Ar kanabidiolio pagrindu galima išvystyti judėjimo sutrikimų gydymo ir prevencijos strategiją ?

Judėjimo sutrikimai, pasireiškiantys sergant Parkinson’o liga, diskinezija yra  kūną alinantys simptomai,  susiję su oksidaciniu stresu ir neurodegeneracija. Šių sutrikimų gydymas vaistais iš esmės yra simptomatinis ir nėra tinkamas visiems pacientams, be to sukelia rimtus šalutinius poveikius. Kanabidiolis yra nepsichotomimetinis Cannabis sativa komponentas, kuris turi antipsichotines, anksiolitines, priešuždegimines ir neuroprotekcines savybes. Nors tyrimų, nagrinėjančių šio komponento poveikį judėjimo sutrikimams yra stebėtinai mažai, kanabidiolis tapo daug žadančia  gydymo ar prevencine priemone. Čia bus apžvelgti klinikiniai ir priešklinikiniai tyrimai bei atkreiptas dėmesys į kanabidiolio panaudojimą minėtose srityse.

Kanabidiolis (CBD)

Kanabidiolis (CBD) yra vienas iš virš 100 fitokanabinioidų, randamų augale Cannabis sativa ir galintis sudaryti iki 40 proc. augalo ekstrakto (priklausomai nuo veislės) . Tai yra antras gausiausias kanabinoidas augale. CBD pirmą kartą buvo išgautas iš marihuanos 1940 m. Adams ir bendr., o jo struktūra išaiškinta Mechoulam’o ir Shvo 1963 m. Po dešimties metų Perez-Reyes ir bendr. pranešė, kad priešingai nei pagrindinis marihuanos komponentas delta 9- tetrahidrokanabinolis (THC), CBD nesukelia psichotropinio poveikio, dėl ko kilo nuomonė, kad CBD yra neveikiantis vaistas. Nežiūrint to, studijos parodė, kad CBD moduliuoja THC veikimą ir pasireiškia plačiu centrinės nervų sistemos veikimu, įskaitant antiepileptinį, anksiolitinį ir antipsichotinį poveikius.

Įdomu, kad CBD nesukelia kito kanabinoido „ketvertuko“, būtent, nejudrumo, katalepsijos, hipotermijos ir antinocicepcinio poveikio. Klinikiniai  ir priešklinikiniai tyrimai parodė teigiamą CBD poveikį gydant judėjimo sutrikimus. Pirmosios studijos, tiriant CBD poveikį distonijai, davė gerus rezultatus. Neseniai tyrimų dėmesys pakrypo į Parkinson’o (PD) ir Hantington’o (HD) ligas. Mechanizmas, paaiškinantis CBD poveikį nėra gautinai ištirtas, iš esmės dėl to, kad minima keletas taikinių, kuriuos veikia CBD. Paminėtina, kad CBD turi priešuždegiminį ir antioksidacinį poveikį, kurie abu susiję su įvairių judėjimo sutrikimų patogeneze, tokių kaip PD, HD ir tardyvinė (vėlyvoji) diskinezija (nekontroliuojami veido ar žandikaulio judesiai ir pan.). Taip pat svarbu pažymėti, kad vaistai, skiriami šiems sutrikimams gydyti yra daugiau simptomatinio pobūdžio ir sukelia žymų nepageidaujamą poveikį. Nežiūrint galimo tinkamumo, studijų apie CBD vaidmenį farmakoterapijoje yra stebėtinai mažai. Čia bus apžvelgti klinikinių ir priešklinikinių tyrimų rezultatai ir atkreiptas dėmesys į CBD galimybes šioje srityje.

CBD veikimo mechanizmas

CBD veikia per keletą molekulinių taikinių, o netrukus bus atskleista dar ir naujų. CBD antagonizuoja CB1 ir CB2 agonistų veikimą ir manoma, kad veikia kaip inversinis šių receptorių agonistas. Be to, paskutiniai duomenys rodo, kad CBD veikia kaip nekonkurentinis neigiamas alosterinis CB1 ir CB2 reguliatorius. CBD yra vaniloidinių TRPV1 receptorių agonistas, o prieš tai paveikus TRPV1 antagonistais, blokuojami kai kurie CBD poveikiai. Paraleliai, CBD stabdo fermentinę hidrolizę ir resorbciją pagrindinio endokanabiniodo anandamido, kuris yra CB1, CB2 ir TRPV1 receptorių agonistas. Anandamido padidinimas CBD dėka, atrodo, lemia kai kuriuos CBD poveikius. Be to, kai kuriuose elgesio modeliuose, anandamido metabolizmo inhibitorių skyrimas turi tokį pat poveikį, kaip CBD.

CBD taip pat pagerina neurotransmisiją, perduodamą per serotonino receptorius 5-HT1A. Iš pradžių manyta, kad CBD veikia kaip 5-HT1A receptorių agonistas, bet vėlesniuose tyrimuose teigiama apie alosterinės sąveikos galimybę arba veikimą per netiesioginį mechanizmą. Nors šis mechanizmas nėra galutinai išaiškintas, dauguma CBD poveikių manoma susiję su 5-HT1A aktyvacija.

Peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai γ (PPARγ) yra branduolio receptoriai, susiję su gliukozės metabolizmu ir riebalų saugojimu, o PPARγ ligandai, kaip nurodoma, turi priešuždegiminį veikimą. Turimi duomenys rodo, kad CBD aktyvuoja šiuos receptorius, nes kai kurie CBD poveikiai užblokuoti PPARγ antagonistų. CBD padidino PPARγ veikimą pelių išsėtinės sklerozės modelyje, kas manoma lemia CBD priešuždegiminį veikimą. Žiurkių Alzhaimerio modelyje CBD per PPARγ stimuliavo hipokampo neurogenezę, nuslopino reaktyvią gliozę, sumažino uždegiminių molekulių skaičių ir atitinkamai sumažino neurodegeneraciją. Be to, in vitro kraujo-smegenų barjero modelyje CBD sumažino išemijos sukeltą pralaidumą ir VCAM-1 lygį- abu poveikiai buvo sumažinti PPARγ antagonistais.

CBD taip pat antagonizuoja su G baltymu susijusius receptorius GPR55. GPR55 manoma yra netipiniai kanabinoidiniai receptoriai, bet ši klasifikacija – kontraversiška. Šiuo metu laikoma, kad GPR55 endogeninis ligandas yra fosfolipidas lizofosfatidilinozitolis. Nors tik keletas studijų sieja CBD poveikį su GPR55, tačiau pažymėtina, kad gyvūnų modelyje GPR55 susijęs su PD ir aksonų augimu in vitro.

Neseniai pranešta, kad CBD veikia su G baltymu susijusius „našlaitėlius“ receptorius GPR3, GPR6 ir GPR13, kaip inversinis agonistas. GPR6 susijęs ir su HD, ir su PD. Gyvūnų PD modeliuose, GPR6 trūkumas buvo susijęs ir su sumažėjusia diskinezija sukėlus pažeidimą su 6-OHDA, ir su padidėjusiu jautrumu MPTP neurotoksiškumui. Be to, mokslininkai pastebėjo sumažėjusią GPR6 raišką PD pacientų smegenyse, palyginus su kontroline grupe. GPR3 yra siūlomas išsėtinės sklerozės prognozės biomarkeris.  GPR3, GPR6 ir GPR12 taip pat yra susiję su ląstelės išgyvenamumu ir neuronų išsišakojimu.

Pastebėta, kad CBD veikia mitochondrijas. Pakartotinis ir vienkartinis CBD skyrimas padidina mitochondrinių kompleksų (I, II, II-III ir IV) ir kreatino kinazės aktyvumą žiurkių smegenyse. Graužikų modelyje, kur geležies perteklius sukelia patologinius pažeidimus, panašius į neurodegeneracinius sutrikimus, CBD panaikino geležies sukeltas genetines mitochondrijų DNR modifikacijas, sukcinato dehidrogenazės aktyvumo sumažėjimą. Svarbu paminėti, kad daugelis studijų mitochondrijų disfunkciją sieja su PD patofiziologija.

Paraleliai, keletas studijų parodė priešuždegiminį ir antioksidacinį CBD poveikį. Gydymas CBD mažina uždegiminių citokinų IL-1β, TNF- α, IFN- γ, IL-17 ir IL-6 lygį ir padidina priešuždegiminių citokinų IL-4 ir IL-10 lygį. Be to, jis sumažina iNOS raišką, sukeltą skirtingų mechanizmų. CBD taip pat pasireiškia kaip antioksidantas, atiduodamas elektronus esant įvairiam įtampos potencialui ir užkerta kelią hidroperoksido sukeliamam oksidaciniam pažeidimui. Graužikų PD ir HD modeliuose, CBD padidina antioksidacinio fermento superoksido dismutazės mRNA raišką. Atitinkamai, CBD sumažina oksidacinius parametrus in vitro neurotoksiškumo modeliuose. Priešuždegiminis ir antioksidacinis CBD poveikis lipopolisacharido stimuliuotuose pelių makrofaguose buvo nuslopintas TRPV1 antagonistu. Taip pat pastebėta, kad CBD gali veikti keletą genų, susijusių su cinko homeostaze, kas irgi manoma susiję su priešuždegiminiu ir antioksidaciniu veikimu. CBD veikimo mechanizmas apibendrintas 1 paveiksle.

Parkinson’o liga (PD)

PD yra viena iš dažniausių neurodegeneracinių ligų, kurios dažnumas didėja su amžiumi. PD liečia apie 1 proc. žmonių virš 60 metų. Liga pasireiškia judesių sutrikimais (hipokinezija, tremotas, raumenų sustingimas) ir kitais simptomais (pvz. miego sutrikimais, suvokimo trūkumu, nerimu, depresija, psichotiniais simptomais).

PD patofiziologija iš esmės susijusi su vidurinių smegenų dopaminerginių neuronų praradimu juodosios smegenų medžiagos tankiojoje (kompaktinėje) dalyje (SNpc) ir atitinkamai sumažėjusio dopamino lygiu dryžuotame kūne. Kai atsiranda judesių sutrikimai, jau būna prarasta apie 60 proc. dopaminerginių neuronų, kas reiškia, kad yra apsunkinta ankstyvos diagnozės galimybė. Efektyviausias ir dažniausiai taikomas PD gydymas yra skiriant L-DOPA, dopamino prekursorius, kurie padidina dopamino lygį dryžuotame kūne, palengvinant motorinio sutrikimo simptomus. Tačiau ilgą laiką gydant L-DOPA, jo veikimas tampa nestabilus, kas pasireiškia simptomų kaita (įjungimo/išjungimo efektas). Be to, nevalingi judesiai (vadinama L-DOPA sukelta diskinezija) pasireiškia apie 50 proc. pacientų. Keletas atliktų tyrimų su CBD, skiriamo PD pacientams 4-6 savaites, stebint ne motorinius sutrikimus, parodė sumažėjusius psichotinius simptomus, REM (arba neramaus miego) sutrikimus, pagerėjusią gyvenimo kokybę, manoma dėl anksiolitinio, antipsichotinio bei antipderesinio poveikio.

Graužikų PD modeliuose, tiriant judesių sutrikimų simptomus, CBD skyrimas apsaugojo ir /arba panaikino katalepsinį elgesį. CBD skiriant prieš veikimą kataleptiniais agentais, CBD sutrukdė katalepsijos pasireiškimą priklausomai nuo dozės. Manoma, kad toks poveikis pasireiškė dėl serotonino 5-HT1A receptorių aktyvacijos, nes CBD poveikis buvo užblokuotas prieš tai skyrus 5-HT1A antagonisto. Kituose tyrimuose, CBD sumažino haloperidolio sukeltą katalepsiją ir c-Fos baltymo raišką nugariniame dryžuotame kūne taip pat per mechanizmą, susijusį su 5-HT1A aktyvacija, be to, sumažino padidintą katalepsinį elgesį sukeltą pakartotiniu rezerpino skyrimu.

Priešklinikiniai PD tyrimai su gyvūnais parodė neuroprotekcines CBD savybes. Toksino 6-hidroksidopamino (6-OHDA) injekcija į medialinį priekinių smegenų laidą (pluoštą) sukelia nigrostriatinių dopaminerginių neuronų degeneraciją, kas naudojama, kaip PD modelis. Kai neurotoksinas 6-OHDA ląstelėje oksiduojasi į vandenilio peroksidą ir parakvinoną, tai sukelia  daugiausia katecholaminerginių neuronų žūtį. Ši neurodegeneracija veda prie dopamino nykimo ir tirozino hidroksilazės aktyvumo sumažėjimo uodeguotajame branduolyje- kiaute. Gydymas skiriant CBD 2 savaites kartu veikiant 6-OHDA, apsaugojo nuo šių reiškinių. Kitame tyrime pastebėta, kad CBD teigiamas poveikis po pažeidimo 6-OHDA pasireiškė padidėjusiu antioksidacinio fermento Cu, Zn – superoksido dismutazės mRNA lygiu juodojoje medžiagoje. Šis apsauginis poveikis nėra susijęs su CB1 receptorių aktyvacija. Be to, kad CBD apsaugo nuo domapinerginių neuronų žūties- vertinant   tirozino hidroksilazę imunodažymo metodu – CBD skyrimas po pažeidimo 6-OHDA dar sumažino mikroglijų aktyvaciją smegenų juodojoje medžiagoje.

In vitro tyrime CBD padidino ląstelių išgyvenamumą, paveiktų neurotoksinu MPP+ ir apsaugojo nuo MPP+ sukeliamos kaspazės 3 aktyvacijos ir nervų augimo faktoriaus lygio sumažėjimo (NGF). CBD tai pat paskatino ląstelių diferenciaciją net paveikus MMP+, poveikio, kuris susijęs su trkA receptoriais. MPP+ yra MPTP oksidacijos produktas, kuris slopina dopaminerginių neuronų kvėpavimo grandinės kompleksą I, sukeliant staigią neuronų mirtį. Klinikinių ir priešklinikinių tyrimų duomenys apibendrinti 1 ir 2 lentelėse.

Hantington’o liga

HD yra sunki progresuojanti liga, pasireiškianti judesių sutrikimais, suvokimo praradimu ir psichiniais pokyčiais. HD priežastis- trinukleotidų (CAG) įsiterpimas į huntingtono geno eksoną 4 chromosomoje ir jo paplitimas- 1-10000. Neurodegeneracija HD atveju liečia daugiausia dryžuotojo kūno regioną ir šis neuronų praradimas atsakingas už judesių sutrikimo simptomus. Smegenų žievės degeneracija pastebima vėlesnėse stadijose, o huntingrton’o intarpas matomas nedideliame kiekyje ląstelių, bet visuose HD pacientuose.

