai T2DM vystymosi komponentai. Paskutinių dviejų dešimtmečių studijų rezultatai atskleidė pagrindinę endokanabinoidinės sistemos (ECS) rolę nutukimo vystymuisi ir žalingam gliukozės ir riebalų metabolizmo sutrikimui, kurie gali lemti atsparumą insulinui  ir T2DM. Taip pat aiškėja, kad ECS turi įtakos beta ląstelių žūčiai esant T2DM, įtakodama uždegimo ir ląstelių žūties procesus. Šių naujų atradimų dėka ECS tampa taikiniu, gydant T2DM.

 

ECS įtaka nutukimui ir atsparumui insulinui

 

Centrinėje nervų sistemoje CB1 receptorių aktyvacija skatina valgyti daugiau maisto moduliuojant pagumburio neuronų aktyvumą ir atitinkamai oreksigeninių ir anoreksigeninių neuropeptidų išskyrimą. CB1 receptoriai yra ir periferiniuose svarbiuose metabolizmui organuose ir aktyvuoja anabolinius signalų perdavimo kelius, kurie įtakoja energijos kaupimą. Baltuosiuose adipocituose CB1 receptorių aktyvacija padidina naujų (de novo)  riebalų rūgščių sintezę, skatina trigliceridų kaupimąsi ir mažina lipolizę. Ruduosiuose adipozės audiniuose CB1 receptoriai neutralizuodami ląstelinį kvėpavimą stabdo ATP (adenozintrifosfato) gamybą. Taip pat, CB1 receptoriai skatina kepenų lipogenezę ir sukelia žalojantį oksidacinį metabolizmą per pažeistą mitochondrijų oksidacinį fosforilinimą raumenyse.

Esant pilviniam nutukimui, ECS paprastai būna per aktyvi ir centriniuose ir periferiniuose audiniuose, ką rodo dideli EC kiekiai ir/arba per didelė CB1 receptorių raiška. Tokia hiperaktyvi ECS gali įtakoti tolesnį riebalų kaupimą iš dar didesnio maisto kiekio, o taip pat skatinti lipogenezę ir mažinti energijos naudojimą periferiniuose organuose. Atliktuose bandymuose su nutukusiais gyvūnais ir farmakologinis, ir genetinis CB1 receptorių blokavimas sumažino kūno svorį. CB1 receptoriaus nuslopinimo poveikis, lemiantis mažesnį maisto kiekį laikinas ir svorio sumažėjimas vyksta daugiausiai dėl periferinių receptorių blokavimo. Paskutiniai duomenys rodo, kad centrinė ECS taip pat reguliuoja periferinį energijos metabolizmą. Visceraliniai riebalai yra vieni svarbiausių atsparumo insulinui faktorių, todėl nenuostabu, kad ECS hiperaktyvumas veda prie metabolinio išsireguliavimo.

Aiškėja, kad išsiderinusi ECS taip pat turi tiesioginį žalingą poveikį insulino jautrumui ir gliukozės metabolizmui nepriklausomai nuo kūno svorio. Su tuo yra susiję keletas mechanizmų: kepenų CB1 receptorių aktyvavimas sumažina insulino klirensą nuslopindami kepenų insuliną naikinantį fermentą ir slopina insulino signalų perdavimą per IRS1 ar Akt2, kas lemia gliukozės gaminimą kepenyse, pirmiausia, vykstant glikogenolizei. Taip pat CB1 aktyvavimas padidina ilgos grandinės keramidų lygį kepenyse, kas stabdo insulino signalų perdavimą. Apie CB2 receptorių vaidmenį metaboliniuose procesuose žinoma nedaug, tačiau manoma, kad CB2 receptoriai gali būti susiję su uždegiminiais aspektais esant nutukimui ir T2DM. Įdomu, kad kai kurios studijos teigia, kad CB2 receptorių agonistai galimai sukelia su nutukimu susijusį uždegimą, atsparumą insulinui ir kepenų steatozę, o CB2 receptorių trūkumas pagerina jautrumą insulinui. Šie rezultatai turėtų būti patvirtini studijose, naudojant CB2 selektyvius ligandus.

ECS ir kasos beta ląstelės

 

Duomenys apie ECS komponentų raišką kasos salelių ląstelėse yra prieštaringi, tačiau dauguma studijų pripažįsta, kad beta ląstelės turi EC ir CB1 receptorius ir kad CB1 receptorių aktyvacija didina insulino išsiskyrimą. Paskutinėse studijose pastebėta, kad ECS galimai skatina T2DM vystymąsi sukeldama beta ląstelių apoptozę. Bandymuose su pelėmis bendras CB1 receptorių antagonistas sumažino beta ląstelių žūtį, nepriklausomai nuo poveikio svoriui. Periferiškai veikiantis  CB1 receptoriaus antagonistas JD5037 sulaikė T2DM progresavimą ir beta ląstelių funkcijų praradimą, kas patvirtina, kad endokanabinoidai (EC), veikiantys per periferinius CB1 receptorius gali įtakoti beta ląstelių pažeidimus.

Beta ląstelėse pats insulinas reguliuoja beta ląstelių gyvybingumą ir atsparumą apoptozei autokrininiu būdu ir paskutiniai in vitro tyrimai rodo, kad CB1 receptoriai suformuoja heteromerinį kompleksą su insulino receptoriais ir todėl slopina insulino signalų perdavimą blokuojant insulino receptoriaus kinazės aktyvumą, kas galiausiai veda prie beta ląstelių žūties. Taip pat šie in vitro tyrimai rodo, kad EC gali sukelti beta ląstelių žūtį jas veikiant tiesiogiai, ne per CB1 receptorius, o dėl uždegiminių makrofagų infiltracijos į kasos ląsteles. Žinios,  kaip veikia CB1 receptorius, nevienareikšmiškos- turint omenyje CB2 receptoriaus uždegimą mažinančią savybę, būtų įdomu ištirti apsauginę funkciją, perduodamą šiais receptoriais, gelbstint uždegimines beta ląsteles nuo žūties.

 

Intervenciniai tyrimai su žmonėmis ir ateities perspektyvos

 

Klinikiniai tyrimai su nutukusiais ir T2DM pacientais įrodė bendro  CB1 receptoriaus atvirkščio agonisto rimonabanto efektyvumą mažinant svorį ir gerinant riebalų ir gliukozės kontrolę. Rimonabantas buvo patvirtintas 50- yje šalių, tačiau buvo pašalintas iš rinkos dėl pašalinio poveikio psichikai- nerimo, depresijos ir kt. ir tolesnis šios klasės komponentų vystymas buvo nutrauktas.

Neseniai buvo išvystyti periferiškai veikiantys  CB1 receptorių antagonistai, kurie nepereina smegenų kraujo barjero ir todėl nedaro poveikio psichikai, kurių tikslas buvo išsiaiškinti, ar periferinių CB1 receptorių slopinimas išlaiko metabolinį bendro CB1 receptoriaus efektyvumą, t.y. yra toks pats efektyvus kaip ir bendro CB1 receptoriaus slopinimas. Tyrimas su nutukusiomis pelėmis  parodė, kad periferijoje veikiančių CB1 receptorių antagonistas  AM6545 pagerino gliukozės toleranciją, jautrumą insulinui, plazmos riebalų kiekį ir atstatė suriebėjusias kepenis, tačiau mažinant kūno svorį buvo mažiau efektyvus nei rimonabantas. Kitas atvirkščias agonistas – JD5037- pasirodė esantis efektyvesnis reguliuojant metabolinius parametrus.

 

Diabetinė nefropatija

 

Diabetinė nefropatija (DN) yra  tai pagrindinė priežastis, sukelianti galutinės stadijos inkstų  nepakankamumą ir padidinanti širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Komplikacijos pasižymi padidėjusiu glomerulų baltymų pralaidumu ir nuolatiniu inkstų funkcijų mažėjimu. Struktūriniai pokyčiai pasireiškia podocitų nenormalumu, įskaitant nefrinų praradimą, mezanginių ląstelių ekspansija ir intersticiumo fibroze. Yra gerai žinoma, kad DN vystymuisi ir progesavimui oksidacinis stresas, uždegimas ir fibrogenezė vaidina pagrindinį vaidmenį.

ECS komponentai yra sveikuose inkstuose. Sveikuose gyvūnuose CB1 receptoriai yra inkstų arterijų endotelio ląstelėse,  nedaug jų podocituose ir kanalėlių epilelio ląstelėse, o CB2 receptorių podicituose yra daug. Diabetu sergančių žmonių inkstuose šis pasiskirstymas yra visai kitoks. CB1 receptorių yra daug podocituose- ir T1DM, ir T2DM atveju. Taip pat, pelėms sukelto diabeto atveju, inksto žievėje nustatytas 2-AG, pagrindinio CB2 receptoriaus ligando trūkumas ir CB2 receptorių  sumažėjimas sergančių ND žmonių inkstų biopsijos pavyzdžiuose. Apibendrinant galima teigti, kad šie duomenys rodo diabetinių inkstų signalų perdavimas per CB2 receptorius yra sutrikęs, o  CB1 receptorių signalų perdavimas yra padidėjęs, kas nulemia žalingas pasekmes.

Intervenciniai DN tyrimai su gyvūnais atskleidė svarbų ECS vaidmenį DN patogenezėje. Pirmas įrodymas buvo gautas bandymuose su graužikų metaboliniu sindromu. Gydymas rimonabantu apsaugojo nuo proteinurijos, pagerino inkstų funkciją ir sumažino glomerulų pažeidimus cukraus sukelto pelių diabeto atveju ir pagerino albumino- kreatinino santykį ir glomerulosklerozę bandymuose su žiurkėmis (panašiu į žmogaus sindromą modeliu, būdingu nutukimu, hiperglikemija, atsparumu insulinui ir didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika). Neseniai, tyrimas su pelėmis parodė, kad rimonabantas žymiai sumažino albumino ekskreciją ir mezanginių ląstelių ekspansiją ir sustabdė profibrotiotinių ir uždegiminių citokinų sintezę. CB1 receptorių blokavimas teigiamai paveikė atsparumą insulinui ir riebalų profilį gyvūnų atvejuose, taip pat pastebėta nefroprotekcija- visa tai, arba dalinai dėl metabolinio pagerėjimo. Dar vienas tyrimas su graužikų diabetu įrodė, kad gydymas su CB1 receptorių atvirkštiniu agonistu AM251 žymiai sumažino albuminuriją ir apsaugojo nuo nefrino ir podocino išsiderinimo (sumažėjimo), kas galimai reiškia, kad padidintas podocitų CB1 receptorių signalų perdavimas gali turėti įtakos albuninurijos išsivystymui. Nesenas tyrimas su graužikais atskleidė dar daugiau apie CB1 receptorių vaidmenį DN patogenezėje. Studija parodė, kad periferinių CB1 receptorių blokavimas ne tik apsaugįojo nuo būdingįų DN simptomų (albuminurija, sumažėjusi  glomerulinė filtracija, renino- angiotenzino sistemos aktyvacija, oksidacinis stresas, podocitų žūtis ir padidėjusi CB1 receptorių išraiška glomeruluose), bet ir gali atstatyti padėti iki jų atsiradimo. Ši studija taip pat parodė faktą, kad per aktyvus CB1 receptorių signalų perdavimas diabetiniuose inkstuose išreguliuoja (padidina) vietinio angiotenzino II receptoriaus-NADPH oksidazės signalų perdavimą, kas sukelia ROS generaciją podocituose ir ląstelių žūtį. Paskutinės studijos atskleidė svarbų apsauginį CB2 receptorių vaidmenį DN vystymuisi.  Graužikų modelyje, CB2 receptorių aktyvavimas selektyviu CB2 agonistu AM1241 sumažino albuminuriją, monocitų susikaupimą glomeruluose, nefrino išsireguliavimą (sumažėjimą). Ir atvirkščiai, CB2 receptorių nuslopinimas pablogino rodiklius.

Tyrimai, atlikti su cisplantino sukelta nefropatija parodė abiejų receptorių įtaką- CB1 receptorių blokavimas ir CB2 receptorių aktyvavimas sumažino audinių pažeidimus, ląstelių žūtį, uždegimą ir oksidacinį stresą.

Apibendrinus duomenis galima teigti, kad DN atveju teigiamai veikia ir CB1 receptorių slopinimas, ir

CB2 receptorių aktyvavimas. Reikalingi tolimesni tyrimai, kad išsiaiškinti periferinių CB1 receptorių antagonistų arba CB2 receptorių agonistų potencialą gydant DN ir ar jų įtraukimas į dabartinį DN gydymą duotų teigiamų rezultatų.

 

Diabetine neuropatija (DNR)

 

DNR paveikia 60 procentų žmonių su užsitęsusiu diabetu. Distalinė simetrinė polineuropatija (DSP) – pagrindinis DNR tipas, išsivysčiusi dėl aksonų degeneracijos bei dėl  metabolinio nenormalumo ir endoneuriumo mikrokraujagyslių pažeidimų. Beveik trečdalis DSP pacientų patiria deginantį arba duriantį skausmą, todėl yra didelis interesas ECS nuskausminamąsias savybes panaudoti skausmo mažinimui.

Tyrime su STZ sukelto diabeto modeliais, gydymas CB1 receptorių agonistu turėjo priešskausminį poveikį. Periferiškai veikiantys CB1 receptorių agonistai, neturintys šalutinio centrinės nervų sistemos poveikio, buvo tokie pat efektyvūs, kaip analgezija, galimai dėl CB1 receptorių aktyvavimo periferiniuose nociceptoriuose. Tačiau, kaip minėta aukščiau, CB1 receptorių aktyvavimas įtakoja T2DM vystymąsi ir komplikacijas, o taip pat žalingą kardiovaskuliarinį poveikį. CB2 receptorių agonistai taip pat pasireiškia priešskausminėmis savybėmis pelių diabeto atveju, kas pirmiausiai yra susiję su mikroglijų sukeltu uždegimu. Skirtingai nei CB1 receptorių, CB2 receptorių agonistai neturi pašalinio poveikio centrinei nervų sistemai  ir išlaiko apsaugantį poveikį nuo diabeto komplikacijų. Tačiau pastebėta, kad CB2 receptorių agonistai turi žalingą poveikį metabolizmui, kas reikalauja tolesnio tyrimo. Be to, teigiami rezultatai, gauti tyrimuose su gyvūnais nebūtinai bus tokie pat su žmonėmis.

 

Be to, kad ECS nagrinėjama, kaip DNR gydymo priemonė, taip pat tikėtina, kad ji turi įtakos DNR patogenezei, tačiau faktai yra dažnai prieštaringi. CB1 receptorių išraiška nugaros nervų nugariniame mazge buvo sumažėjusi tiriant pelių diabeto atvejus, o CB1 receptorių aktyvacija sumažino nervų pažeidimus ir normalizavo aksonų ataugimą ląstelėse stiprioje gliukozės terpeje.

Iš kitos pusės, in vivo tyrimai rodo, kad blokavimas, o ne aktyvavimas turi teigiamą poveikį. Tyrime su STZ sukelto diabeto modeliais gydymas rimonabantu apsaugojo nuo intraepiderminio nervo skaidulų tankumo sumažėjimo ir padidino jautrumo slenkstį, o taip pat sumažimo odos kapiliarų nykimą, pagerino kraujo apytaką, sumažino TNF- α audiniuose, parodė priešuždegimines ir kraujagysles apsaugančias rimonabanto savybes, kas leidžia daryti išvadą apie rimonabanto priešuždegimines ir vazoprotekcines savybes. Be to, tyrime su pelių diabeto atveju, pastebėta, kad rimonabantas sumažino alodiniją, oksidacinį stresą periferiniuose nervuose, nuslopino per didelę TNF‐α išraišką nugaros smegenyse, sureguliavo nervų augimo faktoriaus trūkumą, kas leidžia manyti, kad CB1 receptorių blokavimas sustabdo mechanizmus, sukeliančius nervų pažeidimus ir skatina nervų regeneraciją.

Apibendrinant tyrimus galima pasakyti, kad CB1 receptorių signalų perdavimas didina uždegimą, oksidacinius procesus, sukeliančius neuroų ir mikrokraujagyslių pažeidimus ir papildomai turi neuroprotekcinį ir priešskausminį poveikį. Todėl CB1 receptorių poveikis gali stirpiai skirtis, priklausomai nuo eksperimentų pobūdžio, kas ir duoda prieštaringus rezultatus. Ar ECS gali pasitarnauti DNR gydymui, reikalingi tolesni tyrimai.

 

Diabeto kardiomiopatija

 

Atsižvelgiant i ikiklinikines studijas, esant normalioms fiziologinėms sąlygoms, kardiovaksuliarinių funcijų reguliavimui ECS įtaka yra nedidelė. Tačiau jos vaidmuo tampa svarbus kardiovaksuliarinės ligos išsivystymui ir progresavimui. Taip pat, kaip DN atveju, CB1 ir CB2 receptorių aktyvavimas turi priešingą poveikį daugumoje įvairių kardiovaksuliarinių patologijų. EC, veikiantys per CB1 receptorių paprastai skatina hipotenziją, bradikardiją, neigiamą inotropiją per receptorius, esančių simpatiniuose ir parasimpatiniuose nervų terminaluose, kardiomiocituose ir endotelio ląstelėse. EC taip pat per signalų perdavimo kelius susijusius ir nesusijusius su receptoriais gali skatinti ROS gamybą ir proapoptotinius signalų perdavimo kelius žmonių ir graužikų kardiomiocituose, endotelyje ir lygiuosiuose raumenyse ir skatinti profibrotinį signalų perdavimą fibroblastuose/miofibroblastuose. EC ir CB1 receptoriai yra susiję su širdies disfunkcijos patogeneze, ląstelių žūtimi, uždegimu, širdies nepakankamumu ir ateroskleroze. Priešingai, CB2 receptorių aktyvacija imuninėse ląstelėse slopina uždegiminių ląstelių chemotaksį, adheziją, taip pat mažina endotelio ląstelių aktyvaciją ir uždegiminį atsaką, slopina lygiųjų raumenų proliferaciją ir gali turėti apsauginį poveikį kardiomiocitams.  EC taip pat pasireiškia ne per CB1/ CB2 receptorių poveikį (vazodilatacija/vazokonstrikcija, uždegiminis, priešuždegiminis) kardiovaskuliarinėse ar kitose organų sistemose per degradaciją į arachidono rūgšties metabolitus arba per menamus kanabinoidinius ar kitus (pvz. TRPV1) receptorius, priklausomai konteksto ir nuo naudojamos ir koncentracijos dozės. Nustatyta, kad 1 tipo diabeto atveju, yra padidėję AEA kiekiai ir CB1 receptorių išraiška širdyje, ir lydimu per dideliu glokozilinimo galutinių produktų (AGE) kaupimu , oksidaciniu stresu, uždegimu, ląstelių žūtimi ir fibroze. Šie visi patologinai procesai buvo sumažinti CB1 receptorių blokavimu.

Palaikydami patologinę hiperaktyvią ECS funkciją esant kardiometabolinėms ligoms, padidėję AEA ir 2-AG kiekiai plazmoje yra stipriai susiję su pablogėjusiu širdies apytakos darbu ir sutrikusia širdies kraujagyslių funkcija.

Apibendrinant, ankstyvosios studijos pateikia stiprų teiginį, kad CB1 receptorių aktyvacija EC turi įtaką diabetinių kardiovaskuliarinių ligų patogenezei per AT1 receptorių išraišką/AT1 receptorių NADPH oksidazės – ROS signalų perdavimą, MAPK aktyvaciją, AGE kaupimą, oksidacinį/ stresą, uždegimą ir fibrozę.

 

Diabetine retinopatija

 

Kaip rodo CB1 receptoriaus slopinimo poveikis, aukščiau minėti mechanizmai taip pat yra ypatingai svarbūs miksovaskuliarinių diabeto  komplikacijų vystymuisi ir retinopatijai. CB1 receptoriaus slopinimas užkerta kelią kraujagyslių uždegimui ir ląstelių žūčiai pelių diabeto modeliuose ir žmonių tinklainės ląstelių kultūrų bandymuose stiprioje gliukozės terpeje ir sumažina hiperglikemijos sukeltą tinklainės pigmentinio epitelio ląstelių apoptozę. CB2 receptoriaus vaidmuo diabetinei retinopatijai nėra išaiškintas.

Todėl, periferinių CB1 receptorių slopinimas naujos kartos periferiniais antagonistais/atvirkštiniais agonistais yra daug žadanti strategiją diabeto kardiaovaskuliarinių komplikacijų, kartu ir retinopatijos ir nefropatijos gydymui.

 

Kanabidiolio taikymas diabetui ir diabeto komplikacijoms

 

Nemažai eksperimentinių tyrimų patvirtino naudą kanabidiolio, kurio veikimas in vivo nesusijęs su kanabinoidų receptoriais, esant diabetui ir jo komplikacijoms, įskaitant retinopatiją, kardiomiopatiją ir neuropatiją. Tose studijose vienoms iš svarbiausių  teigiamų kanabidiolio savybių yra priskiriama antioksidacinės, priešuždegiminės ir audinius apsaugančios savybės. Nesenas tyrimas taip pat parodė, kad kanabidiolis miokardo atveju pagerino mitochondrijų funkciją ir biogenezę- kas taip pat gali būti priskirta prie diabeto ir jo komplikacijų gydymo. Todėl, šių ikiklinikinių duomenų ir FDA kanabidiolio patvirtinimo kaip našlaitėlės ligos vaisto nuo vaikų epilepsijos ir glioblastomos kontekste, atsiranda rimtas pagrindas išsiaiškinti kanabidiolio potencialą žmonių diabeto ir diabeto komplikacijų gydymui.