Farmakoterapija, taikoma HD atveju yra daugiausia simptomų malšinimo pobūdžio, manoma, kad judesių sutrikimus sukelia dopaminerginis hiperaktyvumas. Tokiam gydymui naudojami tipiniai ir netipiniai antipsichotiniai vaistai, bet kai kuriais atvejais reikalingi dopaminerginiai agonistai. Iš tiesų, dopamino vaidmuo HD nėra visiškai aiškus. Tačiau nei vienas iš tiriamų vaistų nepagerina suvokimo HD atveju.

Paskutiniu metu daugėja tyrimų, siekiančių patvirtinti gydomąjį kanabinoidinių komponentų potencialą HD gydymui, iš esmės dėl kai kurių kanabinoidų hipokinetinių savybių. Kontroliuojamame klinikiniame tyrime pacientai 6 savaites buvo gydomi CBD. Žymaus chorėjos sumažėjimo nebuvo, tačiau ir toksiškumo nepastebėta.

CBD ir kitų kanabinoidų apsauginis poveikis vertintas ląstelių kultūrų HD modelyje, kur ląstelės gamina mutavusį hantingtiną. Šiame modelyje hantingtino įvedimas sukelia greitą didelės ląstelių dalies mirtį. CBD ir kiti 3 tirti kanabinoidai- Δ8-THC, Δ9-THC ir kanabinolis- parodė 54-84 proc. apsauginį poveikį prieš hantingtino sukeltą ląstelių mirtį. Tai vyksta neveikiant CB1 receptorių, nes naudotos ląstelių kultūros PC12 neturėjo CB1 receptorių. Autoriai mano, kad kanabinoidų apsauginis efektas pasireiškia per antioksidacinius mechanizmus.

Gyvūnų modeliuose skiriant 3-nitropropiono rūgštį (3-NP), kvėpavimo komplekso II inhibitorių, sukeliamas dryžuotojo kūmo pažeidimas- daugiausiai dėl kalpaino aktyvacijos ir oksidacinio pažeidimo- kas yra panašu į HD studiją. Sub- chroniškas 3-NP skyrimas žiurkių modelyje sumažina GABA kiekį ir keleto dryžuotojo kūno GABA neuronų žymenų projekcijų mRNA lygį. Be to, 3-NP sumažina antioksidanto fermento superoksido dismutazės -1 (SOD-1) ir -2 (SOD-2) mRNA lygį. CBD skyrimas panaikina arba sušvelnina šiuos 3-NP pažeidimus. CBD neuroprotekciniai mechanizmai nebuvo užblokuoti skyrus CB1, TRPV1 arba A2A receptorių antagonistų.

Visai neseniai klinikiniuose ir ikiklinikiniuose tyrimuose pradėtas nagrinėti CBD kartu su Δ9-THC, santykiu, apytiksliai 1:1 (toliau –CBD/THC). Atitinkamai, kas stebėta su CBD vienu, CBD/THC skyrimas sumažino visus 3-NP sukeltus neurocheminius, histologinius ir molekulinius pokyčius. Šie poveikiai atrodo nėra susiję su CB1 ir CB2 receptorių aktyvacija. Autoriai taip pat mini apsauginį CBD/THC poveikį mažinant padidėjusią iNOS genų raišką, sukeltą malonato. Malonato skyrimas lemia dryžuotojo kūno pažeidimą per apoptozę ir uždegiminius procesus, susijusius su glijų aktyvacija, kas naudojama, kaip ūmios HD modelis.

Sekančiame tyrime nustatyta, kad skiriant panašią kombinaciją, sumažinami visi malonato sukelti pokyčiai, t.y.: padidėjusi edema, sumažėjęs ląstelių išgyvenamumas, padidėjęs nykstančių ląstelių kiekis, didelė glijų aktyvacija ir padidėjęs uždegiminių žymenų (iNOS, IGF-1) skaičius. Nors teigiamas CBD/THC poveikis ląstelių išgyvenamumui buvo blokuoti CB1 ir CB2 antagonistų, CB2 receptoriai atrodo turi didesnį apsauginį vaidmenį.

Teigiamas CBD/THC vaidmuo aprašytas ir R6/2 pelių, transgeniniame HD modelyje. Nors gydymas CBD/THC panašiu deriniu taip pat nepagerino gyvūnų rotacinio testo (angl. rotaroid performance) rezultatų, tačiau sušvelnino elgesį, kuris atspindi distoniją. Be to, gydymas sušvelnina R6/2 pelių metabolinio aktyvumo sumažėjimą smegenų pamato branduoliuose ir smegenų integralumo žymenų pasikeitimus.

Nežiūrint įkvepiančių priešklinikinių tyrimų rezultatų, pilotinėje studijoje su 25 HD pacientais, gydomais 12 savaičių, nepastebėta simptomų pagerėjimo ar molekulinių biožymenų pokyčių. Tačiau, CBD/THC nesukėlė ir neigiamo šalutinio poveikio ar klinikinio pablogėjimo. Autoriai mano, kad reikalingi tolesni tyrimai, naudojant didesnes dozes ir /ar ilgesnį terminą. Neseniai, viename tyrime buvo aprašyti 7 pacientų gydymo kanabinoidais rezultatai (2 iš jų buvo skiriamas CBD/THC, kitiems- dronabinolis arba nabilonas, kanabinoidinių receptorių agonistai): pastebėti pagerėjimai UHDRS judėjimo skalėje ir distonijos subskalėje.

Kiti judėjimo sutrikimai

Distonijai būdingas nenormalus raumenų tonusas, sukeliantis nevalingus raumenų susitraukimus, ir dėl to pasireiškiantys pasikartojantys judesiai arba nenormali poza. Distonija gali būti pirminė, pavyzdžiui paroksizminė diskinezija arba antrinė, dėl kitų sutrikimų ar vaistų vartojimo, tokia kaip tardyvinė (vėlyvoji) diskinezija po ilgalaikio gydymo antipsichotiniais vaistais.

Consroe ir bendraaut. buvo pirmieji, kurie įvertino vieno CBD poveikį judėjimo sutrikimų atveju. Šiame atvirame tyrime 5 pacientams su pasireiškiančiais distoniniais judesiais po 6 savaičių gydymo CBD, 20-50 proc, pagerėjo distoniniai simptomai. Pažymėtina, kad 2 pacientams su PD ženklais pastebėtas hipokinezjos ir/ar ramybės tremoro pablogėjimas, kai gaudavo didesnes CBD dozes. Kitose dvejose DP studijose judėjimo pablogėjimo nepastebėta. Kitame tyrime, skiriant trumpalaikį didelių dozių gydymą  CBD,  konstatuojamas distonijos simptomų pagerėjimas dviems pacientams- vienam su idiopatiniu spastiniu tortikoliu ir vienam su bendrąja torsionine distonija.

CBD poveikis distoniniams judesiams taip pat įvertintas priešklinikiniuose tyrimuose. Žiurkėnų su idiopatine paroksizmine distonija modelyje didelė dozė CBD parodė distonijos progresavimo pavėlinimo tendenciją. Be to, CBD apsaugo nuo betikslio kramtymo judesių padidėjimo, t.y. diskinezijos, sukeltos pakartotiniu rezerpino skyrimu. CBD teigiamas poveikis taip pat pastebėtas L-DOPA sukeltoje diskinezijoje graužikų modelyje, bet tik tada, kai CBD skiriamas kartu su kapsazepinu, TRPV1 receptorių antagonistu. Šis veikimas, manoma, susijęs su CB1 ir PPARγ receptoriais. Be to, gydymas kapsazepinu ir CBD sumažina uždegiminių žymenų, kas pagrindžia  nuostatą, kad priešuždegiminis CBD veikimas gali būti naudingas diskinezijos gydymui.

Be to, CBD/THC naudojamas spastiškumo simptomams gydyti išsėtinės sklerozės atveju. Spastiškumas- tai simptomas, kuris pasireiškia 80 proc. pacientų, sergančių išsėtine skleroze ir tai lemia prastą gyvenimo kokybę. Daugumai žmonių, sergančių išsėtine skleroze, antispazminiai konvenciniai vaistai nepadeda, o kai kurios terapijos yra invazinės, sukeliančios komplikacijų riziką. Paskutiniai duomenys rodo, kad CBD/TCH yra veiksmingas ir gerai toleruojamas gydymo variantas. CBD/THC geba gydyti spazmus, pagerinant gyvenimo kokybę ir turi mažą šalutinio poveikio tikimybę (1,2 lenteles).

Saugumas ir šalutinis poveikis

Svarbus klausimas- ar CBD paremta gydymo strategija yra saugi. Keletas klinikinių ir priešklinikinių tryimų parodė, kad CBD nekeičia metabolinių ir fiziologinių parametrų, tokių kaip glikemija, prolaktino lygis, kraujo spaudimas, širdies ritmas. Taip pat CBD nekeičia hematokrito, leukocitų ir eritrocitų lygio bei bilirubino ir kreatinino lygio kraujyje žmonių atveju. CBD nekeičia šlapimo osmoliariškumo, pH, albumino lygio, leukocitų ir eritrocitų lygio. Be to, in vitro tyrimai rodo, kad CBD neįtakoja embrioninio vystymosi ir nevėžinių (sveikų) ląstelių gyvybingumo. Dažniausiai pasitaikantys šalutiniai CBD poveikiai- nuovargis, viduriavimas, apetito pasikeitimai. CBD, manoma, nesukelia toleracijos.

Judėjimo sutrikimų, einančių kartu su suvokimo sutrikimo simptomais kontekste, kaip minėta anksčiau, svarbu įvertinti galimus CBD  judėjimo ir suvokimo šalutinius poveikius. CBD nesukelia katalepsinio elgesio graužikų modeliuose- netgi geba sumažinti kai kurių medžiagų, sukeliančių katalepsiją, kaip jau rašyta anksčiau. CBD nesukelia ekstrapiramidinių simptomų žmonėse.

Vertinant suvokimą, CBD jo neblogina, o kai kuriais atvejais netgi gerina. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad CBD panaikina deficitą naujo objekto pažinimo teste pelių, kurioms skirtas MK-801 modelyje (protokolas, naudojamas šizofrenijos modelyje), žiurkių, kurioms neonataliniame periode paskirta geležies perteklius, transgeniniame pelių Alzhaimerio modelyje ir pelių cerebrinės maliarijos modelyje. CBD taip pat atstato pažeistą socialinio bendravimo aspektą pelių Alzhaimerio modelyje ir panaikina deficitą vertinant Morris’o vandens labirinte, graužikų Alzhaimerio ligos, smegenų išemijos ir cerebrinės maliarijos modeliuose. Be to, tyrimai rodo, kad CBD per se nekeičia suvokimo užduočių rezultatų ir nesukelia atmetimo po ilgalaikio gydymo. Atitinkamai, viename nesename tyrime, kur CBD buvo naudojamas, kaip pagalbinė priemonė šizofrenijos gydymui, pastebėtas suvokimo funkcijos pagerėjimas (vertinant pagal BACS- trumpas suvokimo vertinimas šizofrenijos atveju), tačiau tai buvo nežymus pagerėjimas. CBD taip pat pagerina kanapių (marihuanos) vartotojų veido emocijų atpažinimą.

Kai kuriais atvejais, ypač kas liečia išsėtinę sklerozę ir HD, klinikinėse studijose, CBD per se neparodė gerų rezultatų. Tačiau skiriant kartu su Δ9-THC santykiu 1:1, pastebėtas teigiamas poveikis. Todėl yra svarbu įvertinti CBD ir Δ9-THC sąveiką ir neigiamus mišinio aspektus. Daug tyrimų nurodo neigiamą Δ9-THC poveikį suvokimui, ypatingai atminčiai ir emocijų atpažinimui. Iš kitos pusės, tyrimai su graužikais ir beždžionėmis rodo, kad CBD geba apsaugoti nuo Δ9-THC  sukelto suvokimo pažeidimo. Nežiūrint to, šis apsauginis poveikis priklauso nuo dozės intervale tarp CBD ir Δ9-THC skyrimo, o taip pat nuo naudojamų elgesio paradigmų. Kai kurios studijos nepastebi CBD apsauginio poveikio prieš Δ9-THC, o nurodo, kad jį pastiprina. Kai kurie tyrimai konstatuoja, kad CBD nepablogina Δ9-THC sukeliamo suvokimo pablogėjimo, o priklausomai nuo dozės, apsaugo nuo jo. Daugkartiniai klinikiniai CBD/THC tyrimai nenustatė motorinių ar suvokimo šalutinių poveikių. Nežiūrint to, vienas atviras tyrimas palygino išsėtinės sklerozės pacientų, vartojančių CBD/THC ir  nutraukusių jų vartojimą rezultatus ir pastebėjo blogesnį balansą jų pablogėjusius suvokimą rodiklius tęsiančių tarpe. Vienoje apžvalginėje studijoje, apimančioje didelę Italijos pacientų, sergančių išsėtine skleroze dalį, suvokimo/psichiniai sutrikimai pastebėti 3,9 proc. atvejų.

Išvados

Čia apžvelgti duomenys rodo apsauginį CBD vaidmenį gydant ir/arba išvengiant kai kurių judėjimo surikimų. Nors tyrimų nedaug, tačiau manoma, CBD yra naudingas gydant distoninius sutrikimus- ir pirminius, ir antrinius. Kai kuriais atvejais, ypač išsėtinės sklerozės, HD, teigiamas gydomasis poveikis pastebėtas, kai CBD naudojamas kartu su THC santykiu 1:1 (CBD/THC). Gali būti, kad šis poveikis pasireiškia dėl THC, nes tai pastebėta ir su kitais kanabinoidiniais agonistais. Nežiūrint to, CBD sumažina nepageidaujamą THC poveikį, tokį kaip apatija, atminties sutrikimai ir psichozė. Duomenų apie HD yra mažai, tačiau rezultatai naudojant CBD/THC išsėtinės sklerozės gydymui yra įkvepiantys. Šio derinio naudojimas paskutiniais dešimtmečiais aprašomas kaip efektyvus gydant spastiškumą, gerinant gyvenimo kokybę kartu su labai silpnu pašalinių poveikių pasireiškimu.

Kas liečia PD, ikiklinikiniai tyrimai- daug žadantys, tik kelete tyrimų nepastebėtas motorinių simptomų paderėjimas gydant CBD. Yra gana didelis skirtumas tarp PD ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų. Gyvūnų tyrimuose teigiamas poveikis pastebėtas, kai CBD skiriamas prieš arba iš karto po to, kai sukeliami PD simptomai. Kai CBD skiriamas po savaitės po 6-OHDA suleidimo, apsauginis poveikis nepastebėtas. Šie duomenys rodo, kad CBD gali būti daugiau prevencinio pobūdžio priemonė. Klinikinėje praktikoje, PD diagnozuojamas, kai jau pasireiškę motorikos sutrikimai- kurie atsiranda maždaug  po 10 metų po prasidėjusios neurodegeneracijos ir ne motorinių simptomų atsiradimo. Kai diagnozė nustatoma, 60 proc. dopaminerginių neuronų jau būna prarasta. Faktas, kad klinikiniuose tyrimuose CBD skiriamas jau žymioje ligos progresavimo stadijoje paaiškina šiuos skirtingus rezultatus. Deja, ankstyvas ligos nustatymas yra sudėtingas, todėl sunku taikyti prevencines priemones. Nustačius ankstyvo PD diagnozavimo kriterijus, padidėtų CBD taikymo galimybes.