 

Išvados ir perspektyvos

 

Bandymuose su gyvūnais, o taip pat patvirtinta ir tyrimuose su žmonėmis, kad CB1 receptorių blokavimas esant nutukimui ir metaboliniam sindromui yra veiksmingas. Be to, paskutiniai ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad periferiškai veikiantys CB1 receptorių antagonistai gali būti nauja gydymo strategįija sumažinant ar išvengiant neuropsichiatrinių momentų, tuo pačiu išlaikant teigiamą poveikį metabolizmui nutukimo, atsparumo insulinui ir beta ląstelių žūties atveju. Šie komponentai turėtų būti toliau nagrinėjami ir kliniškai testuojami, nes jie gali turėti didelę klinikinę reikšmę. Alternatyvios strategijos sumažinti EC hiperaktyvumą galėtų būti vaistų, kurie sumažina EC lygį per biosintezės moduliavimą ir /arba degradaciją išvystymas arba parengimas dietos, kuri sumažintų EC pirmtakų kiekį. Tolesnėse studijose išaiškės, ar tai įmanoma įgyvendinti.

Kanabinoidais paremtose terapijos taip pat gali apsaugoti nuo diabeto komplikacijų. Priešingas CB1 receptorių ir CB2 receptorių poveikis uždegimui, oksidaciniam stresui ir fibrogenezei paaiškina CB1 receptorių blokavimo ir CB2 receptorių aktyvinimo naudą daugumai diabeto komplikacijų. Nors žinių apie CB1 receptoriaus geno polimorfiškumo funkcines sąlygas trūksta, ryšys tarp paprasto CB1 receptoriaus polimorfizmo ir T2DM  pacientų nefropatijos ir retinopatijos buvo neseniai patvirtintas. Todėl, antros kartos CB1 receptorių antagonistai yra daug žadanti priemonė gydant diabeto komplikacijas.

 

Kalbant apie gydomąjį  CB2 receptoriaus agonistų potencialą, svarbu pažymėti,  kad tolimesnėse studijose turi būti stebimas jų poveikis bloginant insulino atsparumą panaudojus daugiau specifinius ligandus išsiaiškinant, kliūtis T2DM komplikacijų gydymui. Svarbu tai, kad  CB2 receptoriaus agonistai, iki šiol naudoti tyrimuose, galėjo būti ne visiškai specifiniai, ypač skiriami didelėmis dozėmis ir galėjo turėti nepageidaujamą CB1 receptoriumi perduodamą efektą. Todėl svarbu išvystyti labiau selektyvius CB2 receptoriaus agonistus.

Išvada seka tokia: ECS moduliavimas diabeto ir diabeto komplikacijų atveju per periferiškai veikiančius CB1 receptorių sintetinius  antagonistus  ir/arba per CB2 receptorių agonistus yra daug žadanti terapija. Dar daugiau, iš kanapių (pvz. marihuanos) išgauti komponentai, tokie kaip kanabidiolis, taip pat gali turėti terapinę vertę gydant diabetą  ir diabeto komplikacijas.

 

Visas straipsnis:

Role of the endocannabinoid system in diabetes and diabetic complications, G Gruden, 1 F Barutta, 1 G Kunos, 2 and P Pacher 2

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4941127/

Kremzlinių audinių inžinerija: ar kanabinoidai gali padėti?

Aoife Gowran, Katey McKayed, Manoj Kanichai, Cillian White, Nissrin Hammadi, and Veronica Campbell

1. Potenciali kanabinoidų vertė audinių inžinerijoje

 

Esant didelei pažangai kanabinoidų vaidmens kaulų metabolizme tyrimuose, šioje apžvalgoje siekiama išsiaiškinti, ar kanabinoidai gali turėti potencialią vertę audinių inžinerijoje, kurio tikslas- sumažinti kremzlinių audinių pažeidimus ir užtikrinti jų atsistatymą. Dėl to, kad kremzliniai audiniai turi menką  gebėjimą atsistatyti ir vis daugėja su jomis susijusių ligų, kremzlinių audinių inžinerija tapo svarbia regeneracinės medicinos tyrimų sritimi. Literatūroje pateikiamos priešuždegiminės kanabinoidų savybės ir aprašoma teigiama įtaka apsaugant uždegimo apimtų artrito sąnarių kremzles nuo degradacijos.

Šis eksperimentas parodė, kad endokanabinoidinės sistemos aktyvavimas padidina chondrogeninių pirmtakų- mezenchiminių kamieninių ląstelių- gyvybingumą, migraciją ir chondrogeginę diferenciaciją. Mūsų duomenys pagrindė galimybę kanabinoidus naudoti kremzlinio audinio atstatymo inžinerijoje, nes nustatėme, kad vaistas, veikiantis kanabinoidinę sistemą, moduliuoja tris pagrindinius sėkmingo kremzlinių audinių atsistatymo faktorius.

 

1.1 Audinių inžinerija

 

Reddi audinių inžineriją apibrėžia kaip „naujo audinio sukūrimą ir gamybą pažeistų organų  funkciniam atstatymui bei dalių, prarastų dėl ligos, traumos ar vėžio, pakeitimui“. Be to, biologinis inžinerijos substitutas turi būti toks pats, kaip ir organizmo natūralus audinys ir atlikti tokias pat biologines funkcijas. Pagrindiniai trys sėkmingo audinių inžinerijos ingredientai yra indukciniai signalai, reaguojančios ląstelės substitutai (kandidatės)  ir tinkama tarpląstelinė matrica (ECM). Indukciniai signalai, tokie kaip augimo faktorius, audinių inžinerijoje yra esminiai, nes ląstelės substitutai jau neturi diferenciacijos programos. Todėl augimo faktorių arba kitų signalų, kontroliuojančių diferenciacijos procesą identifikavimas yra ypatingai svarbus ir kanabinoidinė sistema tuo klausimu yra naujas taikinys. ECM yra sudaryta iš struktūrinių specializuotų baltymų kombinuotų su proteoglikanais, kurie suformuoja mikroaplinką ląstelėms. Kiekvienas iš trijų ingredientų, sąlygojantis sėkmingą audinių inžineriją turi užtikrinti ląstelių migraciją, gyvybingumą ir proliferaciją bei pirmtakų diferenciaciją. Audinių inžinerijos kelyje dar laukia daug iššūkių- kontroliuoti diferenciaciją, imunologiniai klausimai, audinių integracija ir išaugintų  audinių vientisumas. Geresnis supratimas apie tai, kas kontroliuoja šiuos aspektus yra vienas svarbiausių audinių inžinerijos tikslų.

 

1.2 Kremzlinių audinių ligos

 

Chondrocitai yra atsakingi už kremzlinių audinių homeostazės palaikymą, balansuojant biosintezę ir tarpląstelinės matricos komponentų inkorporavimą. Kremzliniai audiniai yra labai menkai arba visai neaprūpinamos krauju ir maistines medžiagas gauna iš sinovialinio skysčio. Todėl chondrocitai pastoviai yra hipoksinėje mikroaplinkoje, o endochondrinio sukaulėjimo procese esant tik iki 1 proc. deguonies. Kremzlinių audinių homeostazės palaikymui chondrocitai sintetina specifinius kremzlinių audinių tarpląstelinės matricos komponentus, tokius kaip kolagenas II ir sulfato proteoglikanai. Šį balansą gali  pažeisti trauma ar liga- kas lemia kremzliniai audiniai praradimą ir sąnario pažeidimą. Dėl to, kad kremzlė menkai aprūpinama krauju, nervais ir limfine sistema, jos atsistatymo geba yra labai ribota ir problematiška. Pažeidimas, kuris susijęs su uždegimu, esant sąnarių ligoms- osteoatritui ar traumai, sukelia skausmą ir ilgą neįgalumą. Gyvenimo būdas ir senėjanti visuomenė susiduria su kremzlinių audinių „susidėvėjimo“ ligomis, kurias sunku pagydyti. Bio- inžinerija dabar vis dažniau gydo šias ligas regeneruojant audinius in situ, o taip pat transplantuojant ląsteles ir audinius. Todėl bandymas nustatyti faktorius, kurie padidintų transplantuotų ir paties organizmo ląstelių gyvybingumą ir diferenciaciją, turi didelį pagrindą.

 

1.3 Kanabinoidinė sistema

 

Daugelį amžių kanapės buvo naudojamos pramoginiais tikslais- dėl psichoaktyvių savybių, sukeltų 9- delta tetrahidrokanabinolio (THC) ir dėl medicininės vertės- gydant daugelį ligų- skausmą, pykinimą, epilepsiją, glaukomą, hipertenziją. Kanabinoidinė sistema sudaryta iš kanabinoidinių receptorių (DB) 1 ir 2, endogeninių kanabinoidų, fermentų, kurie sintetina ir naikina endokanabinoidus. CB1 receptoriai dominuoja centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje, kur slopina neurotransmiterių išskyrimą. CB2 receptoriai daugiausiai pasiskirstę imuninėse ląstelėse ir tikėtina yra susiję su citokinų išskyrimo reguliavimu ir imuninių ląstelių migracija. Nors CB2  receptoriai žinomi, kaip periferiniai, jie taip pat randami centrinėje nervų sistemoje- mikroglijose ir neuronuose. Taip pat yra alternatyvūs receptoriai, per kuriuos veikia endokanabonoidinė sistema- t.y. menami su G baltymu susiję receptoriai, peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai ir TRP jonų kanalai. Galiausiai, vis labiau aiškėja, kad kanabinoidų fiziologinio ir patofiziologinio veikimo spektras labai platus- nuo skeleto palaikymo iki neurodegeneracinių ligų.

 

2. Audinių inžinerija- kaip kremzlinių audinių ligų sprendimo priemonė

 

Iš daugelio žmogaus audinių, kaulai turi gebėjimą atsistatyti, tačiau kremzliniai audiniai stokoja efektyvių endogeninių atsistatymo mechanizmų. Dabar kremzlinių audinių pažeidimų gydymui naudojama daug technikų, tačiau jos visos tėra trumpalaikės. Esant paprastu audiniu, sudarytu tik iš vienos ląstelių rūšies ir tarpląstelinės matricos, mokslininkai pasiruošę sukurti audinį, analogišką  žmogaus natūraliam kremzliniam audiniui, kuris atlaikys kompresiją ir efektyviai paskirstys svorį. Dėl to, kad kremzlinis audinys yra fiziologiškai sudėtingas, tinkamiausias gydymas yra paskatinti natūralią regeneraciją arba biologinį atnaujinimą. Mezenchiminių kamieninių ląstelių (MSC) naudojimas kremzlinių audinių inžinerijai kartu su kanabinoidiniais vaistais gali būti alternatyvus sprendimas gydant kremzlinių audinių ligas.

 

2.1 Iš kaulų čiulpų išaugintos kamieninės ląstelės ir chondrogenezė

 

Mezenchiminės kamieninės ląstelės (MSC), iš pradžių nagrinėtos dėl savo svarbos hematopoetinės mikroaplinkos formavimui, vėliau tapo tyrimų objektu dėl atradimo, jog jos yra kamieninės skeleto audinių ląstelės. Nors jos sudaro tik mažą branduolinių čiulpų ląstelių masėje (0,001-0,01 %), MSC galima nesunkiai išauginti ir padauginti naudojant standartines ląstelių kultūrų auginimo technologijas. MSC tai pat gali būti atskirtas iš kitų audinių- riebalinio, sinovialinės membranos ir skeleto raumenų. MSC migruoja į audinio pažeidimo vietą ir ten reguliuoja ląstelių uždegiminę bei gyvybingumo būklę, nes turi gebėjimą slopinti uždegiminius citokinus ir gaminti priešuždegiminius ir gyvybingumą padidinančius faktorius.

MSC chondrogeninė diferenciacija vyksta esant tam tikroms sąlygoms. Kai šios sąlygos tenkinamos, ląstelės greitai praranda savo fibroblastinę morfologiją ir inicijuoja eilę kremzlinių audinių specifinės tarpląstelinės matricos komponentų raišką. Chondrocitų atskyrimas nuo jų MSC pirmtakų, dabartinėse kremzlinių audinių atstatymo strategijose, paremtose audinių/ląstelių transplantacija, turi daug iššūkių ir todėl MSC sutelkimas in situ pažeidimo vietose tapo labai patraukli tyrimo sritis. Be to, MSC turi žymias priešuždegimines savybes, kurios svarbios uždegiminiams sąnariams. Kanabinoidų gebėjimas kontroliuoti uždegimą, MSC migraciją ir chondrognezę gali pasitarnauti kremzlinių audinių gydymui.

 

3. Kanabinoidinės sistemos potencialas kremzlinių audinių inžinerijoje

 

3.1 Kanabinoidinė sistema ir chondrogenezė

 

Tyrime nagrinėjama Kanabinoidinės sistemos įtaka chondrocitams ir kremzlinių audinių ląstelių kultūroms. Mdvundula ir bendraautoriai tyrė kanabinoidų poveikį azoto oksido gamybai, kurį chondrocitai dideliais kiekiais gamina iš L-arginino per natrio oksido sintezę (iNOS), kai aktyvuojamas interliaukinas (IL-1) arba lipopolisacharidas (LPS). Buvo tiriama, ar kanabinoidai turi įtaką chondrocitų metabolizmui, kas reikštų kremzlinių audinių pažeidimų sumažėjimą ir pagrindą atsirasti naujiems vaistams nuo artrito. Rezultatai parodė, kad sintetiniai kanabinoidai, Win-55,212-2 ir HU-210 sumažino IL-1α sukeltą natro oksido (NO) gamybą ir abu- anandamidas ir Win-55,212-2 sumažino IL-1α sukeltą proteoglikanų degradaciją galvijų sąnarių chondrocituose.

Studijos, kuriose naudojami kanabinoidinių receptorių antagonistai AM281 (CB1) ir AM630 (CB2), parodė NO sumažėjimą, kai jie veikė savarankiškai. Be to, vietoje Win-55,212-2 poveikio sumažinimo NO gamybai, jie veikė sinergetiškai, kai buvo derinami su kanabinoidais. Toks poveikis, manoma, yra dėl atvirkščio agonistinio veikimo, pastebimo, kai antagonistai naudojami didelėmis dozėmis, kaip naudojo Mdvundula ir bendraautoriai arba dėl to, kad antagonistai veikia per kitus, ne kanabinoidinius receptorius, tokius kaip PR55 ar PPARγ arba yra nessusiję su receptoriais. Dėl šio momento liko neaišku, ar Win-55,212-2 poveikis buvo susijęs su CB1 ir CB2 receptoriais. Mdvundula ir bendraautoriai padarė išvadą, kad chondrocitai turi kanabioidinių receptorių raišką ir mano, kad esant uždegimui, sintetiniai kanabinoidai apsaugo kremzlinių audinių matricos nynimą, dėl uždegimo metu padidėjusio citokinų lygio ir NO metabolizmo.

Kanabinoidinė sistema yra pagalbinėse kremzlinių audinių ląstelėse ir audiniuose. Ajulemiko rūgštis (ajulemic acid), sintetinis nepsichotropinis kanabinoidas, selektyviai didina priešuždegiminių eikozanoidų gamybą ir stipriai sumažina sąnarių pažeidimą. Kitas neprichotropinis kanabinoidas- kanabidiolis- pasireiškia imunosupresinėmis ir priešuždegiminėmis savybėmis, kaip parodė modeliai su pelių kolageno sukeltu atritu.  Kanabinoidinės sistemos įtaka buvo pastebima ir bandymuose su sinovialiniu audiniu ir skysčiu, paimtu iš sergančių artritu pacientų- kaip papildomas įrodymas, kad kanabinoidinė sistema veikia kaip homeostazės palaikytoja reumatiniuose sąnariuose.

Kanabinoidinės sistemos įtakos MSC biologijai tyrimų nėra daug. John McPartland 2008 m. savo apžvalgoje iškėlė idėją, kad endokanabinoidinė sistema gali būti reikšminga skeleto formavimui taip pat kaip ir neurogenezei ir smegenų vystymuisi, „jėgos embriogenezėje tampa gydančiomis jėgomis po gimimo“. Todėl manome, kad yra didelės galimybės Kanabinoidinės sistemos potencialą panaudoti audinių inžinerijos strategijose.

 

4. Ar kanabinoidinė sistema yra potencialus taikinys MSC pagrįstose kremzlinių audinių inžinerijos strategijose ?

 

Šis tyrimas atliktas siekiant išsiaiškinti, ar kanabinoidinė sistema įtakoja kremzlinių audinių pirmtakų ląsteles (MSC). Buvo tiriami trys MSC ląstelių biologiniai aspektai: gyvybingumas, migracija ir diferenciacija, kurie yra svarbiausi veiksniai MSC paremtose in situ audinių regeneracijos strategijose. Nustatyta, kad Kanabinoidinės sistemos aktyvavimas apsaugojo MSC esant ūmiam stresui dėl serumo ištraukimo; tyrimai atlikti su Δ9-THC, kuris padidino MSC gyvybingumą. Migracijos pagerinimas į pažeidimo vietas taip pat reiškia geresnį atsinaujinimą ir galutinį rezultatą. Nustatyta, kad anandamidas turi žymų migraciją skatinantį poveikį, lyginant su kontrolinėmis ląstelėmis. Todėl galima teigti, kad endokanabinoidas anandamidas teigiamai veikia MSC migraciją užtikrinant geresnį atsistatymo gebėjimą, kuris pagreitina audinių atsinaujinimą. Ir galiausiai, buvo įvertintas trečias aspektas- diferenciacija. Buvo tiriama Δ9-THC poveikis MSC chondrogenezei, vertinant kolageną II ir proteoglikanus tarpląstelinėje matricoje. Nustatyta, kad Δ9-THC padidino MSC chondrogenezę, ką nusako padidėjęs kolageno, baltymų raiška ir proteoglikanų lygis.

 

5. Išvados ir ateities kryptys

 

Kanabinoidinės sistemos įtaką kaulams ir osteogenezei yra gana gerai aprašyta ir žinios toliau tobulinamos, o žinios apie kanabinoidinę sistemą ir kremzlinius audinius visgi atsilieka. Šioje apžvalgoje buvo siekiama įvertinti galimybę kanabinoidus panaudoti kremzlinių audinių inžinerijos  tobulinimui. Apibendrinant, apžvalgoje buvo parodyta, kad Kanabinoidinės sistemos moduliavimas gali paveikti pagrindinius MSC ląstelių biologinius procesus: gyvybingumą, migraciją ir diferenciaciją. Išvada yra tokia: įvertinus ankstesnes studijas ir čia atliktų tyrimų rezultatus, galima teigti, kad yra pakankamai įrodymų tam, kad kanabinoidų pagrindu pagaminti vaistai būtų taikomi audinių inžinerijoje, siekiant apsaugoti kremzlinių audinių nykimą ir užtikrinant kremzlinių audinių atsistatymą.

 

Visas straipsnis:

Tissue Engineering of Cartilage; Can Cannabinoids Help?

Aoife Gowran, Katey McKayed, Manoj Kanichai, Cillian White, Nissrin Hammadi, and Veronica Campbell

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4034107/#B72-pharmaceuticals-03-02970

Europos pluoštinių kanapių asociacijos spaudos pranešimas: Netinkamas ir neišbaigtas kanabidiolio (CBD) teisinis reguliavimas kelia grėsmę jo, kaip maisto papildo, naudojimui ir stato į pavojų maisto pramonę

Kanabidiolis (CBD) yra vienas iš nepsichotropinių pluoštinės kanapės kanabinoidų. Jis ne tik turi gausybę teigiamų poveikių sveikatai, bet dar ir neturi intoksikuojančio neigiamo poveikio. Išgrynintas CBD ir CBD turintys natūralūs ekstraktai vis dažniau naudojami maisto papildų gamyboje, CBD tampa vis labiau pripažįstamu ingredientu kosmetikoje, tuo būdu pritraukiant naujas investicijas ir sukuriant darbo vietas pluoštinių kanapių apdirbamojoje ir produktų gamybos pramonėje.

http://eiha.org/

Šiuo metu Europos Sąjungos šalyse matome neišbaigtą ir nevykusį CBD ir pluoštinių kanapių ekstraktų teisinio reguliavimo kratinį, statantį į pavojų maisto ir maisto papildų gamybą ir nešantį žalą vartotojams bei pramonei. Šiomis dienomis keletas šimtų tūkstančių ES gyventojų vartoja CBD turinčius produktus, juos gaminančios įmonės demonstruoja dviženklį apimčių augimą, rinkoje jaučiama sparčiai didėjanti paklausa. Tačiau, be protingo ir suderinto teisinio reguliavimo, šie pozityvūs procesai gali tapti trumpalaikiais.

 

Kai kurios valstybės narės jau išleido CBD ir pluoštinių kanapių ekstraktų reguliavimo teisinius aktus. Kitos šalys yra įteisinusios CBD vartojimą tik medicininiais tikslais, dar kitos leidžia kanapių ekstraktų naudojimą maisto papildų gamyboje. Daugelyje šalių CBD teisinis reguliavimas yra nesutvarkytas arba jo tiesiog nėra.

 

Reikia pažymėti, kad kai kuriose pasaulio šalyse CBD teisinis reguliavimas yra sutvarkytas racionaliai ir įteisina CBD naudojimą produktų gamyboje. Pavyzdžiui JAV, Pietų Amerikoje, greitai bus ir Kanadoje. Todėl būtina užtikrinti, kad Europos valdžios institucijos, patvirtindamos racionalias rinkos vystymosi gaires ir teisinius aktus, užtikrintų vienodas sąlygas Europos pluoštinių kanapių pramonės plėtrai.

 

Nėra jokių priežasčių griežtai apriboti CBD produktų prieinamumą vartotojams, nes teigiamo fiziologinio poveikio spektras labai platus, o vartojimo saugumo lygis yra aukštas (žr. žemiau).

 

Skirtingam CBD vartojimui ir  dozavimui, EIHA siūlo trijų lygių reguliavimą:

  • didelėmis dozėmis vartojamas CBD gali būti laikomas medicininiu preparatu ir reguliuojamas kaip toks;
  • vidutinėmis dozėmis vartojamas CBD turėtų būti pripažįstamas, kaip OTC produktas (angl. over the counter) arba kaip maisto papildas. Tokia tvarka taikoma daugumai sveikatinančių natūralių veikliųjų medžiagų- valerijonui, gliukozaminui, chondroitinui (sulfatui), Gingo Bilobai, kai kuriems vitaminams ir geležies produktams;
  • mažos CBD koncentracijos ir dozės maisto produktuose turi būti leidžiamos be jokių apribojimų;
  • gali būti tobulinami papildomi aspektai-  tokie kaip skyrimo tvarka, indikacijų apibrėžimas, maksimali vienkartinė /dienos dozė, pakavimo dydis.