Molekuliniai mechanizmai, kurie susiję su CBD motorinių judesių pagerinimu, matyt yra daugiaplaniai. Tyrimų rezultatai rodo, kad tai gali būti susiję su CBD veikimu 5-HT1A, CB1, CB2 ir/ar PPARγ receptorių. Be to, visi judėjimo sutrikimai daugiau ar mažiau susiję su oksidaciniu stresu ir uždegimu, o CBD pasireiškia priešuždegiminiu, antioksidaciniu poveikiu in vitro ir gyvūnų judėjimo sutrikimų modeliuose.

Tyrimų, nagrinėjančių CBD poveikį judėjimo sutrikimams nėra daug. Be to, skirtingas dozavimas ir trukmė, naudojama tyrimuose, o taip pat tai, kad ligos stadija (PD pacientai gydomi tik jau esant pažengusiai ligos stadijai) apriboja teigiamo CBD poveikio pasiekimą ir paaiškina rezultatų neatitikimus. Nežiūrint to, neuroprotekcinis CBD veikimo profilis yra daug žadantis. Be abejonės, reikalingi tolimesni tyrimai, kurie patvirtintų šiuos pirminius duomenis ir paaiškintų mechanizmus, susijusius su prevenciniu ir/ar gydomuoju CBD poveikiu judėjimo sutrikimų atveju.

Paveikslai ir lentelės:

1 pav. CBD veikimo mechanizmas CBD veikia kaip TRPV1, PPARγ ir 5-HT1A receptorių agonistas ir GPR55 antagonistas. CBD yra inversinis receptorių GPR3, GPR6 ir GPR12 agonistas. Be to, CBD antagonizuoja CB1 ir CB2 receptorių agonistus, ir , manoma, kad veikia kaip inversinis agonistas ir neigiamas alosterinis šių receptorių reguliuotojas. CBD slopina FAAH, kas lemia anandamido padidėjimą. Anandamidas aktyvuoja CB1 ir CB2 ir TRPV1 receptorius. Veikiant mitochondriją, CBD padidina mitochondrinių kompleksų aktyvumą. Be to, CBD pasireiškia antioksidaciniu ir priešuždegiminiu poveikiu- kas dalinai susiję su TRPV1, mitochondrijos, PPARγ veikimu.

CBD veikimo mechanizmas

1 lentelė. Klinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

1 lentelė. Klinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

2 lentelė. Ikiklinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

2 lentelė. Ikiklinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

Paruošta pagal straipsnį „Cannabidiol as a Promising Strategy to Treat and Prevent Movement Disorders?“Fernanda F. Peres 1,2*†, Alvaro C. Lima1†, Jaime E. C. Hallak2,3, José A. Crippa2,3,Regina H. Silva1 and Vanessa C. Abílio1,2

1 Laboratory of Behavioral Neurosciences, Department of Pharmacology, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil, 2 National Institute for Translational Medicine (INCT-TM, CNPq, FAPESP, CAPES), Ribeirão Preto, Brazil, 3 Department of Neuroscience and Behavior, University of São Paulo, Ribeirão Preto, Brazil

CBD- naujos kartos antibiotikas

 

Nors ateityje dar laukia daug tyrimų, pasitvirtinus net ir daliai hipotezių apie kanapių gydomąsias savybes, jos galėtų būti vienu efektyviausių medicininių augalų istorijoje.

Prisijungiant prie gausaus būrio tyrėjų, Queensland universiteto Molekulinio gyvybės mokslų Instituto atsparių bakterijų problemos sprendimo centro mokslininkai, kartu su Botanix Pharmaceuticals, ankstyvos stadijos vaisto vystymo kompanija, tiriančia sintetinio kanabidiolio panaudojimą išoriškai keletui odos problemų, atrado, kad kanabidiolis yra efektyvus naikinant platų spektrą gram- teigiamų bakterijų, įskaitant ir tas, kurios jau tapusios atspariomis antibiotikams.

Nuostabu tai, kad mokslininkų teigimu, kanabidiolis sugeba kovoti su bakterijomis, kurios sukelia daugelį rimtų infekcijų, tokių kaip auksinis stafilokokas (lot. Staphylococcus aureus) ir pneumokokai (lot. Streptococcus pneumoniae), tokiu pačiu efektyvumu, kaip antibiotikai vankomicinas ir daptomicinas. Tai buvo pranešta metiniame Amerikos mikrobiologijos asociacijos susirinkime San Franciske.

„Turint patvirtintus duomenis apie kanabidiolio priešuždegiminį veikimą, saugumą žmonių atveju ir galimybę naudoti jį daugeliu būdų, leidžia laikyti jį daug žadančiu antibiotiku, kuri reikia toliau nagrinėti“, pažymi vadovaujantis tyrimo mokslininkas Mark Blaskovich, mokslų daktaras, Queensland universiteto vyr. chemikas tyrėjas. „Įgimto antimikrobinio aktyvumo ir galimybės sumažinti uždegiminio atsako į infekcijas pasekmes kombinacija yra ypatingai patraukli“.

Kanabidiolis, pagrindinis nepsichoaktyvus kanapės komponentas, išgautas iš kanapės augalo, yra patvirtintas FDA epilepsijos gydymui ir yra tiriamas daugelio kitų sutrikimų atveju, įskaitant nerimą, skausmą ir uždegimą. Kol tyrimų duomenų, kur užsimenamas kanabidiolio gebėjimas naikinti bakterijas, yra nedaug, vaistas negali būti išsamiai išnagrinėtas, kaip galimas antibiotikas.

„Mes tyrėme sintetinio kanabidiolio antimikrobinį veikimą, kad įsitikinti grynos medžiagos veikimu, o ne ekstrakto, kuriame galima kitų komponentų sąveika“, rašo autoriai. „Kanabidiolis tirtas naudojant standartinius antimikrobinius tyrimus, pradedant terpės mikroskiedimo metodu aerobinių ir anaerobinių Gram-teigiamų bakterijų bandyme. Buvo atlikti „time- kill“ (bakterijų sunaikinimo laiko atžvilgiu), atsparumo ir biofilmo (mikrobiomo) sunaikinimo eksperimentai, kartu su in vivo aktyvumo prieš MRSA (meticilinui atspari Staphylococcus aureus) vertinimu pelių šlaunies neutropenijos modelyje.“

Labai svarbu tai, kad vaistas išliko aktyvus prieš bakterijas, kurios buvo įgiję aukštą atsparumą paprastiems antibiotikams. Taikant tokias poveikio sąlygas, kurioms esant išsivysto atsparumas vankomicinui ir daptomicinui, kanabidiolis neprarado efektyvumo. Be to, kanabidiolis taip pat pasitvirtino esantis efektyvus naikinant biofilmus, fizinę bakterijų augimo formą, kuri lemia sunkiai gydomas infekcijas.

„Kanabidiolis labai efektyviai naikino gram -teigiamų (bet ne gram- neigiamų) bakterijų spektrą su tokia pačia terpės skiedinio MIC (minimali inhibitorinė koncentracija), kaip klinikiniai antibiotikai, tokie kaip vankomicinas ir daptomicinas“, teigia autoriai. „Pažymėtina, kad poveikis išliko ir prieš atsparias S. aurerus (MRSA, VISA, VRSA) rūšis, Streptococcus pneumoniae (MDR) ir E. faecalis (VRE). Tyrimai parodė kanabidiolio bakteriocidines savybes, žemą atsparumo skatinimo polinkį bei aktyvumą prieš MRSA biofilmus.“

 

Šaltinis:

„CBD as a Next-Gen Antibiotic“,

https://www.genengnews.com/news/cbd-as-a-next-gen-antibiotic/?utm_medium=newsletter&utm_source=GEN%20Daily%20News%20Highlights&utm_content=01&utm_campaign=GEN%20Daily%20News%20Highlights_20190624&oly_enc_id=8686A7291956D0S

Endokanabinoidinės sistemos ir autizmo spektro sutrikimų ryšys

 

Paskutiniu metu daugėja įrodymų apie endokanabinoidinės sistemos ir autizmo spektro sutrikimų ryšį. Moksliniai tyrimai patvirtina- endokanabinoidai yra kritiškai svarbūs normalios smegenų veiklos reguliatoriai, reikšmingi daugeliui smegenų funkcijų.

Autizmo atvejais aptiktos mutacijos sukelia endokanabinoidinės sistemos signalų perdavimo sutrikimus

Autizmo atvejais aptiktos mutacijos sukelia endokanabinoidinės sistemos signalų perdavimo sutrikimus, rašoma žurnale SienceDaily paskelbtame straipsnyje.  Naujausiais tyrimų duomenimis, mutacijos,  aptiktos sergančiuose autizmu, blokuoja smegenų gaminamų molekulių veikimą, kurios veikia tuos pačius receptorius, kaip ir kanapių veikliosios medžiagos. Tyrimuose nurodomos specifinės molekulės, vadinamas endokanabinoidais, susijusios su kai kurių autizmo atvejų vystymusi ir minimos galimos gydymo strategijos.

Endokanabinoidai- tai molekulės-  kritiškai svarbūs normalios smegenų veiklos reguliatoriai, o taip pat yra reikšmingos daugeliui smegenų funkcijų, sako Dr. Csaba Földy iš Standfordo universiteto medicinos mokyklos. „Atlikus tyrimus su pelėmis, mes nustatėme, kad neuroligin- 3, autizmo atveju mutavęs baltymas, neigiamai įtakoja endokanabinoidų signalų perdavimą, taip apribodamas komunikaciją tarp neuronų.“

Kai mokslininkai išbandė skirtingas su autizmu susijusias neuroligin- 3 mutacijas pelėse- tai blokavo signalų perdavimą taip sumažindamas bendrą smegenų jaudrumą.

„Šie atradimai atskleidžia netikėtą ryšį tarp baltymo, susijusio su autizmu ir signalų perdavimo sistemos, kurie anksčiau autizmo atveju nebuvo laikomis svarbiais“, sako vyr. autorius Dr. Thomas Südhof iš Stanfordo. „Todėl, šie atradimai atveria naują tyrimų sritį ir taip pat naujas strategijas daugelio smegenų sutrikimo priežasčių supratimui.“

Šie rezultatai taip pat rodo, kad įtakodami endokanabinoidinės signalų perdavimo sistemos komponentus, galime padėti įveikti autizmo simptomus.

Ar CBD gali padėti gydyti autizmo spektro sutrikimus ?

Žurnale Neurology paskelbtas tyrimas, kuriame mokslininkai autizmu sergantiems vaikams skyrė dideles CBD, netoksiško kanapių komponento koncentracijas. 80 proc. vaikų pastebėtas pagerėjimas. Svarbu paminėti, kad pagerėjimo nebūna taikant konvencinius vaistus.

Tyrimui vadovavo Jeruzalės Shaare Zedek ligoninės direktorius ir vaikų neurologas Dr Adi Aran. Buvo tiriama 60 vaikų, kuriems 7 mėnesių laikotarpiui paskirtas aukštos CBD koncentracijos aliejus (20 proc. CBD ir 1 proc. THC). Po šio laikotarpio tėvai atsakė į anketos klausimus, skirtus įvertinti vaiko būklę. Buvo pateikti klausimai apie elgesio pasikeitimus, nerimo lygį, sugebėjimą bendrauti. Atsakymai buvo tokie:

  • 80 proc. tėvų paminėjo problematiško elgesio sumažėjimą, tame skaičiuje- 62 proc.- žymų pagerėjimą;
  • 50 proc. vaikų pagerėjo bendravimas;
  • 40 proc. pastebėjo žymų nerimo sumažėjimą (trečdalis dalyvių nejautė nerimo tyrimo pradžioje).

Pirmas šio mokslininko autizmo ir CBD tyrimas atliktas 2017 m., kuriame dalyvavo 120 vaikų- tai pirmas toks tyrimas pasaulyje.

Autizmo spektro sutrikimai dažniausiai atsiranda kūdikystėje arba ankstyvoje vaikystėje ir tęsiasi visą gyvenimą. Sunkesniais atvejais būna tokie simptomai, kaip kompulsinis besikartojantis elgesys ir socialinių sugebėjimų stygius, bendravimo sunkumas. Kai kurie vaikai iš viso nekalba. Autizmas pasireiškia apie 1 proc. žmonių visame pasaulyje.

Autizmo priežastys nėra išaiškintos ir gydymo taip pat nėra- o turinčių tokį sutrikimą daugėja. 2018 m. balandį buvo žinomi 1 iš 59 vaikų autizmo atvejai, kai 2004 m. buvo 1 iš 166. Gydytojai tradiciškai gydo simptomus antipsichotiniais vaistais, kurie turi žalingą pašalinį poveikį. Kai kurių vaikų šie vaistai neveikia.

Mokslininkas pradėjo autizmo tyrimus po kanapių tyrimų epilepsijos atvejais, ligos, kuri liečia apie 20 proc. autizmu segančių vaikų. Tiriant epilepsiją, mokslininkai atrado, kad kanapių komponentai turėtų padėti kai kuriems autizmo simptomams. Epilepsija serga mažiau kaip 2 proc. žmonių, o 33 proc. sergančiųjų autizmu taip pat pasireiškia epilepsija.

 

Paruošta pagal:

Study: With CBD, 80% of Children With Autism Saw Improvement, Leafly, https://www.leafly.com/news/health/research-cbd-autism-therapy-promising-results

Mutations found in individuals with autism interfere with endocannabinoid signaling in the brain, ScienceDaily,  https://www.sciencedaily.com/releases/2013/04/130411123852.htm

Kanapės gali būti naudojamos kaulų lūžių gydymui

Tel Avivo universiteto mokslininkai nustatė, kad nepsichotropinis kanapės komponentas gali padėti gydyti kaulų pažeidimus

Santrumpa

Naujas Tel Avivo ir Hebrajų universitetų mokslininkų tyrimas, paskelbtas žurnale Kaulų ir mineralų tyrimai, atskleidžia naują kanapės medicininio taikymo būdą. Jame teigiama, kad skiriant šį nepsichotropinį komponentą, žymiai pagerėja kaulų gijimas.

Kanapės visame pasaulyje nuo seno buvo naudojamos medicininiais tikslais. Tačiau 1930 ir 1940 metais jos buvo uždraustos dėl kanapės (marihuanos) pripratimo pavojaus. Tik neseniai buvo atrasta medicininė kanapės nauda mažinant Parkinson’o ligos simptomus, vėžį, išsėtinę sklerozę.