 

Kai kuriose šalyse CBD turintys ekstraktai parduodami galutiniam vartotojui, kaip maisto papildai, tačiau daugumoje šalių taip nėra. Britų medicinos ir sveikatos apsaugos produktų reguliavimo tarnyba (MHRA) po dviejų susitikimų su EIHA atstovais rimtai svarsto tokį trijų lygių reguliavimo schemos įdiegimą. EIHA taip pat bendrauja su Vokietijos valdžios institucijomis. Diskusijos dėl teisinio reguliavimo prasidėjo ir Austrijoje.

 

Europos pluoštinių kanapių asociacija (EIHA) remia moksliškai pagrįstą, racionalų ir suderintą CBD ir pluoštinių kanapių ekstraktų reguliavimą Europoje ir valstybėse narėse, kad būtų užtikrintas vartotojų saugumas ir būtų palaikomas šios pramonės dviženklis augimo tempas, pritraukiamos naujos investicijos ir skatinamas produktų vystymas.

 

Europa neturėtų praleisti šios galimybės pasitarnauti žmonių sveikatos labui ir gerbūviui bei žemės ūkio ir maisto pramonės šakų augimo vystymui.

 

EIHA pateikia paskutinius mokslinius CBD ir pluoštinių kanapių ekstraktų tyrimus, o taip pat išsamią oficialią savo poziciją, kuri yra pasirašyta beveik 700 vartotojų: http://eiha.org/cbd-support/

 

Bendrinė informacija: CBD turi platų naudingo sveikatai fiziologinio poveikio spektrą ir tinkamą saugumo lygį

 

Gausybėje mokslinių tyrimų įrodyta CBD terapinė vertė gydant daugelį ligų ir simptomų. Paminint keletą jų- nerimas,  potrauminis stresas (PTSD), nutukimas, epilepsija, distonija, diabetas, vėžys, neurodermatitas, Alzhaimerio liga ir pan. Jo antibakterinės savybes gali būti naudojamos infekcijos prevencijai ir uždegimo suvaldymui: CBD veikia stafilokokus, streptokokus ir net atsparųjį MRSA (meticilinui atsparus ausinis stafilokokas).

 

Lygiai taip pat svarbus CBD farmakologinis sveikatos palaikymo poveikis, kai jis vartojamas mažesnėms dozėmis. Jis pasireiškia antioksidacinėmis, neuroprotekcinėmis ir priešuždegiminėmis savybėmis. Pavyzdžiui, CBD, kaip neuroprotekcinis antioksidantas, yra žymiai efektyvesnis už askorbatą (vitaminą C) ir tokoferolį (vitaminą E, Hampson et. al. 1998). Kaip kosmetikos ingredientas, CBD gali būti naudojamas sumažinti sebumo/sebocitų aktyvumą.

 

Išsami CBD vartojimo saugumo ir šalutinio poveikio apžvalga rodo, kad net labai didelės CBD dozės yra saugios ir gerai toleruojamos be ryškesnio pašalinio poveikio. 132 straipsnių apžvalga rodo, kad CBD nesukelia katalepsijos, jis neveikia tokių faktorių, kaip širdies ritmas, kraujo spaudimas, kūno temperatūra, tranzitas virškinamajame trakte, taip pat neįtakoja psichomotorinių ir kognityvinių funkcijų.

Daugiau informacijos ir mokslinių tyrimų:

http://eiha.org/media/2014/08/17-01-EIHA-CBD-position-paper.pdf

Kanabinoidai padeda mažinti žmogaus keratinocitų proliferaciją

Notingamo Universiteto Biomedicinos mokslų mokykloje atliktų tyrimų duomenimis, Kanabinoidai padeda mažinti žmogaus keratinocitų proliferaciją be jungimosi su CB1/CB2 receptoriais ir gali tapti potencialia psoriazės gydymo priemone.

Tyrimo pagrindas: Iš kanapių (Cannbis sativa) gaunami kanabinoidai turi antiuždegiminių savybių, o taip pat slopinančių keleto tumorogenerinių ląstelių linijų proliferaciją- kai kurių iš jų signalų perdavimas susijęs su kanabinoidiniais receptoriais. Kanabinoidiniai receptoriai (CB) pasiskirstę odoje ir anandamidas, endogeninis CB receptoriaus ligandas, slopina epidermio keratinocitų diferenciaciją. Psoriazė yra uždegiminė liga, iš dalies susijusi su epidermio keratinocitų proliferacija.

 

Tikslas: Mes nagrinėjome augalinių kanabinoidų delta-9 tetrahidrokanabinolio, kanabidiolio, kanabinolio, kanabigerolio galimybes mažinti žmogaus keratinocitinių ląstelių linijų hiper- proliferaciją ir bet kokią sąveiką su kanabinoidiniais receptoriais.

 

Metodai: Gydymui kanabinoidai įvertinimui atliktas keratinocitų proliferacijos tyrimas. Receptorių dalyvavimo nustatymui buvo naudojamas selektyvus agonistas ir antagonistas kartu su kai kuriais fitokanabinoidais.

 

Rezultatai: Visi tirti kanabinoidai tam tikromis dozėmis sumažino keratinocitų proliferaciją.  Selektyvūs CB2 receptoriaus agonistai tik iš dalies sumažino proliferaciją, CB receptorių agonistai sumažino priklausomai nuo dozės, šių agonistų veikimas nebuvo blokuojamas CB1/CB2 antagonistais.

 

Išvada: Šie rezultatai rodo, kad CB receptoriai nors ir gali turėti nedidelę įtaką keratinocitų proliferacijos mažinimui, jie šiame procese nevaidina esminio vaidmens. Rezultatai rodo, kad kanabinoidai mažina keratinocitų proliferaciją ir todėl gali tapti potencialia psoriazės gydymo priemone.

Nuoroda į studiją:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17157480#

Laikas pereiti prie faktais ir sveiku protu paremtos kanapių politikos, o ne viduramžių raganų medžioklės

Kanapėse yra virš 100 žinomų kanabinoidų, iš kurių pagrindiniai yra kanabidiolis (CBD) ir tetrahidrokanabinolis (THC). Viešai skelbiamose duomenų bazėse yra apie 20 000 straipsnių, cituojančių kanabinoidus. Apie dešimt tūkstančių kanabidiolio ir tetrahidrokanabinolio straipsnių skelbiama JAV nacionalinio sveikatos instituto medicinos bibliotekoje, panašiai tiek- Science direct tinklapio bazėje. Case Western Reserve universiteto Kelvin Smith internetinėje bibliotekoje paskelbta virš 6000 straipsnių, knygų, apžvalgų, susijusių su kanabidioliu ir 20 000 su tetrahidrokanabinoliu. Vien tik JAV nacionalinio sveikatos instituto medicinos bibliotekoje skelbiama virš tūkstančio kanbinoidų poveikio vėžiui tyrimų, virš 300 kanbinoidų  ir šizofrenijos,  šimtai kanabinoidų ir neuroprotekcijos bei neurogeneracijos, netoli 600 kanabinoidų poveikio uždegimui, epilepsijai ir kt.  Nors ir nėra atlikta klinikinių kanabinoidų tyrimų visiems sveikatos sutrikimams, tačiau įrodyta, kad kanabinoidai nėra toksiški ir nėra perdozavimo rizikos- niekas nėra miręs nuo perdozavimo. Deja, dauguma parduodamų vaistų, kuriems atlikti klinikiniai tyrimai, to neužtikrina. Be to, kanapės nėra nauja gydymo priemonė- ji buvo naudojama ir jos savybės buvo gerai žinomos  jau prieš 2300 m.pr.Kr. Kinijoje, Tibete, Indijoje, Egipte, Graikijoje.

Tad, vargu ar galima teigti, kad vis dar trūksta kanabinoidų tyrimų, kurie patvirtina efektyvumą ir vartojimo saugumą.

 

Apie nepsichotropinio kanabidiolio (CBD) medicininę vertę rašoma nemažai- minimas platus galimų gydyti ligų spektras, kaip antai- diabetas, astma, migrena, neurogeneracinės ligos, nerimas, depresija, epilepsija, vėžys ir kitos. Tačiau kitas, ne mažiau svarbus kanapės kanabinoidas-  delta-9-tetrahidrokanabinolis (THC), kelia daug diskusijų ir, deja,  nelabai konstruktyvių. Tai-  komponentas, apie kurį yra daug duomenų viešai skelbiamuose moksliniuose straipsniuose, bet dar daugiau klaidinančios, netikslios, konceptualios informacijos arba tiesiog nuomonių žmonių, kurie neturi kompetencijos. Nors dauguma mokslinių tyrimų įrodo THC naudą, skelbiama priešinga informacija- apie žalą. Taigi, ką sako studijos ir tyrimai.

 

Psichikos ligos, šizofrenija. Ar THC sukelia šias ligas ar jas gydo ? Kodėl pateikiama tokia priešinga informacija dėl šių ligų ? Daugumoje studijų minimas ryšys tarp vartojančių marihuaną  ir psichikos ligų, nerimo, depresijos, psichozės. Tačiau, kaip tik tai ir reikia panagrinėti- pačias studijas ir kaip padaroma tokia išvada.  Tyrimuose dažniausiai atrenkami  žmonės jau vartojantys marihuaną, be to, neatsižvelgiama į daugelį faktorių- kanapių rūšį, dozes, ligos stiprumą, taip pat kokius medikamentus ar psichotropines medžiagas jie vartojo- alkoholį, psichiką veikiančius vaistus, taip pat socialinį statusą, amžių, lytį. Todėl galima daryti prielaidą, kad šie žmonės yra linkę į psichikos sutrikimus ir vartodami marihuaną, taip stengiasi sau padėti- pagerinti savijautą.  Atrankos faktorius- būtent tai yra svarbus momentas, dalinai paaiškinantis  išvadas dėl marihuanos ir psichikos ligų sąsajos. Todėl jau anksčiau vartojančių marihuaną asmenų tyrimai negali duoti pagrįstų išvadų, kad marihuana sukelia šias ligas. Koreliacija- tai ryšys tarp dviejų kintamųjų, teigiama arba neigiama. Tačiau – koreliacija dar nėra priežastis. Kaip mini vieno straipsnio autorė, vasarą padidėja ledų pardavimas ir padaugėja žmogžudysčių, tačiau tai nereiškia, kad ledų vartojimas sukelia agresiją. 2015-02-18 Oksfordo universiteto žurnale, paskelbtas grupės mokslininkų tyrimas „The Impact of Cannabis Use on Clinical Outcomes in Recent Onset Psychosis“, kurio tikslas išsiaiškinti marihuanos vartojimo ir psichozės simptomų priklausomybę, tačiau skirtingai nei kiti, šie mokslininkai atsižvelgė į daugelį faktorių, nors ir tyrė jau vartojančių THC modelius. Be to, jų tyrimas, palyginus su kitomis studijomis, apėmė gana ilgą laiko tarpą, dalyviai buvo vertinami  4,5 , 9 ir 18 mėn. laikotarpiais. Buvo atsižvelgta į nemažai svarbių faktorių – dalyvių amžių, lytį, rasę, išsilavinimą, socialinį statusą, ligos eigą, stiprumą, pasireiškiančius simptomus, vartotus antipsichotinius vaistus, alkoholio vartojimą ir jo kiekius, kitas vartotas medžiagas. Taip pat buvo įvertinta ne tik vartota dozė, bet ir marihuanos rūšis, kad tiksliau nustatyti THC kiekį. Mokslininkai apžvelgė keletą anksčiau darytų panašių tyrimų ir nustatė, kad juose į tokius faktorius nebuvo atsižvelgta. Minėtose  studijose išvados dėl ryšio marihuanos ir psichozės simptomų, nerimo, depresijos yra skirtingos- vienos nustato sąsają, kitoms to nepavyksta įrodyti. Tokie nevienareikšmiški rezultatai gaunami dėl metodologijų skirtumų ir duomenų trūkumo apie vartojimo dozes, kanapių rūšį ir kitas vartojamas medžiagas (alkoholį, kitas psichotropines medžiagas, vaistus).  Šiame mokslininkų atliktame tyrime buvo atrinkti dalyviai, kuriems per paskutinius 3 metus buvo nustatyta psichozė. Tyrime buvo vertinamas marihuanos poveikis ne tik psichozės simptomams, atkryčiams, normaliam funkcionavimui, bet ir emocijų pokyčiui. Įvertinus visus faktorius, skirtingai nei tikėtasi, mokslininkai nustatė, kad nėra apibrėžto ryšio tarp marihuanos vartojimo ir pozityvių simptomų, nepastebėta ryšio tarp marihuanos ir negatyvių bei bendrų psichozės simptomų, nei atkryčių ir hospitalizavimo. Pozityvūs simptomai apibrėžiami kaip haliucinacijos, kliedesiai, sutrikęs tikslingas elgesys, o negatyvūs- sumažėję emocinių išgyvenimų spektras ir intensyvumas, minčių sulėtėjimas, sutrikęs normalus funkcionavimas. Šio, išskirtinio tyrimo išvada tokia: „ši metodologiškai plati studija rodo, kad marihuana neturi tiesioginės įtakos pozityviems psichozės simptomams ankstyvoje psichozės stadijoje. Tačiau didesnės marihuanos dozės susiję su didesne depresija, tačiau galimai per socialinius faktorius; o dozės sumažinimas tiesiogiai pagerina funkcionavimą ir sumažina nerimo simptomus. Nustatyta, kad labai didelę įtaką daro dozavimas.

 

Labai daug klausimų atsako 2001 m. studija „Maisto produktuose esančių THC ir kitų kanabinoidų, poveikio žmogaus sveikatai rizikos vertinimas“. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo įvertinti THC, vartojamo su maistu poveikio sveikatai riziką, nustatyti mažiausio pastebimo poveikio kiekio lygį (LOAEL) ir jokio neigiamo poveikio kiekio lygį (NOAEL), taip pat priimtiną vartoti dienos kiekį (ADI), o taip pat nustatyti, ar šių dozių viršijimas kelia pavojų sveikatai. Rezultatai turbūt nustebins visus, girdėjusius apie neabejotiną kanapės žalą sveikatai- ką išsijuosę skelbia dauguma „specialistų“. THC  toksiškumas yra mažas. 1973 m. darytas mokslininkų tyrimas siekė nustatyti mirtiną THC dozę beždžionėms ir buvo nesėkmingas, nes nei viena iš jų nemirė nuo dozės 9000 mg/kg. Palyginimui, chroniški marihuanos vartotojai vartoja 100-1000 mg dozę per dieną. Buvo atliktas dvejų metų trukmės tyrimas su graužikais ir nustatyta, kad netgi ilgas didelių dozių vartojimas yra gerai toleruojamas ir gyvūnams nesukėlė rimtesnio sveikatos pablogėjimo. Dar daugiau, gyvūnų, išgyvenusių kontrolinėje grupėje buvo 45 proc., o grupėje, kuriems buvo duodama THC- 70 proc., pirmiausia dėl to, kad pastarojoje sumažėjo susirgimų vėžiu. Studijoje išskiriamas momentinis ir ilgalaikis marihuanos poveikis: ūmus- iš karto pavartojus, o ilgalaikis- pasireiškiantis po ilgo vartojimo. Momentinis psichotropinis efektas- tai nuotaikų ir sensorinio suvokimo kaita, pakitęs laiko suvokimas, euforija, o fiziologinis- padidėjęs širdies ritmas, burnos džiūvimas, paraudę akys. Studijoje apžvelgta keletas klinikinių tyrimų ir nustatyta, kad momentinio fiziologinio poveikio nepastebima, kai vienkartinė dozė iki 10 mg THC, net 15 mg dozė tik labai nedaug veikia psichomotoriką. Raumenų spazmų atleidimui užtenka apie 7,5 mg dozės. Glaukomai, spazmams, skausmui, chemoterapijos poveikiui- pykinimui, vėmimui ir kt. skiriama apie 5 mg, apetitui pakelti -2,5 mg. Psichotropinis poveikis juntamas pavartojus 10- 20 mg dozę suaugusiam žmogui. 5 mg dozė laikoma NOAEL arba neturinti jokio neigiamo fiziologinio bei psichotropinio poveikio. Tiriant ilgalaikio THC vartojimo poveikį, atsižvelgta į tokius rodiklius: suvokimas, smegenų veikla, genotoksiškumas, poveikis vaisiaus vystymuisi, hormoninė sistema, vaisingumas, imuninė sistema. Čia jau nekalbama apie terapines dozes, tiriami atvejai, kai vartojama virš 100 mg. Kai kurios studijos aptinka kai kuriuos nežymius suvokimo pokyčius, tačiau kitoms nepavyksta rasti skirtumų tarp ilgai ir daug vartojančių ir kontrolinių dalyvių. Pavyzdžiui, viename tyrime (Bowman ir Phil, 1973) dalyvavo žmonės, vidutiniškai vartojantys marihuaną 19,2 metų, o jų dienos dozė 500-1000 mg. Nepamirškime, kad terapinė dozė yra 5-20 mg. Šio tyrimo rezultatai: atlikus jautrumo testus, neaptikta suvokimo, psichomotorikos, reakcijos laiko skirtumų. Apibendrinus visus tyrimus, padaryta išvada, kad visgi labai ilgas marihuanos vartojimas, ne mažiau kaip 100mg THC dozėmis gali nežymiai paveikti suvokimo funkciją ir psichomotoriką. Tiriant marihuanos genotoksiškumą, tyrimai rodo, kad THC tipiškomis vartotojų dozėmis nėra nei mutageninis, nei kancerogeninis, o taip pat jis neveikia ląstelių metabolizmo. Nagrinėjant galimus apsigimus, vaisiaus svorį, naujagimius ir vaikus iki 3 m., remtasi epidemiologinėmis studijomis – ryšio tarp marihuanos vartojimo ir apsigimimų, vaisiaus svorio ir dydžio nenustatyta. Taip pat nepavyko nustatyti, kad būtų įtakotas bendras kūdikio vystymasis postnataliniame periode, dar daugiau- pastebėta, skirtumų marihuanos naudai- ją vartojusių motinų 1 mėnesio kūdikiai buvo gyvybingesni, mažiau irzlūs, ramesni ir geresnės reakcijos į įvairius dirgiklius- šviesą, garsą. Buvo vertinamas marihuanos poveikis hormoninei sistemai ir vaisingumui. Nei momentinis, nei chroniškas vartojimas vyrų organizme nelemia aiškaus hormonų – FSH, LH, prolaktino ir testosterono pokyčio serume. Moterų hormonų tyrimų yra mažiau nei vyrų, tačiau esamos studijos sako tą patį- nėra aiškių THC sukeliamų pokyčių hormonams- estrogenų, progesterono, testosterono, prolaktino, LH, FSH lygiui. Tyrime sakoma, kad THC keičia kai kuriuos humoralinio ir tarpląstelinio imuniteto parametrus ir tas pokytis priklauso nuo dozės. Imunosupresinis efektas išgaunamas tik su labai didelėmis THC koncentracijomis, viršijančiomis psichotropinį efektą sukeliančiomis dozėmis. Mažos dozės lemia imunostimuliacinį efektą.

 

Tęsiant apie imunitetą, tyrimai rodo, kad medicininė marihuana*, su THC ir CBD priešakyje sumažina uždegimą ir ypatingai tinka gydyti ligas, susijusias su chronišku uždegimu. Šie kanabinoidai veikia skirtingai, tačiau abu sumažina uždegiminių medžiagų gamybą ir veikia per įvairius signalų perdavimo kelius, be to, jie perdengia vienas kitą. Pripažįstama, kad priešuždegiminis veikimo mechanizmas nėra iki galo išsiaiškintas. Tačiau ištirta, kad kanabinoidai prieš uždegimą veikia per kitokius mechanizmus, nei nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai ir be to, jie veikia nesukeldami pašalinio poveikio, kokį daro vaistai. Manoma, kad kanabinoidai-THC, CBD, kanabichromenas, kanabinolis- ateities vaistai ūmiam ir chroniškam uždegimui bei fibrozei gydyti.

 

Šioje vietoje reiktų paminėti esminį momentą, kuris taip pat gali būti atsakymas į klausimą, dėl ko kanabinoidų tyrimų rezultatai skiriasi ir yra netgi priešingi. Reiktų tirti viso augalo arba ekstrakto veikimą dėl augale esančių veikliųjų medžiagų sinergijos arba vadinamo Enturažo efekto. Marihuaninėje kanapėje** yra ne tik THC, bet ir didesnis ar mažesnis kiekis CBD, kuris, beje, priklausomai nuo kiekio, mažina arba visai panaikina psichotropinį poveikį. Kaip minėta aukščiau, šie kanabinoidai veikia kaip visuma- jie atlieka savo funkciją, kai kur persidengdami, kai kur veikdami skirtingai per įvairius signalų perdavimo kelius. Be to, veikia ne tik šie ir kiti kanabinoidai, bet ir daugybė kitų veikliųjų medžiagų- terpenų, flavonoidų ir kt. Todėl kalbėti reikia apie kanapių ekstraktus arba bent jau keleto kanabinoidų derinį, o ne išgrynintą, ar tuo labiau sintetinį THC ar kitus kanabinoidus. Ir būtent todėl gaunami priešingi tyrimų rezultatai- vieni mokslininkai tiria išgryninto THC poveikį, o kiti viso augalo poveikį.