Tel Avivo universiteto tyrime teigiama, kad nepsichotropinis kanapės kanabinoidas kanabidiolis (CBD) žymiai pagerina kaulų lūžių gijimą. Tyrimas su žiurkių šlaunikaulio lūžiu parodė, kad CBD, net vienas, atkirai be tetrahidrokanabinolio (THC), pagrindinio psichotropinio kanapės (marihuanos) komponento, žymiai pagreitino šlaunikaulio lūžio gijimą iki aštuonių savaičių.

Nepaneigiamos klinikinės galimybės

Ta pati mokslininkų komanda, dar ankstesniame tyrime atrado, kad kanabinoidų receptoriai, esantys kūne, stimuliuoja kaulų formavimąsi ir stabdo jų nykimą. Tai duoda pagrindą ateityje kanabinoidų pagrindu  pagamintus vaistus naudoti kovai su osteoporoze ir kitomis kaulų ligomis.

„Šis gydomasis kanabinoidinių komponentų potencialas yra paprasčiausiai nenuginčijamas „, teigia Dr. Gabet. „Nors dar daug reikia nuveikti, kad išvystyti tokią terapiją, tačiau aišku, kad, galima išvengti kanapių psichoaktyvumo klausimo. CBD, pagrindinis mūsų studijos objektas, pirmiausia yra priešuždegiminis agentas ir neturi psichoaktyvaus poveikio.“

Dr. Gabet teigia- „Mūsų kūnuose funkcionuoja kanabinoidinė sistema, kuri reguliuoja gyvybiškai svarbias ir mažiau svarbias sistemas. Mes reaguojame į kanapes dėl to, kad mumyse yra vidiniai komponentai ir receptoriai, kurie gali būti taip pat aktyvuojami kanapėse esančių komponentų“. Mokslininkai nustatė, kad kanabinoidai reguliuoja patį skeletą. Net ne per smegenis veikiantys nepsichogeniniai komponentai gali veikti skeletą.

Atskirų komponentų tyrimas

„Mes nustatėme, kad izoliuotas CBD stiprina kaulus jiems gyjant- padidindami kolageninių skaidulų subrendimą, kurios užtikrina kaulo audinio mineralizaciją“, teigia Dr. Gabet. Gydant lūžusį kaulą  CBD, ateityje  jis bus atsparesnis lūžiams.

Tyrėjai vienai grupei žiurkių suleido vieno CBD , o kitai CBD kartu su THC. Įvertinus THC ir CBD veikimo rezultatus, nustatyta, kad ir vienas CBD užtikrino reikiamą gydomąjį stimulą.

„Mes nustatėme, kad ir vienas CBD atskirai gali būti pakankamai efektyvus pagerinant lūžio gijimą“, sako Dr. Gabet. „Kitos studijos taip pat parodė CBD esant saugia substancija, kas duoda pagrindą tolimesnėms klinikinėms studijoms jo naudingumo pagerinant kaulų lūžių gijimą įvertinimui.“

Šaltinis:

American Friends of Tel Aviv University. „No bones about it: Cannabis may be used to treat fractures: Tel Aviv University researcher finds non-psychotropic compound in marijuana can help heal bone fissures.“ ScienceDaily. ScienceDaily, 16 July 2015. www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150716124359.htm

Kanabidiolis ir jo pagrindu besivystanti gydymo strategija mažinant uždegimo įtaką oksidaciniam stresui

Santrumpa

Oksidacinis stresas ir reaktyviųjų deguonies formų gamyba yra pagrindinis imuninės sistemos gynybos arsenalo ginklas kovojant su išoriniais patogenais, o taip pat inicijuojant audinių atsistatymą. Perteklinis arba pasilikęs neeliminuotas, su imunine sistema susijęs oksidacinis stresas, gali paskatinti tolesnį oksidacinio streso didėjimą, kuris pažeidžia audinius ir sukelia disfunkciją. Įveikti oksidacinį stresą terapiškai pasirodė sunkiau nei manyta- ir dėl ligos, ir dėl imuninio atsako kompleksiškumo ir perversiškumo. Kaip bebūtų, daugėja patvirtinimų, kad endokanabinoidinė sistema, kuriai priklauso su G baltymu susiję receptoriai CB1 ir CB2 ir jų endogeniniai lipidų ligandai, gali būti tikslinė gydymo sritis. Šiame kontekste, nepsichotropinis kanabinoidas kanabidiolis, kuris sąveikauja su endokanabinoidine sistema, bet veikia specifiškai, gali būti priešuždegiminių vaistų išvystymo prototipas. Ši apžvaga apima paskutines studijas, kuriose keliama prielaida, kad  kanabidiolis gali būti naudojamas daugelio ligų ir sutrikimų gydymui, kurie, kaip jau dabar žinoma, susiję su imuninės sistemos aktyvacija ir atitinkamai oksidaciniu stresu, jų etiologijos ir vystymosi bendrininku. Tai susiję su tokiomis ligomis, kaip reumatoidinis artritas, I ir II tipo diabetas, aterosklerozė, Alzhaimerio liga, hipertenzija, metabolinis sindromas, išeminis-  reperfuzinis pažeidimas, depresija ir neuropatinis skausmas.

Įžanga

Kanabidiolis (CBD) yra pagrindinis nepsichotropinis kanabinoidinis komponentas, išgautas iš kanapės augalo Cannabis Sativa. CBD pirmą kartą buvo išskirtas 1940 m., o jo struktūra ir stereochemija apibrėžta 1963 m. Iš pradžių susidomėjimas CBD, kaip gydomąja medžiaga, kilo dėl jo sąveikos su psichotropiniu Cannabis komponentu delta9-THC ir jo sedatyvinio ir antiepileptinio poveikio, o vėliau, dėl jo antipsichotinių ir raminančių savybių bei judėjimo sutrikimų gydomojo poveikio. Kaip jau plačiai minima, paskutiniais metais susidomėjimas CBD vėl išaugo dėl atrasto antioksidacinio, priešuždegiminio, neuroprotekcinio poveikio, kuris nėra susijęs su kanabinoidiniais receptoriais CB1 ir CB2. Gali pasitvirtinti gydomosios CBD savybės, padedančios gydyti daugelį sveikatos sutrikimų, pasireiškiančių uždegimu ir oksidacinius stresu, įskaitant Parkinsono ligą, diabetą, reumatoidinį artritą, Alzhaimerio ligą, išeminį- reperfuzinį pažeidimą.

Endokanabinoidinės sistemos įtaka uždegimui ir imuninės sistemos reguliavimui yra plati sritis ir ši apžvalga to neapima. Vis dėlto, trumpas aprašymas yra reikalingas CBD aptarimui. Endokanabinoidinė sistema susideda iš: (1) su G baltymu susijusių receptorių CB1 ir CB2, kurie pasiskirstę centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje, (2) jų arachidono pagrindo lipidinių ligandų, pvz. 2- arachidonoilglicerolio (2-AG) ir anandamido (N-arachidonoiletanolamino, AEA) ir (3) fermentų sintetinančių ir skaidančių šiuos ligandus. Endokanabinoidinė sistema dalyvauja daugelyje fiziologinių procesų, įskaitant apetitą, jautrumą skausmui, nuotaiką. Tyrimai rodo, kad  ir CB1, ir CB2 receptoriai yra pasiskirstę imuninės sistemos ląstelėse, o aktyvuotos imuninės sistemos atveju, receptorių padaugėja. CB2 būna daugiau, nei CB1, ir mažėjančiai CB2 kiekiai- žmogaus B ląstelėse, NK ląstelėse, monocituose, polimorfonukleariniuose neutrofiluose ir T ląstelėse. Makrofagai ir susiję ląstelės, mikroglijos ir osteoklastai turi abu receptorius. CB2 aktyvacija imuninėse ląstelėse susijusi su citokinų išskyrimo ir migracijos pokyčiais.

 Kanabidiolio biochemija

CBD yra rezorcinolio pagrindo medžiaga, kuri turi tiesioginį antioksidacinį poveikį, kurį parodė Fentono reakcija ciklinės voltametrijos ir spektrofotometriniuose oksidacijos bandymuose. In vitro glutamato neuroninio toksiškumo modelyje CBD  pasirodė labiau apsaugantis nei alfa- tokoferolis ir vitaminas C ir prilyginamas butilintam hidroksitoluenui (BHT); bet kaip pažymi autoriai, CBD, skirtingai nei BHT, neskatina tumoro susidarymo. Pastebėta, kad submikromoliarinėmis koncentracijomis CBD apsaugo nuo žūties išaugintų žmogaus B limfoblastines ir pelių fibroblastines  ląsteles su serumo trūkumu. Antioksidacinės CBD savybės pasireiškia ir in vivo. Apsaugantis CBD poveikis etanolio sukelto žiurkių smegenų pažeidimo ir Parkinsono ligos žiurkių modelyje priskiriamas antioksidacinėms savybėms. Kaip atsiskleis šioje apžvalgoje, antioksidacinės CBD savybės, priskiriamos CBD įvairiuose in vivo žmonių ligų modeliuose viršija tai, kas priskiriama vien tik CBD cheminėms savybėms. Veikiau, gydomosios antioksidacinis CBD veikimas, atrodo, didele dalimi yra jo ląstelinių signalų perdavimo reguliavimo rezultatas, nuo kurio priklauso savarankiškai palaikomas uždegimo ir oksidacinio streso ciklas.

Veikimo mechanizmas

Čia bus aptariama keletas sąveikų, susijusių su imunine sistema ir oksidaciniu stresu. Pirmiausia, nežiūrint to, kad CBD turi mažą afinitetą CB1 ir CB2 receptoriams, mažoje  nanomoliarinėje skalėje antagoniziuoja CB1/CB2 agonistų veikimą, taip kaip nekonkurencinis inhibitorius. 1-10 μM dozėmis CBD veikia CB1 ir CB2 receptorius kaip inversinis agonistas. Antra, CBD veikia kaip riebalų rūgščių amidohidrolazės (FAAH) inhibitorius (IC50 = 28 μM), kuris yra pagrindinis endokanabinoidų eliminuotojas. Dėl FAAH veiklos koreliacijos su virškinimo trakto judrumu, CBD gali būti naudingas gydant padidintą žarnų judrumą (angl. hypermotility), susijusį su įprastomis žarnyno uždegiminėmis ligomis. Trečia, CBD yra adenosino pašalinimo per balansuojančius nukleozidinius transporterius 1 (ENT1) makrofaguose ir mikroglijose, į makrofagus panašiose smegenų imuninėse  ląstelėse, konkurencinis inhibitorius IC50 nanomoliarinėje skalėje. Padidinus endogeninį adenosiną, kuris atitinkamai aktyvuoja A2A  adenosino receptorius, CBD pasireiškia imunosupresiniu poveikiu makrofagams ir mikroglijų ląstelėms, kaip įrodo sumažėjusio  TNFα gamyba po veikimo lipopolisacharidu (LPS). Todėl CBD gali būti naudingas gydant neurodegeneracines ligas, susijusias su mikroglijų hiperaktyvumu, o taip pat retinos neurouždegimu, pvz. kaip esant uveitui, diabetinei retinopatijai, su amžiumi susijusiai makulos degeneracijai ir glaukomai. Svarbu, kad adenosinas aktyvuoja ir kitus receptorius šalia A2A, kas dažnai duoda atvirkščias imuniteto ir uždegimo reguliavimo pasekmes. Kelete in vivo neurodegeneracijos ir uždegimo modelių CBD teigiamas poveikis nebuvo susijęs su adenosino receptoriais. Ketvirta, CBD pasireiškė kaip gebantis mažinti oksidacinį ir nitratinį stresą kelete žmogaus ligų modelių, kaip bebūtų, tikslus veikimo mechanizmas lieka neaiškus. Pavyzdžiui, pastebėta, kad išankstinis CBD skyrimas sumažino didele gliukozės doze sukeltą mitochondrijų superoksido gamybą ir NF-kB aktyvaciją žmogaus koronarinės arterijos endotelio lątelėse kartu su nitrotirozino formavimusi bei indukuojamosios azoto oksido sintazės (iNOS) ir adhezijos molekulių ICAM -1 ir VCAM-1 raiška. Svarbu pažymėti, kad didelio gliukozės kiekio sukeltas transendotelinio monocitų migravimas, monocitų endotelinė adhezija  ir barjero pramušimas buvo taip pat sumažintas. Šie atradimai pagrindžia išvadą, kad CBD gali būti naudojamas gydant diabeto komplikacijas ir aterosklerozę. Kitoje studijoje pastebėta, kad CBD sumažino NADPH oksidazių, gaminančių reaktyviąsias deguonies formas (ROS), raišką, o taip pat iNOS ir nitrotirozino gamybą cisplantino nefropatijos modelyje in vivo, atitinkamai sumažindamas ląstelių žūtį inkstuose ir pagerindamas inkstų funkciją. Remiantis šiomis studijomis, peršasi išvada, kad CBD tiesiogiai veikia mitochondrijų ir branduolio lygiuose pasipriešinant oksidaciniam ir nitratiniam stresui.  Penkta, pastebėta, kad mažomis mikromoliarinėmis koncentracijomis CBD mažina indolamino 2,3–dioksigenazės aktyvumą, atitinkamai stabdant triptofano skilimą mitogeno stimuliuotose periferinio kraujo mononukleininėse ląstelėse ir LPS stimuliuotose mielomonocitinėse THP-1 ląstelėse in vitro. Remiantis šiuo atradimu, galima daryti išvadą, kad CBD gali būti naudingas kovoti su padidėjusia depresijos rizika esant ligoms, susijusioms su imunine aktyvacija ir uždegimu, kas dažniausiai veda prie sumažėjusio triptofano, serotonino pirmtako. Galiausiai, CBD pasirodė esantis su G baltymu susijusio receptoriaus 55 (GPR55) antagonistu ir antagonistu arba agonistu kitų jonų aktyvuojamų kanalų receptorių (TRP), tačiau farmakologinis šių sąveikų svarbumas kol kas nėra išaiškintas.