 

Neurodegeneracinės ligos. Tyrimai patvirtina neuroprotekcines kanapės savybes, o kai kuriose studijose minimas iškirtinai THC. Viename iš tyrimų rašoma, kad THC apsaugo dopaminerginius neuronus ir kitas smegenų ląsteles, t.y. parodo antiapoptozinį poveikį, be to, apsaugo mitochondrijų membranos potencialą per CB1 receptorių.  Amerikos farmacijos kompanija, kuri yra patvirtinusi vaistus, kurių komponentai yra THC ir CBD, atliko nemažai tyrimų. Vienas iš jų parodė šios kombinacijos (ekstrakto) neuroprotekcines savybes esant Huntingtono ligai. Dar viename tyrime nustatyta, kad THC gali veikti kaip antioksidantas, padidinantis smegenų ląstelių išgyvenamumą esant N-metil-d-aspartamo sukeltam neurotoksiškumui . Viena iš daugelio Alzhaimerio ligos studijų sako, kad kanabinoidai gydo Alzhaimerio ligą keletu būdų- per neuroprotekciją ir priešuždegiminį poveikį bei tuo pačiu paskatindami smegenų atsistatymo mechanizmą padidinant neurotrofino ekspresiją ir neurogenezę. Manoma, kad kanapės gali žymiai sulėtinti amiotrofinės lateralinės sklerozės progresavimą, prailgindami gyvenimo trukmę ir žymiai sumažindami visus ligos sukeliamus nepatogumus. Nustatyta, kad natūralių, iš kanapės išgautų THC ir CBD kombinacija, turi neuroprotekcinį efektą Huntingtono ligos atveju. Tyrimo autoriai teigia, kad kanapės ekstraktas THC ir CBD santykiu 1:1 apsaugo smegenų dalių- kiauto ir uodeguotojo branduolio neuronus nuo intoksikacijos. Skirtingai, sintetiniai kanabinoidai, neduoda tokio pat teigiamo rezultato. Izraelio mokslininkai nustatė, kad kanapė gali padėti sergantiems Parkinsono liga- jų tirtų pacientų savijauta žymiai pagerėjo- THC sumažina distoniją, esant Parkinsono ligai. Kitas tyrimas rodo, kad CBD turi neuroprotekcinį efektą prieš tam tikrą neurotoksiną, kuris susijęs su Parkinsono liga. Tyrimai, kurių paskutinis atliktas 2016 m. patvirtino kanapių, o šiuo atveju THC veiksmingumą esant Tureto sindromui. Liga pasireiškia judesių ir garsų tikais, o jos  gydymas THC sumažino tikų pasireiškimą 85 procentais be kognityvinių ar kitų pažeidimų.

 

Kitos ligos. Įvairios studijos, kartu ir priešklinikinės, rodo, kad kanabinoidai mažina neuropatinį skausmą ir jų vartojimas sumažina opiatų poreikį, kurio perdozavimas dažnai sukelia mirtį. Milano universiteto mokslininkai pabrėžia, kad THC ir CBD neduoda tokio efekto, kaip visas augalo ekstraktas, gausus kitų veikliųjų medžiagų, kurios visos kartu duoda Enturažo efektą. Klinikinė praktika ir tyrimai patvirtina, kad endokanabinoidų (organizmo gaminamų) trūkumas labai susiję su tokiomis ligomis, kaip migrena, fibromialgija, dirgliosios žarnos sindromu. Ir kanapė, ir vaistas Nabilon (sintetinis THC) sumažino fibromialgijos simptomus (raumenų ir kaulų skausmą, nuovargį) ir buvo gerai toleruojami. Standartiniai medikamentai dažniausiai nepadeda, be to turi daug neigiamų šalutinių poveikių. Priešklinikiniai tyrimai rodo, kad CB1 ir CB2 receptoriai susiję su virškinamojo trakto funkcijomis, todėl kanabinoidai, išskirtinai THC, tinkami gydyti uždegimines žarnyno ligas, tokias, kaip Krono ligą,  kolitą, dirgliosios žarnos sindromą. Tyrimuose rašoma, kad žymiai sumažina ligos aktyvumą- chronišką skausmą, uždegimą, viduriavimą, kraujavimą. Keletas vieno Amerikos medicininio centro  tyrėjų pateikė išvadą, kad kanapės vartojimas žymiai sumažina hospitalizavimo atvejus, operacijų kiekį ir 21 iš 30 -ties pacientų žymiai pagerino būklę. Atlikti kanapės poveikio sergantiems ŽIV tyrimai teigia, kad kanapė sumažina neuropatinį skausmą, o modeliuose su gyvūnais pastebėtas mažesnis mirtingumas ir ligos progresavimo sumažinimas. Priešklinikinėse studijose ir klinikinėse apžvalgose pažymima, kad endokanabinoidinė sistema susijusi su hepatitu C ir kanabinoidai  gali sumažinti uždegimą, fibrozę ir steatozę. Endokanabinoidinė sistema taip pat susijusi su kraujo spaudimo reguliavimu- tyrimai su gyvūnų modeliais parodė, kad kanabinoidai susiję vazolidaciniu efektu, hipotenzija ir aterosklerozės progresavimo sustabdymu. Italijos ir UK mokslininkai atliko  tyrimą- kaip kanabinoidai veikia antibiotikams atsparias bakterijas, įskaitant meticilinui atsparų auksinį stafilokoką (MRSA). Visi penki tirti kanabinoidai parodė stiprų antibakterinį poveikį ir išskirtinai sustabdė MRSA plitimą. Tais pačiais metais atlikta studija parodė, kad nekanabinoidiniai kanapės komponentai tai pat turi antibakterinių savybių, veikiančių MRSA ir maliariją. Vaistų kompanija GW pharmaceuticals užregistravo vaistą (Sativex) nuo išsėtinės sklerozės, kurį sudaro kanapės ekstraktas, kartu su visais nekanabinoidiniais elementais, o pagrindinės dalys- THC ir CBD. Veikimas patvirtintas klinikiniais tyrimais. Jeruzalės mokslininkai atrado, kad kanabinoidai gali būti naudingi gydant osteoporozę, kaulų lūžius. Tyrime, net ir vienas CBD sustiprino kaulus, padidino kolageninę matricą, kuri yra pagrindas kaulų audinio mineralizacijai. Nustatyta, kad kanapė dėl savo priešuždegiminių savybių padeda esant reumatoidiniam artritui. Taip pat gali pagelbėti esant potrauminio streso sutrikimui ir apnėjai.

 

Vėžio gydymas. Visgi, viena svarbesnių ir bene daugiausiai ištyrinėtų kanapės gydomųjų savybių- antivėžinis poveikis. Yra daug įvairių, tame skaičiuje ir priešklinikinių tyrimų, kurių išvada tokia: kanabinoidai yra naujasis priešvėžinis vaistas, sustabdantis vėžio augimą, angiogenezę, metastazinį ląstelių plitimą. Priešklinikinės studijos rodo, kad kanabinoidai veikia gliomos, krūties vėžio, prostatos vėžio, skydliaukės epiteliomos, kasos adenokarcinomos, žarnyno karcinomos, gimdos karcinomos, šlapimo, tulžies latakų vėžio, limfomos ląsteles, nepažeidžiant sveikų ląstelių. Kai kuriais atvejais studijose pažymima, kad priešvėžinis poveikis buvo patvirtintas, kai kanabinoidai naudojami drauge, o ne atskirai (THC ar CBD). Viename iš tyrimų teigiama, kad kanabinoidai turi tiesioginį proliferacinį poveikį įvairiems tumorų tipams. Taip pat jie stabdo plitimą, invaziją ir slopina MMPs (matrikso metaloproteinazes), sumažinant  vėžio metastazavimą į kitus organus. Be to, kanabinoidai reguliuoja kitus svarbius organizmo procesus- energijos metabolizmą, uždegimą ir kt.  Kanabinoidai vėžį veikia keletu skirtingu būdų- tai susiję su ankstyva laisvųjų radikalų gamyba, su apoptozės mediatorių – baltymų kaspazių aktyvavimu, Id-1(pagrindinio karcinomų metastazavimo faktoriaus) mažinimu.  

 

Gera žinia yra ta, kad šioje srityje sąmoningumo vis daugėja. Neseniai JAV narkotikų kontrolės administracija (DEA), patyrusi didelį žiniasklaidos ir visuomenės spaudimą, pašalino klaidinančią informaciją apie potencialią kanapių žalą  iš savo internetinės svetainės ir pripažino, kad kanapės neiššaukia psichozės ir nesukelia vėžio.

 

*medžiaga, pagaminta iš džiovintų kanapių žiedų ir lapų, kurioje yra gausu THC

**kanapės, kuriose yra didelis,1- 20 proc. THC kiekis

 

 

 

 

 

 

Kanabidiolis: švytuoklės „perstūmimas“ nuo „žolės“ prie vaisto, gelbstinčio nuo opioidų epidemijos

Epidemija reikalauja iš esmės pakeisti paradigmą. Gana greitai besikeičiantis marihuanos sociopolitinis statusas duoda pagrindą tam, kad medicininis kanabidiolis taptų opioidų besaikio naudojimo krizės sprendimu.

 

Epidemijos pažabojimas

Amerikos valstybinė sveikatos apsaugos institucija Surgeon General paskelbė savo pirmą  beprecedentinį pranešimą apie medikamentų vartojimą ir sveikatą. Šiame pranešime medikamentų vartojimas ir priklausomybė nuo jų pilnai pripažįstama rimta ir didele visuomenės sveikatos problema ir iššūkiu. Čia pabrėžiama, kad viena didžiausių neteisingo ir žalingo medžiagų vartojimo pavyzdžių yra opioidų vartojimas.

Skaičiai yra šokiruojantys: Jungtinėse Valstijose apie 2,5 milijono žmonių yra nustatyti opioidų vartojimo sutrikimai (OUD – Opioid use disorder), dažniausiai pasireiškiantys priklausomybe. Apie 80 žmonių miršta kasdien dėl opioidų perdozavimo ir šis skaičius būtų žymiai didesnis, jei ne  prieš keletą metų atsiradęs priešnuodis naloksonas. Keturi iš penkių naujų heroino vartotojų pradėjo nuo išrašytų nuskausminamųjų opioidinių vaistų. Jungtinėse Valstijose kasmet išrašoma apie 200 milijonų opioidų, kaip nuskausminamųjų vaistų, receptų- skaičius, kuris prilygsta visai suaugusiųjų kartai, o jų kaštai siekia 78 milijardų US dolerių. Todėl tam, kad suvaldyti šią epidemiją reikia imtis drąsių ir ryžtingų žingsnių.

 

Medicininės marihuanos sociopolitinės švytuoklės „perstūmimas“

 

Pagrindiniai OUD gydymo vaistiniai preparatai yra metadonas, buprenorfinas, naltreksonas, kurie veikia opioidinę sistemą. Tačiau pastarieji, vėlgi, turi vartojimo niuansų (dažnai susiję su griežtu valstybiniu reguliavimu). Naujas sprendimas- gydomąjį potencialą turintys kanabinoidai. Valstijos, kuriose marihuana yra legalizuota, konstatuoja sumažėjusį opioidų vartojimą, ką rodo sumažėjęs išrašomų opioidinių vaistų receptų skaičius, taip pat sumažėjo perdozavimų atvejai ir autoįvykių, susijusių su opioidų vartojimu.