Imuninių ląstelių veikimas

Pastebėta, kad CBD moduliuoja imuninės sistemos veikimą. Apskritai, šis veikimas gali turėti niuansų ir priklausyti nuo dozės, tačiau bendrai, apima ląstelinio ir humoralinio imuniteto nuslopinimą ir imuninių ląstelių proliferacijos, brendimo ir migracijos, antigenų prezentacijos ir humoralinio atsako mažinimą. Daugumoje in vitro uždegimo  modelių, CBD sumažino uždegiminių ląstelių migraciją/infiltraciją (pvz.neutrofilų). Esant neurouždegimui, aktyvuotos mikroglijų ląstelės migruoja į pažeidimo vietą, kur išskiria uždegiminius citokinus, citotoksines medžiagas, įskaitant ROS. Nors ir  svarbios šalinant ląstelių atliekas ir infekciją, aktyvuotos mikroglijos dažnai pablogina vietinį pažeidimą. CBD sumažino aktyvuotų mikroglijų ląstelių migravimą antagonizuojant CBD sintetiniam izomerui (Abn-CBD) jautrius receptorius, panaudojant <1 μM koncentraciją. Neseniai paskelbta, kad Abn-CBD receptorius yra „našlaitėlis“ su G baltymu susijęs receptorius GPR18. CBD taip pat pasirodė gebantis blokuoti endotoksino sukeltą oksidacinį stresą atsiradusį dėl retinos mikroglijų ląstelių aktyvacijos, esant uveitui. CBD blokavo staigią NADPH oksidazės aktyvaciją, o taip pat antrą ROS formavimosi bangą ir susijusį TNFα išskyrimą ir p38MAPK aktyvaciją. Tiesioginis CBD antioksidacinis veikimas nėra pakankamas paaiškinimas šių procesų, kurie vyksta naudojant 1 μM koncentraciją. Įtakos gali turėti ir adenosino skaidymo sumažinimas, kaip jau minėta anksčiau. Tačiau kokiu būdu CBD priešuždegimiškai veikia mikroglijos ląsteles, tikslaus paaiškinimo kol kas nėra. Neseniai atrasta, kad nežinomu mechanizmu CBD slopina LPS sukeltą uždegiminių signalų perdavimą mikroglijų ląstelių kultūrose, įskaitant NF-kB ir STAT1 aktyvaciją ir didinant su STAT3 susijusį priešuždegiminį signalų perdavimą.

Per oksidacinį stresą ir padidintą ROS gamybą CBD sukelia monocitų, paprastų normalių ir transformuotų limfocitų, įskaitant timocitus ir splenocitus, apoptozę. Šių veiksmų pagrindas- glutationo išeikvojimas dėl adukto susiformavimo su reaktyviu CBD metabolitu, kanabidiolio hidroksikinonu, sukeliant ląstelių žūtį per kaspazės 8 aktyvaciją ir/ar per savaimini apoptozinį kelią. Padidėjusi ROS gamyba dėl padidėjusio NADPH oksidazės lygio per nežinomą mechanizmą taip pat gali įtakoti ląstelių mirtį. Nesename tyrime buvo vertinama pakartotinio santykinai mažų CBD dozių skyrimo įtaka suaugusių Wistar žiurkių periferinio kraujo limfocitų subpopuliacijos pasiskirstymui. 14 dienų 2,5 mg/kg/per dieną CBD dozė nesukėlė limfopenijos, bet padidino natūralių žudikių T (NKT) ląstelių skaičių, NKT ir natūralių žudikių (NK)  procentą. 5 mg/kg/per dieną dozė per dieną turėjo limfopeninį efektą, bet mažinant B, T Tc ir Th limfocitų skaičių. Todėl, CBD pasirodo geba slopinti specifinį imunitetą ir tuo pačiu pastiprinti nespecifinį antitumorinį ir antivirusinį imuninį atsaką. Kaip aptariama autorių, CBD limfopeninis efektas pastebėtas tokia koncentracija, kuri buvo efektyvi daugelyje neurodegeneracinių ir uždegiminių ligų gyvūnų modeliuose, įskaitant kolageno sukelto artrito progresavimo blokavimą pelių reumatoidinio artrito modeliuose, sumažinant kasos salelių pažeidimą NOD pelių I tipo diabeto modelyje, mažinant hiperalgeziją neuropatinio ir uždegiminio skausmo žiurkių modelyje ir apsaugant nuo cerebralinės išemijos gerbilių (smiltpelių) modelyje.

Skausmas

Neuropatinis skausmas susijęs su mikroglijų aktyvacija nugaros smegenyse bei galvos smegenyse ir jų atitinkamai išskiriamais uždegiminiais citokinais, tokiais kaip interliaukinas -6  (IL-6), interliaukinas 1β (IL-1β) ir tumoro nekrozės faktorius (TNFα). Neuropatinio skausmo, kuris įprastas esant vėžiui, diabetui, išsėtinei sklerozei ir periferinių nervų pažeidimui, etiologija yra sunkiai suprantama, tačiau aiškėja, kad kritinis įtakojantis veiksnys yra padidėjusi mikroglijų ROS gamyba. Vaistas Sativex, susidedantis iš THC ir CBD, yra patvirtintas kelete valstybių centrinio ir periferinio  neuropatinio skausmo ir spazmų, susijusių su išsėtine skleroze gydymui. Pelių I tipo diabeto periferinio skausmo modelyje intranasalinis ir intraperitoninis vidutiniškai stiprios CBD dozės skyrimas sumažino alodiniją ir terminį hipersensityvumą nekeičiant diabeto būklės. Antinociceptinis CBD veikimas susijęs su mažesniu mikroglijų tankumo ir p38 MAPK aktyvumo padidėjimu nugaros smegenyse. Galiausiai, antiuždegiminės ir imunosupresinės CBD savybės gali būtu pritaikomos reumatoidinio artrito ir susijusio skausmo gydymui.

Diabetas ir diabeto komplikacijos

CBD parodė gebėjimą sumažinti ir prasidedanti diabetą, ir atviros ar latentinės formos diabetą nenutukusiose, diabetui neatspariose (NOD) pelėse, mažinant Langerhanso salelių uždegimą (angl.insulitis). Toks veikimas susijęs su imuninio atsako pakeitimu iš dominuojančio Th1 profilio, kuris yra uždegiminis, į Th2, su padidėjusiu priešuždegiminių citokinų IL-10 lygiu. Pagrindinė β ląstelių žūties priežastis I diabeto atveju- įvairūs laisvieji radikalai ir oksidacinės formos, įskaitant  NO ir makrofagų infiltraciją- yra vieni iš didžiausių aukštos NO koncentracijos šaltinių, kurie ir toliau didina NO ir ROS formavimąsi. CBD taip pat pasirodė esantis efektyvus blokuojant ROS sukeltą paviršiaus adhezijos molekulių lygio padidėjimą ant endotelio ląstelių esant aukštam gliukozės lygiui ir apsaugant endotelio barjero funkciją. Monocitų adhezija, transmigracijos į subendotelinę erdvę pasekmė, yra aterosklerozės pradžia, įprasta makrovaskuliatrinė diabeto komplikacija ir taip pat gali įtakoti retinos retinopatiją. Priešuždegiminis CBD poveikis taip pat geba apsaugoti retinos neuronus diabeto atveju, slopinant Miuler’io glijų aktyvaciją ir ROS gamybą, todėl apsaugant nuo tirozino nitrinimo ir Muller’io ląstelių glutamino sintazės slopinimo ir atitinkamai glutamato kaupimosi, kuris veda prie oksidacinio streso sukeltos retinos neuronų ląstelių žūties.

Pelių I tipo diabetinės kardiomiopatijos modelyje, abiem atvejais- ir skiriant prieš ir skiriant po,  CBD sumažino kardialinę fibrozę ir ląstelių žūtį, miokardo disfunkciją, uždegimą, oksidacinį/nitratinį stresą ir susijusių signalų perdavimo kelių aktyvaciją. CBD sumažino diabeto sukelto uždegiminio transkripcijos faktoriaus NF-kB aktyvaciją širdyje ir jo pasekmes, t.y. ICAM-1,  iNOS, VCAM-1 ir  TNFα raišką. Apibendrinus šias išvadas, aiškėja, kad CBD galimai uždegimą slopina per daug sudėtingesnį veikimą, nei antioksidacinės savybės per se. CBD taip pat sumažino aukšto gliukozės lygio sukelto ir citozolinio ir mitochondrinio reaktyviųjų deguonies ir azoto formų gamybą pirminiuose žmogaus kardialiniuose miocituose, kas susiję su sumažinta NF-kB aktyvacija ir ląstelių žūtimi. Šie atradimai rodo, kad CBD turi didelį gydomąjį potencialą mažinti diabeto širdies komplikacijas.

Hipertenzija

Nors CBD nebuvo įvertintas hipertenzijos gydymui, paralelė tarp mikroglijų vaidmens diabeto atveju ir hipertenzijos, užsitarnauja dėmesio. Neseniai nustatyta, kad mikroglijų aktyvacija prieskilveliniuose branduoliuose (PVN) įtakoja neurogeninę hipertenziją, sukeltą nuolatinių angiotenzino II injekcijų žiurkių modelyje. Mikroglijų aktyvacija susijusi su padidinta uždegiminių citokinų gamyba, kurių  vienkartinės dozės suleidimas į kairįjį skilvelį arba į PVN lėmė padidėjusį kraujo spaudimą. Hipertenzinis suleisto angiotenzino II poveikis gali būti blokuojamas didele IL-10 raiška PVN arba suleidžiant minociklino į stuburo smegenų skystį, patvirtinant ROS įtaką.

Imuninė sistema taip pat įtakoja sisteminę endotelio disfunkciją, pasireiškiančią hipertenzijos atveju. Lokali aktyvuotų leukocitų angiotenzino II gamyba kraujagyslių sienelėse, manoma, mažina endotelio funkciją ir NO gamybą, kas nulemia sumažintą vazodilataciją ir padidintą kraujo spaudimą per uždegiminių citokinų gamybą ir ROS. Įdomu tai, kad paskutiniai tyrimai parodė, jog pirminis periferinių leukocitų aktyvacijos stimulas angiotenzino II sukeltoje hipertenzijoje, yra padidėjęs kraujo spaudimas, dėl ląstelių stimuliacijos angiotenzinu II smegenų AV3V srityje (angl. anteroventral third ventricle).

Išeminis/reperfuzinis pažeidimas

Oksidacinis- redukcinis stresas (angl. redox) ir ROS gamyba dėl organų išemijos- reperfuzijos aktyvuoja imuninę sistemą, kuri padeda atsistatyti pašalindama liekanas ir stimuliuodama permodeliavimą Tačiau per didelis ir užsitęsęs imuninis atsakas, gali pakenkti organų funkcijoms pastiprinant žalojančią ROS gamybą ir nulemiant parenchimos žūtį. Miokardo infarkto modelyje keletą valandų po išemijos- reperfuzijos širdyje, miokarde renkasi neutrofilai. Serija patvirtinimų rodo, kad toks neutrofilų kaupimasis dar labiau žaloja miokardą. Žiurkių modelyje CBD skyrimas 7 dienas gydant po 30 minučių trukusios kairės vainikinės širdies arterijos okliuzijos, žymiai sumažino infarkto plotą, miokardinį uždegimą ir IL-6 lygį bei apsaugojo širdies funkciją. Be to, žymiai sumažėjo leukocitų, pasiskverbiančių pro barjerą į infarkto vietą. CBD parodė savybę sumažinti stimuliuotų neutrofilų migraciją. Gydymas CBD taip pat pasiteisino mažinant neutrofilų migraciją žiurkių periodontito modelyje. Per daug aktyvuoti neutrofilai žmonių refraktorinio periodontito atveju sustiprina periodontinio audinio pažeidimą ir dalinai dėl perteklinės ROS gamybos įtakoja dantų netekimą. Galiausiai, prieš- išeminis ir po- išeminis gydymas CBD, turėjo ilgalaikį ir efektyvų  apsauginį poveikį smegenų išemijos atveju. Neuroprotekcinis CBD veikimas paaiškinamas neutrofilų akumuliacijos ir mieloperoksidazės veikimo slopinimu, o taip pat mikroglijų baltymo HMGB1 (angl. high mobility group box 1) raiškos sumažinimu.

Depresija

Pastebėta, kad CBD veikia antidepresiškai, nors nėra pilnai aišku, tačiau tai susiję su 5-HT1A receptorių aktyvacija bent jau esant didesnei koncentracijai. Daugėja įrodymų, kad depresijos etiologiją galima sieti su uždegiminiais citokinais, laisvųjų radikalų formomis ir oksidantais. Vienas iš paaiškinimų yra- įvykęs oksidacinis stresas neigiamai veikia glijos ląstelių funkcijas ir veda prie neuronų pažeidimo smegenyse.

Neurodegeneracinės ligos

Mikroglijų hiperaktyvacija yra daugumos neurodegeneracinių ligų palydovas, įskaitant Parkinsono, Alzhaimerio, Huntingtono ligas, amiotrofinę lateralinę sklerozę (ALS) ir išsėtinę sklerozę (MS). Aktyvuotos mikroglijos gamina daugybę uždegiminių ir priešuždegiminių citokinų, chemokinų, glutamato, neurotropinių faktorių, prostanoidų ir įvairių laisvųjų radikalų, kurie kartu sukuria oksidacinį stresą. Alzhaimerio liga, kuri yra dažniausia demencijos forma, pasižyminti „senatvinių“ plokštelių išsidėstymu mikroglijų aktyvacijos ir uždegimų vietose. Pasireiškiantis oksidacinis stresas yra esminis faktorius Alzhaimerio ligos patofiziologijoje. Plokštelės susideda iš netirpių beta-amiloido peptido darinių (Aβ), kurie susitelkę sudaro monomerus, oligomerus ir galiausiai skaidulas. Paskutiniai faktai rodo, kad oligomerinė beta-amiloido darinių forma yra pati neurotoksiškiausia ir labiausiai mikroglijas veikianti chemotaksinė medžiaga bei mikroglijų oksidacinio streso stimuliatorius. Alzhaimerio ligos atveju yra pagrindinis uždegiminius faktorius skatinantis veiksnys yra aktyvuotos mikroglijos, išskiriančios daugelį uždegiminių citokinų, kurie, ironiška, tačiau atitinkamai ir toliau didina neuronų ląstelių Aβ gamybą. Be to, esant uždegimui yra blokuojama mikroglijų galimybė fagocituoti fibrilinius Aβ. Amžius taip pat negatyviai veikia mikroglijų gebėjimą neutralizuoti Aβ. Senesnių pelių mikroglijos taip pat pasirodė esančios mažiau jautrios stimuliacijai ir išskiria daugiau IL- 6 ir TNFα, palyginus su jaunesnių pelių mikroglijomis. Senesnio amžiaus mikroglijos turi mažesnį kiekį glutationo, reiškiančio didesnį imlumą žalingam oksidacinio streso poveikiui. Galiausiai, gana kontraversiškas pastebėjimas- kad kaulų čiulpuose užaugę monocitai ląstelės gali pasiekti Alzhaimerio ligos pažeistas smegenis ir geriau fagocituoti amiloidines plokšteles, nei vietinės mikroglijos.

Remiantis tyrimais, manoma, kad CBD gali turėti gebėjimą gydyti neurodegeneracijes ligas. CBD pasirodė turintis apsauginį poveikį išaugintoms žiurkių feochromocitomos ląstelėms PC12 paveiktomis Aβ. Priklausomai nuo dozės, CBD padidino ląstelių išgyvenamumą, sumažinant ROS gamybą, nitritų gamybą, riebalų peroksidaciją ir iNOS baltymų raišką. CBD parodė priešuždegiminį veikimą in vivo pelių Alzhaimerio neurouždegimo modelyje, sukeltame suleidus žmogaus Aβ į hipokampą. Priklausomai nuo dozės, CBD sumažino Aβ sukelto glijų skaidulinio rūgšties baltymo (GFAP) mRNA, iNOS ir IL-1β baltymo raišką bei NO bei IL-1β išskyrimą. Nesenoje studijoje pastebėta, kad CBD apsaugo nuo amfetamino sukelto oksidacinio baltymų pakenkimo žiurkių manijos modelyje ir didina smegenų gaminamo neurotropinio faktoriaus (BDNF) raiškos lygius atvirkštiniame protokole. Ikiklinikinių tyrimų rezultatai yra įtikinantys ir pagrindžia CBD panaudojimo, gydant neurodegeneracines ligas įvertinimo dvigubai aklų tyrimų su placebo kontrole, poreikį.

Nutukimas ir metabolinis sindromas

Metabolinis sindromas yra įvairių sutrikimų kombinacija, įskaitant gliukozės netoleravimą, hipertenziją ir dislipidemiją, kas padidina širdies ir kraujagyslių ligų ir 2 tipo diabeto išsivystymo riziką. Adipocitų disfunkcija, vedanti prie nedidelio lėtinio uždegimo būklės paaiškina metabolinio sindromo etiologiją. Metabolinis adipocitų perteklius įtakoja ROS, uždegiminių citokinų, adipokinų, kurie aktyvuoja uždegiminius genus ir streso kinazes, gamybą ir kurie veikia insulino signalų perdavimą. Sočiosios riebalų rūgštys taip pat aktyvuoja Toll baltymo (angl. toll-like) receptorius adipocituose ir makrofaguose, įgimto imuniteto komponentus, skatinant uždegiminių citokinų ir chemokinų gamybą. Padidintas mitochondrinis srautas kartu su susijusia hipoksija dėl adipocitų audinio hipertrofijos, endotelio ląstelių apoptozės, uždegimo pažeistos angiogenezės toliau didina ROS gamybą. Išaugęs adipocitų plyšimas dėl padidėjusios hipertrofijos pritraukia ir aktyvuoja makrofagus, kurie toliau gilina uždegiminę būklę gaminant uždegiminius citokinus ir ROS. Lėtinė uždegiminė būklė sunkina riebalinio audinio gebėjimą absorbuoti ateinančius riebalus, kas veda prie riebalų augimo kituose organuose, įskaitant kepenis, širdį, skeleto raumenis, sukeliant vietinį uždegimą, kuris lemia atsparumą insulinui tuose organuose taip pat. Manoma, kad padidėjęs ROS lygis yra pagrindinis atsparumo insulinui išsivystymo faktorius.

Makrofagai – ir vietiniai, ir didesne dalimi pagaminti kaulų čiulpuose, metabolinio sindromo atveju vaidina pagrindinį vaidmenį išderinant riebalinį audinį bei sukeliant uždegimą ir kartu su adipocitais sudaro parakrininę kilpą, kuri palaiko lėtinę uždegiminę būklę. Makrofagai išskiria TNFα, kuris nulemia  hipertrofuotų adipocitų adiponektino sumažinimą ir skatina uždegiminių citokinų gamybą ir lipolizę. Išlaisvintos riebalų rūgštys savo ruožtu veikia makrogagų Toll baltymo receptorius 4 (TLR4) ir skatina uždegiminių citokinų gamybą, įskaitant TNFα. Ir makrofagai ir adipocitai išskiria monocitų chemotaksinį baltymą 1 (MCP1), kuris skatina rinktis dar daugiau makrofagų į riebalinį audinį.

Neseni tyrimai rodo, kad dauguma makrofagų perteklinių riebalų audiniuose yra poliarizuoti link M1 arba įprastai aktyvuoti uždegimiškai, priešingai M2, yra aktyvuoti alternatyviai arba priešuždegiminei būklei. Th1 citokinas interferon gama (IFNγ), mikrobiniai šalutiniai produktai (pvz. LPS) ir riebalų rūgštys iš vidaus organų riebalų audinio skatina poliarizaciją link M1 būklės, o Th2 citokinai IL-4 ir IL-13 skatina poliarizaciją link M2 fenotipo. Nuo ligandų priklausomi transkripcijos faktoriai peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai (PPARs) vaidina pagrindinę rolę renkantis M1/M2 fenotipą. PPARγ arba PPARδ aktyvacija skatina diferenciaciją link M2 fenotipo, o PPARγ aktyvacija stabdo M2 virtimą M1 ir M1 uždegiminio profilio geno raišką. Įdomu tai, kad CBD, kaip ir kiti kanabinoidai, aktyvuoja PPARγ  galimai  rišantis tiesiogiai. Turint omenyje priešuždegiminį veikimą ir PPARγ agonistinį poveikį, CBD gali būti pagrindu sukuriant naują vaistą prieš nutukimą. PPARγ agonistinis veikimas kol kas patvirtintas in vitro bandyme su didelėmis CBD koncentracijomis.

Aterosklerozė

Aterosklerozė yra uždegiminė liga, kai monocitai/makrofagai vaidina pagrindinį vaidmenį aterosklerotinių plokštelių išsivystymui ir progresavimui, o taip pat plyšimui. Plokštelės susiformuoja ant arterijų sienelių sutrikusio kraujo tekėjimo ir endotelio disfunkcijos vietose. Pradinis momentas, nuo kurio prasideda aterosklerozė yra mažo tankio lipoproteinų (LDL)  transcitozė į subendotelio sritį, kur jie pasilieka prisirišant prie ekstaląselinės matricos proteogklikanų. LDL oksiduojama įvairių ląstelių įskaitant makrofagus, iš pradžių minimaliai modifikuojant LDL (mmLDL), o vėliau stipriai oksiduojant LDL (oxLDL). Pirmasis skatina endotelio ląsteles išskirti įvairius faktorius, kurie pritraukia monocitus ir išskiria adhezijos molekules, kurios palaiko sukibimą ir monocitų transmigraciją į subendotelio sritį. Čia monocitai veikiami citokinų ir oxLDL diferencijuojasi į makrofagus. Makrofagai suima oxLDL ir diferencijuojasi į putotąsias ląsteles, kurios išskiria daugybę citokinų ir augimo faktorių, kurie palaiko uždegiminį atsaką ir stimuliuoja lygiųjų raumenų ir endotelio ląstelių migraciją į vidinį kraujagyslės sluoksnį. Putliosioms ląstelėms toliau renkant oxLDL kartu su pažeistu cholesterolio šalinimo procesu (atgaliniu transportu) lemia jų apoptozę ir trombogeninių lipidų paleidimą. Daugelyje šaltinių monocitų/ makrofagų fiziologija yra diskutuojama kaip potencialus aterosklerozės gydymo taikinys.

ROS  vaidina pagrindinį vaidmenį ateromos vystymuisi, o makrofagai yra pagrindinis ROS šaltinis kartu su NADPH oksidazės, ciklooksigenazės (COX), lipooksigenazės (LOX), iNOS ir mieloperoksidazės susijusiu poveikiu. Aterosklerozėje dalyvauja ROS dalinai sukeliant LDL oksidaciją, aktyvuojant streso signalo perdavimo kelius, įskaitant apoptozę ir palengvinant plokštelių plyšimą. Remiantis CBD ir jo mono bei dimetilintų derivatyvų gebėjimu slopinti 15-LOX, CBD pasiūlytas kaip potenciali aterosklerozės gydymo priemonė, tačiau ar 15-LOX turi lemiamą ar teigiamą reikšmę aterosklerozei, neaišku. Nežiūrint to, daugėja įrodymų, kad gydant aterosklerozę, endokanabinoidinis signalų perdavimas, ypač kas susiję su makrofagais, yra teisingas taikinys. Žmogaus monocitų diferenciacija, įskaitant sukeltą oxLDL, lemia jų CB1 ir CB2 receptorių raiškos profilio pasikeitimą taip, kad CB1 tampa dominuojančiu. Makrofagų CB1 receptorių aktyvacija padidina CD36 receptorių raišką ir makrofagų/putotųjų ląstelių cholesterolio kaupimą. Žmogaus makrofagų CB1 receptorių aktyvavimas susijęs su ROS gamyba įtakojant p38 MAPK aktyvaciją, o taip pat TNFα ir MCP1 gamybą. Skirtingai, pastebėta, kad CB2 aktyvacija mažina uždegiminį CB1 receptoriaus veikimą per Ras šeimos mažąjį G baltymą Rap1. Sutinkamai su šiais atradimais, neselektyvūs CB1/CB2 receptorių agonistai sumažino oxLDL sukeltą ROS gamybą ir TNFα išskyrimą per pelių makrofagų CB2 receptorių. Pelių makrofagai, skirtingai nei žmogaus, neturi CB1 receptorių. Šie išskirtiniai atradimai paskatino idėją, kad endokanabinoidinė sistema gali būti dirva tolesniam vaisto vystymui, kas liečia aterosklerozę, taip pat, įskaitant CBD rolę.

Skirtingas reguliacinis CB1 ir CB2 receptorių poveikis uždegimui ir oksidaciniam/nitratiniam stresui yra bendra reikšminga aterosklerozės ir kitų ligų tema. Endotelio ląstelių, kurios vaidina pagrindinį vaidmenį ankstyvoje aterosklerozėje ir visuose uždegiminiuose procesuose, CB2 aktyvacija, sumažina uždegiminį atsaką, o CB1 aktyvacija žmogaus koronarinės arterijos endotelio ląstelėse, kaip pastebėta, sukėlė su ROS susijusį ir nesusijusį MAPK aktyvavimą ir ląstelių mirtį. Kanabinoidiniai receptoriai CB1 skatina oksidacinį stresą ir ląstelių mirtį doksorubicino sukeltoje kardiomiopatijoje pelių modelyje ir žmogaus kardialiniuose monocituose. Skirtingai, pastebėta, kad CB2 aktyvacija sumažino oksidacinį stresą ir neutrofilų infiltraciją pažeistame pelių miokarde. Nefropatijos atveju, CB2 apribojo oksidacinį/nitratinį stresą, uždegimą ir ląstelių mirtį, o CB1 receptoriaus aktyvacija paskatino oksidacinį/nitratinį stresą, uždegimą ir ląstelių mirtį.

Išvados

Uždegimas ir oksidacinis stresas yra glaudžiai susiję su daugumos ligų geneze. Šios sąsajos atskleidimas terapiškai buvo sudėtingas, iš dalies dėl to, kad uždegimas ir oksidacinis stresas vienas kitą „maitina“. Kaip bebūtų, manoma, kad CBD gali būti daug žadanti pradžia tolesniam vaisto vystymui dėl savo antioksidacinio ir priešuždegiminio poveikio imuninėms ląstelėms, tokioms kaip makrofagai ir mikroglijos. CBD taip pat turi pranašumą nes neveikia psichotropiškai. Žmonių ligų modelių tyrimai rodo, kad CBD priešuždegiminis poveikis siekia daug toliau, nei antioksidacinis veikimas, pavyzdžiui veikiant per su uždegimu susijusius viduląstelinius signalų perdavimo kelius. Gydomasis CBD panaudojimas yra santykinai nauja tyrimų sritis, kuri patvirtina  sąsajų tarp  uždegimo ir oksidacinio streso atradimus, sąsajos, kuri daugumos žmonių ligų atveju yra audinių ir organų pažeidimo priežastis.

 

Šaltinis: Cannabidiol as an Emergent Therapeutic Strategy for Lessening the Impact of Inflammation on Oxidative Stress

George W. Booz, Department of Pharmacology and Toxicology, School of Medicine, and the Center for Excellence in Cardiovascular-Renal Research, The University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi, USA

Priklausomybė nuo alkoholio ir narkotikų- atkryčio prevencija naudojant CBD

 

Įveikusiems alkoholio ir narkotikų priklausomybę žmonėms išlikti blaiviems yra iššūkis visą likusį gyvenimą. Net metų metus išliekant blaiviems, egzistuoja atkryčio rizika.

Išlikti švariems ir blaiviems 12 mėnesių, priklausomiems nuo alkoholio ir narkotikų žmonėms yra didelis darbas, kurį tenka atlikti reabilitacijoje. Amerikos medicinos asociacijos žurnale paskelbtoje studijoje teigiama, kad nuo 40 iki 60 proc. žmonių, kurie gydėsi nuo šių priklausomybių, patyrė atkrytį pirmais metais. Ir nors atkrytis paprastai įvyksta anksčiau, tačiau žmonės ilgą laiką išlaikę blaivybę, bet kada gali atnaujinti narkotikų ar alkoholio vartojimą.

Kodėl tiek daug priklausomų nuo alkoholio ir narkotikų žmonių besigydant patiria atkrytį ?

Vienas iš atsakymų- smegenų priklausomybės chemija. Narkotikų ir alkoholio vartojimas susijęs su dopamino išskyrimu smegenyse. Tai atitinkamai reguliuoja smegenų atlygio ir malonumo centrus, tuo pačiu ir emocinį atsaką. Tokių žmonių troškimas pojūčių, kurie pasireiškia išsiskyrus dopaminui, tampa svarbesni  nei bet kas kitas- net ir žinant, kad jie rizikuoja atkryčiu, darbo ir šeimos praradimu ir net mirtimi.

Kaip gyjantiems nuo priklausomybių žmonėms išlikti blaiviems ?

Nors turinys priklausomybę žmonės kurį laiką išlieka blaivūs – ar tai pasiekiant gydantis, lankant 12 žingsnių palaikymo grupes, ar derinant abu, išlikti blaiviam visą laiką yra iššūkis. Daugelis šių  žmonių palaiko savo sąmoningumą naudojantis vienu ar keletu iš šių priemonių:

  • 12 žingsnių programos. Dalyvaujama grupiniuose susitikimuose, taikoma asmeninė parama vienas kitam, 12 žingsnių programos veikia tuo pagrindu, kad žmonės padėtų vieni kitiems pasiekti ir išlaikyti blaivybę.
  • Vaistų paskyrimas. Naltreksonas ir Vivitrolis gali padėti vartojantiems opiatus nugalėti priklausomybę.
  • Metadonas. Metadonas gali padėti priklausomiems nuo heroino atsisakyti narkotikų, palengvinant opiatų nutraukimo simptomus ir blokuojant euforinį opiatų poveikį.
  • Gyvenimo būdo pakeitimas. Priklausomybes turėję žmonės turi vengti situacijų ir draugijos, kurie galėtų juos paskatinti vėl vartoti narkotikus ar gerti alkoholį.
  • Sunkumų įveikimo strategijos. Stresas, depresija, nuovargis, vienatvė- visa tai atkrytį skatinantys veiksniai. Turėję priklausomybes žmonės turi išmokti alternatyvių susidorojimo su sunkumais strategijų, kad įveikti gyvenimo nuopolius.