Mokslo visuomenei stinga medicininių kanapių vartojimo gydomaisiais tikslais legalizavimo  politikos formavimo. Iš tiesų, aišku, kad marihuanos legalizavimas aplenkė mokslą, tai buvo pirmas kartas JAV istorijoje, kai klausimas, ar augalas (ar vaistas) mediciniškai efektyvus, spręsta balsavimu. Įprastai, priešklinikinės studijos duoda pagrindą klinikinėms studijoms, vėliau – metai kruopščių, struktūruotų tyrimų, kurių rezultatai vertinami valstybinių agentūrų, nustatant, ar tam tikra medžiaga gali būti patvirtinta, kaip tinkamai tam tikrų ligų ir simptomų gydymui, kartu aiškiai pateikiant galimą šalutinį poveikį.

Nežiūrinti augančio kanapių įteisinimo judėjimo, medicininių kanapių skyrimas gydymui, šioje medicinos struktūroje, vis dar turi daug iššūkių. Tačiau, tam tikrų kanapės komponentų pritaikymą medicininėms indikacijoms galima būtų išvystyti lengviau. Iš marihuanoje randamų kanabinoidų, kanabidiolis (CBD) yra fitokanabinoidas, turintis didžiausią kovos su netinkamu medikamentų vartojimu strategijos išvystymo potencialą. Jau yra kai kurių indikacijų iš studijų, kurios tiesa, yra ankstyvose stadijose, rodančių CBD galimybes gydyti priklausomybę ir OUD. Visa tai, kartu su medicininės marihuanos statuso  pasikeitimu, duoda stimulą operatyviai ir rimtai išnagrinėti CBD, kaip gydomosios medžiagos potencialą.

 

CBD- kaip vaistas nuo opioidų priklausomybės

 

CBD taikyti kaip OUD gydymo priemonę, yra stiprus medicininis pagrindas. Pirmiausia, skirtingai, nei su kitais opioidų gydymo vaistais, yra labai maža tikimybė jam pakliūti į juodąją rinką. Priešingai nei delta 9 tetrahidrokanabinolis (THC) – pagrindinis psichoaktyvus marihuanos komponentas – CBD nesukelia pasitenkinimo, todėl tikimybė, kad juo bus piktnaudžiaujama, yra nedidelė. Dar daugiau, kai CBD derinamas su opioidų agonistu, CBD išlieka saugus ir nesukelia šalutinio poveikio. Daug CBD tyrimų atlikta in vitro, in vivo studijose, taip pat su žmonėmis, kai buvo skiriamos įvairios dozės (netgi 50 mg/kg per dieną žmogui), o šalutinis poveikis ir toksiškumas buvo minimalus. Dėl tokio didelio saugumo jis tinka ir vaikams – kaip rodo klinikiniai CBD tyrimai epilepsijos atveju (Epidiolex).

Kitas svarbus momentas ieškant vaistų nuo priklausomybių, yra ligos kompleksiškumas (t.y. vienas vaistas negali pagydyti visų ligos aspektų). Priklausomybė yra ne tik chroniška liga, nusakoma vien intoksikacija, sukelta vaistų/narkotikų vartojimu. Ji taip pat pasireiškia suvokimo sutrikimu ir negatyvių emocijų būsenomis, kurios paskatina prisirišimus, atkryčius ir įtraukia į klastingą vaistų/narkotikų vartojimo  ciklą. Todėl, nors ir ne panacėja, bet medikamentai, kurie moduliuoja būsenas, vedančias prie priklausomybių ir atkryčių, gali būti labai naudingi. Labai vertingas ir neabejotinas atradimas, paremtas žmonių studijomis ir gyvūnų modeliais, yra CBD sugebėjimas mažinti nerimą, pagrindinį veiksnį, kuris skatina priklausomybes ir atkryčius. Neurologinis nerimo veikimo mechanizmas yra gerai ištirtas- CBD stipriai veikia pagrindinius anatominius ir ląstelinius komponentus, kaip aprašyta toliau.

 

CBD- kaip priemonė gydyti priklausomybę nuo opioidų: neurolologiniai aptarimai

 

Endogeninės kanabinoidinės (endokanabinoidinė (eCB)) sistemos aprašymas pasitarnavo reagavimo į stresą ir negatyvių emocijų išaisškinimui- tai, kas dominuoja esant piktnaudžiavimo medikamentais. Endokanabinoidinė sistema susideda iš su G baltymu susijusių receptorių, įskaitant 1 tipo kanabinoidinį receptorių (CB1R), daugiausiai pasiskirsčiusį centrinėje nervų sistemoje ir CB2R, paplitusį daugiausiai periferijoje, taip pat mažų neuromoduliatorių ligandų (N– arachidoniletanolamido (anandamido; AEA) ir 2-arachidonoilglicerolio (2-AG)), taip pat ligandų AEA ir 2-AG sintezės ir degradacijos fermentų monoacilglicerolio lipazės ir riebalų rūgščių amido hindrolazės (FAAH). Skirtingai, nei THC, CBD nėra stiprus CB1R agonistas. CBD iš tiesų turi platų farmakologinį veikimo spektrą, kuris ne iki galo išsiaiškintas. Tačiau vienas neabejotinas CBD poveikis yra gebėjimas padidinti AEA kiekį per FAAH slopinimą, kas pasireiškia kaip anksiolitinis poveikis. Silpnos agonistinės CBD savybės veikiant CB1R receptorių ir AEA padidinimas, kuris taip pat mažai veikia CB1R, yra labai svarbūs pasvarstymui apie terapines galimybes, nes didelis CB1R aktyvavimas sukelia pasitenkinimo jausmą ir gali paskatinti psichozę. Todėl, CBD gebėjimas „diskretiškai“ reguliuoti eCB ligandus ir jų veikimą, leidžia taikyti labai platų dozių spektrą, nes jis neveikia receptorių tiesiogiai.

 

Nerimą, negatyvių emocijų būsenas, emocinę patirtį CBD veikia per receptorių 5-HT1A (hidroksitriptamino 1A potipį). CBD yra netiesioginis 5-HT1A receptoriaus  agonistas ir dauguma efektyvių nerimą mažinančių vaistų yra daliniai 5-HT1A receptorių agonistai. CBD veikimas per 5-HT1A receptorius, taip pat per eilę kitų neuromoduliacinių/neurotransmiterių sistemų, stipriai veikiant nerimą ir negatyvias būsenas, turi didelę gydomąją reikšmę.

 

Neuroanatomiškai išsiaiškinta, kad CBD tiesiogiai susijęs su smegenų sritimis, atsakingomis už negatyvias emocijas ir priklausomybes. Migdolinis kūnas (amygdala) yra pagrindinė smegenų struktūra, susijusi su  nerimu, baime ir tarpininkaujanti streso atsakui bei „iškoduojanti“ atmintį, susijusią su vaistų vartojimu, kas ir iššaukia priklausomybę. Modeliai su gyvūnais parodė, kad sistemiškas CBD vartojimas mažina c-Fos neuronų (neuronų veiklos markerių) migdoliniame kūne, o tiesioginė CBD injekcija į migdolinį kūną sumažina nerimą. Dar daugiau, CBD veikia kitus su nerimu susijusius centrus, pvz. prefrontalinį korteksą, kuris susijęs su sprendimų priėmimu, suvokimo kontrole ir dryžuotąjį kūną (striatum), kuris reguliuoja tikslingą elgesį, motyvaciją, įpročių formavimą ir yra tiesiogiai susiję su psichopatologijomis.

 

CBD ir priklausomybės nuo opioidų sąveika

 

Kas iš pat pradžių pasirodė daug žadančiai sprendžiant opioidų problemą, tai- stiprus endogeninės opiodinės ir endokanabinoidonės sistemų tarpusavio ryšys. Pavydžiui, (i) gyvūnų CB1R trūkumas nulemia mažesnį pasitenkinimą opiodais, (ii) opioidai reguliuoja endokanabinoidų išsiskyrimą, o pastarieji keičia opiodų peptidų lygį, (iii) endokanabinoidų ir opiodų receptoriai yra pasiskirstę tose pačiose ląstelėse ir reiškiasi per atskirus neuroninius signalų perdavimo kelius, susijusius su priklausomybėm, ir (iv) todėl, kad jie abu yra susiję su slopinančiu Gi/o baltymu, opioidų ir endokanabinoidų receptoriai lemia tas pačias tarpląstelinių signalų kaskadas. Todėl, šis stiprus opiodų/endokanabinoidų tarpusavio ryšys atveria galimybes įvertinti kanabinoidų potencialą gydyti OUD. Kadangi THC šiuo atveju taikyti netinka, nes tai gali paskatinti dar didesnį opioidų vartojimą ir suketi psichopatologijas, CBD tampa optimaliu kanabinoidu OUD gydymui.

 

Ir vis daugėja šį teiginį įrodančių faktų. Priešklinikinės studijos jau seniai įrodė, kad CBD ne tik sumažina opiodinių vaistų vartojimo pasitenkinimo efektą, bet ir susilpnina heroino vartojimo įprotį. Svarbu, kad poveikis yra ilgalaikis ir tai yra gana reikšminga vystant priklausomybių gydymo strategijas, kai noras vartoti didėja abstinencijos periodu. Įdomu, kad CBD sumažina heroino sukeltus CB1R ir gliutamato receptorių pažeidimus dryžuotajame kūne (striatum), o tai galimai normalizuoja sinapsių plastiškumą šioje smegenų dalyje. Svarbu tai, kad pilotinės studijos su žmonėmis patvirtino išvadas, padarytas su gyvūnų modeliais, patvirtindamos, kad CBD sumažina nuo heroino priklausomų žmonių įprotį svaigintis.   Ir taip pat, kaip ir gyvūnų modeliuose, šis noro svaiginti sumažėjimas tesėsi savaitę nuo paskutinio vartojimo. Stipriausias CBD efektas buvo heroino vartotojų nerimo sumažinimas. Ši maža klinikinė studija nepakankama galutinėms išvadoms, kad CBD sumažina norą svaigintis heroinu šią ir kitas priklausomybes turintiems žmonėms. Kaip bebūtų, tai duoda pagrindą tolesnėms klinikinėms studijoms, kad būtų įvertintas CBD tinkamumas OUD gydymui.

 

Išvados. Kur mes einame nuo šio atskaitos taško

 

Kai kanapių legalizavimas suteikia galimybę išvystyti CBD kaip gydymo nuo OUD priemonę- taip sutramdant opioidinę epidemiją, labai svarbu sparčiai judėti pirmyn. Klinikiniai CBD tyrimai turi būti prioritetiniai, kad nustatyti tinkamą formuluotę, enturažo efektą kartu su kitais kanabinoidais, skyrimo tvarką, vartojimo režimą asmenims, gydomiems nuo OUD. Visuomenėje jau formuojasi teigiama nuomonė apie kanapes, o dabar laikas mokslo ir medicinos atstovams imtis daugiau iniciatyvos atliekant faktais paremtas studijas. Tai būtų pagrindas pranešti visuomenei ir išvystyti efektyvią ir saugią gydymo priemonę. Kaip bebūtų, tam, kad CBD tai taptų „mediciniu CBD“, reikalinga Nacionalinio sveikatos instituto ir kitų valstybinių institucijų pagalba.

 

Šaltinis:

Cannabidiol: Swinging the Marijuana Pendulum From ‘Weed’ to Medication to Treat the Opioid Epidemic; Yasmin L. Hurd; http://www.cell.com/trends/neurosciences/fulltext/S0166-2236(17)30001-2