Tačiau, priklausomybes turėję žmonės visada lieka jautrūs atkryčiui- net ir tie, kurie sėkmingai taiko šią taktiką, kad iškilti blaiviems. Mokslininkai toliau bando rasti geresnius ir efektyvesnius gydymo būdus, kad padėti priklausomybių kamuojamiems žmonės išlaikyti blaivumą visą gyvenimą.

Ar CBD gali padėti priklausomiems nuo alkoholio ir narkotikų išvengti atkryčio ?

CBD yra kanapėse esanti medžiaga. Skirtingai, nei THC, kuris yra dažniausiai sutinkamas kanabinoidas, CBD nėra toksiškas. Jis taip pat turi stiprias antiskausmines ir priešuždegimines savybes. Dabar tiriamos jo galimybės gydyti epilepsiją, autizmą ir įprastus psichiatrinius susirgimus. Taip pat atliekami CBD tyrimai dėl galimo jo panaudojimo narkotikų priklausomybei gydyti.

Nesename Scripps tyrimų institute, vadovaujant F. Weiss, atliktas mokslinis  tyrimas, norint įvertinti CBD poveikį žiurkėms, pripratintoms prie alkoholio ir kokaino. Gauti rezultatai -daug žadantys.

Tyrimas parodė, kad žiurkės, pripratintos prie alkoholio ir kokaino, gavusios CBD, buvo mažiau linkę patirti atkrytį. Tai netgi veikė tuo atveju, kai buvo sukurtos sąlygos atkryčiui- stresas, padidintas nerimas- kas paprastai žmonių atveju tą paskatina.

Mokslininkai naudojo gelį su CBD, kuris 7 dienas buvo tepamas ant žiurkių odos. Šios žiurkės buvo anksčiau pripratintos prie alkoholio ir kokaino, kuriuos jos reguliariai ir savanoriškai vartojo. Mokslininkai naudojo įvairius testus, kad nustatyti, kaip gyvūnai reaguoja į stresines ir nerimą provokuojančias situacijas. Jie taip pat įvertino impulsyvumo lygį- psichologinį pėdsaką, kuris gali vesti prie priklausomybės. Rezultatai parodė, kad CBD efektyviai mažina streso atkrytį kartu mažinant nerimą ir impulsyvumą.

Be to, kai po 3 dienų baigus gelio aplikacijas žiurkių kraujyje ir smegenyse jau nebuvo CBD,  teigiamas jo poveikis tęsėsi žymiai ilgiau. Net po 5 mėnesių gyvūnai, kurie buvo gydyti CBD, vis dar rodė atkryčio sumažėjimą.

Spaudoje Weiss pranešė, kad „priklausomybes turintys žmonės patiria atkryčio rizikos būsenas dėl įvairiausių priežasčių. Todėl jas švelninantis poveikis, kuris gaunamas su CBD, yra daug efektyvesnis išvengiant atkryčio, nei priemonės, orientuotos veikti vieną iš būsenų.“

Tyrimo rezultatus galite skaityti čia: https://www.springer.com/gp/about-springer/media/research-news/all-english-research-news/non-psychoactive-cannabis-ingredient-could-help-addicts-stay-clean/15548156

Šie rezultatai gali paskatinti priklausomybių kamuojamus žmones pakeisti gyvenseną. Jei tolimesni tyrimai patvirtins šiuos teiginius ir žmonių atveju pasitvirtins tokie pat geri rezultatai, CBD galės padėti šiems žmonėms išlaikyti blaivumą net ir stresinėse bei nerimą keliančiose situacijose. CBD teigiamas poveikis yra ilgai išliekantis net ir po trumpo gydymo.

Šaltinis:

„Drug and alcohol addiction – relapse prevention with CBD“

https://satimedusa.com/blogs/research/cbd-and-the-prevention-of-drug-and-alcohol-relapse-initial-studies-show-promise

Kanabidiolio įtakojami plastiškumo ir neuroprotekciniai mechanizmai psichinių sutrikimų atveju

Teigiamas kanabidiolio (CBD) poveikis aprašytas daugelio psichinių sutrikimų atveju, įskaitant nerimą, psichozę ir depresiją.

Šio veikimo mechanizmai, deja, vis dar menkai išaiškinti. Neseni tyrimai aiškiai parodė, kad, kaip ir klinikiniai antidepresantai ar netipiniai antipsichotiniai vaistai,  CBD ir vienkartinai, ir kartotinai skiriami, lemia plastiškumo pokyčius. Pavyzdžiui, CBD slopina hipokampo neurogenezės ir dendritų „spygliukų“ tankumo mažėjimą, sukeliamą nuolatinio streso ir apsaugo nuo mikroglijų aktyvacijos ir parvalbumino GABA neuronų (angl. parvalbumin-positive GABA neurons) skaičiaus sumažėjimo farmakologiniame šizofrenijos modelyje. Neseniai atrasta, kad CBD moduliuoja ląstelės likimo reguliavimo kelius, tokius, kaip autofagija ir kitus esminius neuronų išgyvenimo mechanizmus neurodegeneraciniuose modeliuose, kas leidžia teigti apie CBD naudą psichiatrinių/suvokimo simptomų, susijusių su neurodegeneracija, gydyme. Straipsnyje aptariami šie mechanizmai ir jų galimas ryšys su CBD teigiamu poveikiu.

Įžanga

Plastiškumas susijęs su tam tikra charakteristika medžiagos, kuri, esant apkrovimui, apsaugo nuo deformacijos. Neurologijoje neuroplastiškumo terminas naudojamas išreikšti smegenų sugebėjimą adaptuotis prie pasikeitimų, kaip atsakui į tam tikrą patirtį. Pirmasis šį terminą pasiūlė William James 1980 m., gindamas idėją, kad smegenų funkcijos nėra nekintančios per visą gyvenimą. Kai kurie mokslininkai ištisus dešimtmečius tai neigė. Santiago Ramon y Cajal šį neuroplastiškumo terminą naudojo smegenų pakitimų, kurie susiję su patologija apibrėžimui. Jis taip pat manė, kad maži išsikišimai neuronų dendrituose, nudažyti Golgi metodu, kuriuos jis vėliau pavadino dendritiniais spygliukais, yra susiję su sinapsių jungtimi ir funkcija.

Dabar idėja, kad smegenys nuolatos keičiasi gyvenimo eigoje, yra pilnai priimtina. Pažymėtina, kad neuroplastiškumo terminas išsiplėtė ir apima ne tik morfologinį lygį, bet ir biochemines ir farmakologines adaptacijas (viduląsteliniai signalų perdavimo keliai, receptoriai, sinapsių baltymai), neuronų tinklų pasikeitimaus (jungčių pasikeitimai, dendritų persitvarkymai, dendritų spygliukų skaičius ir morfologija), o taip pat naujų neuronų gamyba (suaugusių neurogenezė). Šie neuroplastiniai pasikeitimai gali būti adaptaciniai ir teigiama, ir neigiama linkme. Todėl, mechanizmų, atsakingų už šiuos pokyčius išaiškinimas, atvertų  galimybę protinių ligų patofiziologijos supratimui ir gydymui.

Neuroplastiškumas ir psichotropiniai vaistai

Psichinius sutrikimus gali lemti žymūs neuroplastiniai pasikeitimai, kurie veda prie naujų smegenų funkcijų atskaitos taškų (angl. set points). Pavyzdžiui, kai kurie neuropsichiatriniai sutrikimai yra susiję su streso sukeltais dendritų persitvarkmo/moduliacijos pasikeitimais ir sumažėjusia subrendusio hipokampo neurogeneze. Patvirtinant šią hipotezę, sumažėjusi hipokampo apimtis ir neurogeninių nišų proliferacinė veikla, minima nuotaikos sutrikimų, potrauminio streso (PTSD) ir šizofrenijos aprašymuose.

Gydomajam kai kurių psichotropinių vaistų poveikiui kliniškai pastebėti prireikia 2-4 savaičių. Tai reikštų, kad vaistų poveikio pasireiškimui turi įvykti laiko reikalaujanti struktūrinė neuronų grandinių reorganizacija ir biocheminiai sinapsių pasikeitimai.

Antidepresantai, matyt, yra labiausiai ištirta vaistų klasė, susijusi su smegenų plastiškumo pasikeitimais. Pavyzdžiui, ilgalaikis, o ne trumpalaikis, gydymas antidepresantais, tokiais kaip, serotonino resorbcijos selektyvūs inhibitoriai (SSRIs) ir tricikliai antidepresantai, padidina smegenų gaminamo neurotropinio faktoriaus (BDNF) kiekį hipokampe ir prefrontalinėje smegenų žievėje (PFC). Gaužikų modelyje kartotinis gydymas antidepresantais taip pat apsaugojo nuo streso sukeltos hipokampo dendritų atrofijos ir paskatino subrendusio hipokampo neurogenezę. Be standartinių antidepresantų, greitas ir pastovus antidepresnis ketamino poveikis taip pat galimai yra susijęs su neuroplastinis vyksmais. Ketaminas veikia PFC ir hipokampe, modifikuodamas dendritinių spygliukų skaičių ir BDNF raišką palengvinant mTOR (mechaninis rapamicino taikinys) viduląstelinį signalų perdavimo kelią.

Antipsichotiniai vaistai tai pat lemia neuroplastinius pasikeitimus. Haloperidolis keičia dendritų spygliukų skaičių/formą ir sinapsių stiprumą bei padidina sinapsių proteinų raišką.

Subrendusio hipokampo neurogenezės tyrimų rezultatai yra kontraversiški. Malberg ir bendraaut. neaptiko pasikeitimų haloperidoliu gydomose suaugusiose žiurkėse, o gerbiliuose haloperidolis paskatino neurogenezę. Kalbant apie netipinius antipsichotinius vaistus, klozapinas skatina proliferaciją graužikų hipokampo dantytojo vingio subgranuliarinėje zonoje praėjus po 24 val. po gydymo ir apsaugo nuo fenciklidino sukeliamos hipokampo neurogenezės sumažėjimo.

Kanabidiolio poveikis psichiatriniams sutrikimams

Kanabidiolis (CBD) – vienas gausiausių iš 100 komponentų, vadinamų kanabinoidais, randamų augale Cannabis Sativa. CBD skiriasi nuo pagrindinio psichoaktyvaus komponento delta-9- tertrahidrokanabinolio  (THC), nes CBD nesukelia psichotomimetinio bei stipraus anksiogeninio poveikio bei priklausomybės po ilgalaikio vartojimo. Be to, jis yra saugesnis, nei kiti knabinoidai, tokie, kaip THC. Pavyzdžiui, didelės  CBD dozės (1500 mg/per dieną) ir gyvūnų, ir žmonių  yra gerai toleruojamos.

Šiuo metu CBD yra vienas iš kanabinoidų su plačiausiu gydomojo poveikio spektru. Dabar vykdoma  daug klinikinių trimų su CBD, kaip atskiru komponentu bei su kanbinoidų deriniu. CBD pritraukė nemažai dėmėsio, kai sužinota, kad CBD praturtintas marihuanos ekstraktas žymiai sumažina priepuolių skaičių ir stiprumą pacientams su Dravet bei Gaston- Leroux  sindromu. Pažymėtina, kad JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnyba patvirtino CBD vartojimą (Epidolex, GW) tokiems sveikatos sutrikimams gydyti. Dauguma šių gydomųjų savybių  pirmiausia buvo aprašytos gyvūnų modeliuose, o klinkinės studijos patvirtino teigiamą CBD poveikį esant nerimui, šizofrenijai, epilepsijai ir išsėtinei sklerozei. Remiantis šias atradimais, tyrimai aiškiai parodė, kad CBD veikia smegenų sritis, susijusias su psichiatrinų susirgimų neurobiologija. Crippa ir bendrauut. konstatavo, kad vienkartinė CBD geriama dozė sveikiems savanoriams keičia ramybės būsenos limbinės ir paralimbinės smegenų srities aktyvumą tuo pačiu mažinant nerimą susijusį su skenavimo procedūra. CBD mažina kairiojo migdolinio kūno-hipokampo komplekso, pagumburio bei galinės juostinės žievės aktyvumą kartu didindamas kairiojo  parahipokampo vingio aktyvumą, palyginus su placebu. Sveikiems savanoriams skyrus CBD ir pateikus baisių veidų atvaizdus, pastebėtas migdolinio kūno bei priekinės bei galinės juostinės žievės ir migdolinio kūno – priekinės juostinės žievės  jungties aktyvumo mažėjimas. Tolesnės studijos su vaizdiniais taip pat parodė, kad CBD keičia aktyvumą kitose smegenų srityse, susijusiose su neuropsichiatriniais sutrikimais, tokiose, kaip vidurinė ir kairė smilkinio ir kaktos srities smegenų žievė bei sala (galinių smegenų skiltis) (1 lentelė).

CBD veikimo mechanizmas esant neuropsichiatriniams surikimams

CBD veikimo mechanizmas kol kas nėra aiškus. Neuroplastinio poveikio paaiškinimui siūloma nemažai singalų perdavimo kelių. Galimi CBD veikimo taikiniai plačiai tiriami. Šioje apžvalgoje bus koncentruojamasi ties neuropsichiarinio CBD veikimo mechanizmu, ypatingai kas susiję su neuroplastiniu efektu.

Nors keletas CBD veikimo mechanizmų nėra susiję su standartiniais CB1/CB2 receptoriais, CBD gali veikti endokanabinoidų (ECB) lygį. Nors rezultatai kontraversiški, tačiau spėjama, kad CBD pasireiškia antagonistiniu arba negatyviu moduliaciniu veikimu, tačiau mažu afinitetu CB1 ir CB2 receptoriams. Didelės CBD dozės gali paskatinti ECB veiksmus in vitro, įskaitant CB1 neuromoduliaciją per jų hidrolizės mažinimą, veikiant riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH) ir monoacilglicerolio lipazę (MAGL) arba rezorbciją. Kitas galimas mechanizmas, kuriuo CBD mažina anandamido resorbciją/metabolizmą žmonėse (bet ne graužikų modeliuose) yra prisijungimas prie riebalų rūgščių surišimo baltymų (FABPs), kurie reikalingi ECB transportavimui iki viduląstelinio FAAH. Iš augalo išgautų kanabinoidų ir ECB metabolizuojančių fermentų sąveika dalinai paaiškina kai kuriuos anksiolitinius CBD poveikius, kurie vyksta per CB1 receptorius.

Kaip ir kitų kanabinoidų, CBD  poveikio kreivė yra varpo formos ir priklausomai nuo koncentracijos arba kitų kanabinoidų-ligandų bendro veikimo, gali veikti skirtingi mechanizmai. CBD tiesiogiai arba netiesiogiai gali įtakoti peroksisomų proliferatorių reguliuojaus receptorius gama (PPAR γ), serotonino 5HT1A receptorius, adenosino transporterius, TRPV narius ir metabotropinius CB1 ir CB2 receptorius.

5HT1A receptoriai ir CBD poveikis jiems

Staigus anksiolitinis ir antidepresinis didelių dozių CBD poveikis, manoma, yra sukeliamas veikiant serotonino 5HT1A receptorius. Tačiau tarpusavio sąveika tarp kanabinoidų ir serotoninerginio signalų perdavimo yra sudėtinga. Žiurkių modelyje CBD suleidimas į nugaros periakveduktinę pilkąją medžiaga (dPAG) iššaukė neigiamą  poveikį mažinančias reakcijas pakeltų labirintų modelyje ir reaguojant į vietinę stimuliaciją elektra. Šis poveikis buvo panaikintas WAY-100635, 5HT1A antagonistu. Kitose smegenų dalyse, tokiose kaip smegenų pamato mazgai, melsvo galinio ruoželio pamatinio branduolio dalis, PFC priešlimbinė sritis ir nugarinis siūlės branduolys, CBD veikimas taip pat sąlygojamas  5HT1A receptorių. Atitinkamai 5HT1A receptorių antagonistas panaikino raminantį, antistresinį ir antidepresinį CBD poveikį, skirto didele doze ir dienas 7 nuolatinai bei 14 dienų nuolatinai.

Molekulinis mechanizmas, kaip CBD veikia aktyvuojant 5HT1A receptorius lieka neaiškus. Tyrimai rodo, kad tai gali vykti per alosterinį šių receptorių reguliavimą, skatinant 5HT1A agonistinį [35S]GTP γS prisirišimą, didinant 5-HT išskyrimą ir /arba lėtinant resorbciją arba netiesiogiai formuojant heterodimerius, sudarytus iš 5HT1A ir kitų receptorių, tokių kaip CB1.

TRPV1 ir CBD poveikis

CBD ir kiti nepsichotomimetiniai kanabinoidai bent jai kai kuriais atvejais gali veikti per vaniliodinius TRPV šeimos jonų receptorinius kanalus. CBD ir kanbidivarinas (CBDV) aktyvuoja ir desensitizuoja TRPV1 in vitro. TRPV1 receptorių aktyvacija CBD duoda nuo dozės piklausomą varpo formos anksiolitinio poveikio kreivę. Gyvūnų modelyje didelių CBD dozių poveikio panaikinimas pastebėtas skyrus TRPV1 antagonisto. Taip pat tikėtina, kad TRPV1 dalyvauja CBD veikiant  anti-hiperalgeziškai (mažina per didielį jautrumą skausmui) , o taip pat dalyvauja CBD veikiant NMDA antagonistų sukeltą sensorimotorinio praėjimo sutrikdymą.

Neuroplastiškumas ir CBD poveikis nuolatiniam stresui

Keletas studijų nagrinėjo CBD veikimą įvairaus streso modeluose. Šiuose modeliuose lėtinis nenuspėjamas stresas (CUS) sukelia nerimą ir į depresiją panašų elgesį bei suvokimo sutrikimus, kurie yra susiję su sumažėjusiu neutrofinų lygiu (t.y. BDNF  ir kitų svarbių medžiagų neuronų išgyvenamumui), sutrikusia hipokampo neurogeneze, dendritų išsišakojimu ir neurouždegiminiu atsaku (mikroglioze ir astrioglioze). Ilgalaikis CBD skyrimas suaugusioms pelėms, kompleksiškai veikiant per daugelį skirtingų mechanizmų, neutralizavo elgesio ir neuroplastines CUS pasekmes.

CBD ir suaugusiųjų hipokampo neurogenezė

Suaugusiųjų neurogenezė yra sudėtingas procesas, apimantis dalijimąsi, išgyvenamumą (ne visos ląstelės, kurios dalijasi, išgyvena), migraciją ir diferenciaciją į kitas ląsteles. Nors neuronų proliferacija gali vykti įvairiose smegenų zonose, sutinkama, kad dvi pagrindinės sritys fiziologinėmis sąlygomis turi didžiausią neurogeninį potencialą: poskilvelinė zona (SVZ), sudaranti šoninio skilvelio šonines sieneles ir hipokampo dantytojo vingio subgranuliarinė zona (SGZ). Abi šios sritys turi nedidelį kamieninių/pirmtakų ląstelių kiekį, iš kurių gaminasi neuronai, astrocitai ir oligodendrocitai.

Hipokampo neurogenezė yra būtina atiminčiai ir mokymuisi. Be to, sumažėjusi hipokampo neurogenezė yra susijusi psichiniais sutrikimais, su tokiais kaip nerimas, šizofrenoja, nuotaikų sutrikimai. Sutrikdyta suaugusiųjų neurogenezė galimai yra viena iš sumažėjusios hipokampo apimties priežasčių, kas būdinga sergantiems šiomis ligomis. Gyvūnų modeliuose, ilgalaikis stresas sukėlė depresinį elgesį ir nerimą bei dantytojo vingio subgranuliarinės zonos (SGZ) pažeidimą. Snyder ir bendraaut. parodė, kad pelės, kurių neurogenezė sumažėjusi, linkusios į padidintą streso sukeltą depresinį elgesį ir pažeistą pagumburio -hipofizės-antinksčių ašies atsaką į stresą. Įdomu tai, kad  klasikinių antidepresantų neurogenezės didinimas užtrunka panašiai tiek, kiek reikia gydomajam poveikiui pastebėti. Be to, kai neurogenezė sustabdoma, kai kurie fluoksetino ir imipramino poveikiai elgesiui išnyko.

Nors buvo keletas tyrimų, nagrinėjančių galimą C. Sativa išvestinių produktų poveikį nuotaikai ir nerimui, kanabinoidų hipokampo neurogenezės veikimas buvo neatskleista sritis iki 2000 m. vidurio. Jiang ir bendraaut. parodė, kad ilgalaikis gydymas sintetiniu kanabinoidu HU210 padidino žiurkių neurogenezę. Wolf ir bendraaut. tyrė 6 savaites CBD praturintu maistu maitinamas peles ir konstatavo  timidino analogui bromodeoksiuridinui (BrdU) pozityvių ląstelių padidėjimą hipokampe, atspindintį nervinių ląstelių pirmtakų proliferaciją. Šis hipokampo neurogenezės pagerinimas, manoma, yra susijęs su CB1 receptoriumi, nes to nebuvo gyvūnams, kurie meturi šio receptoriaus.  Kitas tyrimas, graužikų Alzhaimerio ligos modelyje, parodė, kad  kartotinis CBD skyrimas, veikiant per PPAR γ mechanizmą, apsaugojo nuo neurogenezės sumažėjimo.

Pirmieji tyrimai, siekiant konkrečiai išsiaiškinti, ar kartotinis CBD vartojimo poveikis elgesiui yra susijęs su proneurogeniniu veikimu, atlikti Campos ir bendraaut. Laukinių pelių CUS modelyje jie parodė, kad CBD sustabdė nerimą ir neurogenezės mažėjimą. Įdomu tai, kad stiprinant CBD proneurogeninį veikimą transgeginėms GFAP (glijos skaidulinis rūgštusis baltymas) /timidino kinazės pelėms, kur neurogenezė panaikinta, antistresinis efektas nepastebėtas. CBD veikimas buvo nuslopintas farmakologiniais CB1 ir CB2 receptorių antagonistais, kas reikštų, kad antistresinis CBD hipokampo neurogenezės pagerinimas vyksta per ECB lygio padidinimo mechanizmą. Demirakca ir bendraaut. padarė išvadą ir susiejo chroniškų kanapių (marihuanos) vartotojų naudojamą žymiai didesnę THC koncentraciją nei CBD su sumažėjusia hipokampo pilkąja medžiaga ir mažais suvokimo pajėgumais ir priešingai, aukštesnė CBD koncentracija kanapių vartotojų pavydžiuose, apsaugojo nuo THC sukeliamo neurotoksiškumo. Autorių nuomone, CBD neuroprotekcinės savybės pasireiškia per hipokampo neurogenezės pagerinimą. Kaip bus aptariama toliau, neurogenezės įtaka CBD poveikyje yra sudėtinga ir daug priklauso nuo streso lygio.

CBD ir sinapsių permodeliavimas

Sinapsių plastškumas gali būti pagrindinis taikinys gydant protines ligas. Iš tiesų, priešklininkiniai tyrimai rodo, kad be neurogenezės moduliavimo, paprasti (SSRIs) ir greitai veikiantys antidepresantai, tokie kaip ketaminas, per plastiškumo moduliaciją, gali padidinti arba atkurti sinapsių funkciją, paveiktą nuolatinio streso. Šie poveikiai gali apimti dendritų spygliukų tankumą, dendritų ilgumą ir šakotumą, neurotrofinį faktorių (BNDF) ir sinapsių baltymus, tokius kaip sinapsinas, sinaptofizinas, posinapsinis baltymas 95 (PSD95) ir metabotropiniai glutamato receptoriai (mGluR) hipokampe ir PFC. Tai vyksta per keletą viduląstelinių singalų perdavimo kelių, kurie kontroliuoja neuronų plastiškumą, apsaugą ir išgyvenamumą, įskaitant proteino kinazę B (Akt), tarpląstelinių signalų perdavimus reguliuojančias kinazes (Erk1/2), glikogeno sintezės kinazę 3β (GSK3β) ir žinduolių rapamicino taikinį (mTOR).

Faktai rodo, kad CBD gali užlkirsti kelią streso sukeltam sinapsių permodeliavimui. CBD normalizavo žiurkių sinaptofizino lygį geležies pertekliaus sukelto smegenų pažeidimo modelyje ir lėmė neurogeninį poveikį PC12 ląstelėse, padidinant sinaptofizino ir sinapsino I kiekį. Šis poveikis buvo panaikintas TrkA antagonistu. Be to, CBD gali moduliuoti viduląstelinius signalų perdavimo kelius, tiesiogiai susijusius su sinapsių permodeliavimu, tokius kaip Erk1/2 ir Akt, skirtingų vėžio rūšių ląstelėse. Kaip jis tiksliai veikia įvairiose smegenų srityse, kol kas nėra aišku. Pavyzdžiui, nuolatinis CBD skyrimas (14 dienų) pagerino kontekstinių sąlygų baimės atsaką ir sumažino fosforilintų formų Erk1/2 lygį PFC. Kadangi baimės buvo išgyventos CBD skyrimo metu, mokymosi/atminties pagerėjimas gali būti susijęs su šiuo atradimu.

Nuolatinio streso pelių modelyje, kartotinis CBD skyrimas paskatino dendritų permodeliavimą ir padidino PSD95 raišką, sinapsino I/II ir p-GSK3β gyvūnų hipokampe CUS modelyje (sukeliamo nuolatinio nenuspėjamo streso).

CBD ir antidepresinis poveikis

Pirmas eksperimentinis įrodymas, kad CBD veikia kaip antidepresantas, gautas žiurkių modelyje, kur šis poveikis pasireiškė CBD gebėjimu sumažinti autonominį ir elgesio atsaką į prieš tai sukeltą neišvengiamą stresą. Šis CBD poveikis buvo panaikintas prieš tai skyrus WAY100635, 5HT1A antagonisto. Po to sekė kiti CBD tyrimai, naudojant gyvūnų priverstinio plaukimo testą (FST), plačiai taikomą nustatant antidepresinį poveikį. Sisteminis CBD skyrimas sumažino pelių nejudrumo laiką ir pasireiškė, kaip triciklinis antidepresantas imipraminas. Tokie patys rezultatai pasiekti naudojant pelių FST ir TST (angl. tail suspension test). Neseniai antidepresinis CBD poveikis pastebėtas pelių modelyje, kurioms pašalintas uodžiamasis stormuo (angl. olfactory bulbectomy model) ir įgyto bejėgiškumo modelyje. CBD taip pat efektyviai veikė Wistar-Kyoto  rūšies žiurkių, kurios natūraliai elgiasi depresiškai, modelyje. Apibendrinus, šie faktai patvirtina, kad CBD gali turėti antodepresinį poveikį. Kaip bebūtų, šis poveikis tik neseniai pradėtas tyrinėti. Kaip paminėta aukščiau, kaip  stiprus nerimas, taip ir antidepresinis CBD poveikis, manoma, yra susijęs su 5HT1A receptoriais perduodama neurotransmisija.

Priešklinikiniai ir klinikiniai tyrimai rodo, kad priekinėse smegenyse esantys 5HT1A  receptoriai yra svarbūs antidepresinių vaistų taikiniai. Šio poveikio mechanizmai vis dar nėra aiškūs, bet šie receptoriai įtakoja neuroplastinius pokyčius, susijusius su antidepresiniu poveikiu, tokiu, kaip BDNF išskyrimas ir neurogenezė. Tačiau didelės vienkartinės dozės ar  ilgesnio laikotarpio dozių (angl. sub-chronic) CBD skyrimas nepakeitė hipokampo BDNF lygio. Reus ir bendraaut. konstatavo tokius pačius rezultatus trijose smegenų srityse (PFC, hipokampe ir migdoliniame kūne)  po didelių dozių skyrimo, kurios žiurkių FST modelyje veikė antidepresiškai. Nežiūrint neigiamų rezultatų, CBD poveikis plastiniams pokyčiams dėl BDNF, negali būti atmestas. Metodologiniai niuansai, tokie kaip bendro BDNF turinio matavimas (neatskiriant esamo ir išskiriamo),  problemos su mėginio paėmimo metodu ir galimybė, kad CBD padidina BDNF išskyrimą specifinėse zonose, rodo, kad šį reiškinį reikia papildomai tyrinėti.

Kitas CBD staigaus antidepresantinio veikimo paaiškinimas yra greitas neurocheminės terpės/aplinkos moduliavimas limbinėje smegenų dalyje. Paskutiniame Linge ir bendrauut. tyrime nustatyta, kad vienkartinė CBD dozė turėjo greitą antidepresinį poveikį pelių modelyje, kurioms pašalintas uodžiamasis stormuo (angl. olfactory bulbectomy model). Poveikis susijęs su padidėjusiu užląsteliniu 5-HT ir glutamato lygiu ventromedialinėje kaktos srities smegenų žievėje (vmPFC). 5HT1A receptorių antagonistas WAY100635 panaikino elgesio ir neurocheminį CBD poveikį. Šį veikimą autoriai paaiškina kaip CBD įtakojamą 5-HT ir glutamaterginės neurotransmisijos slopinimo panaikinimą vmPFC moduliuojant 5HT1A receptorius. Atsižvelgiant į šį pastebėjimą, padarytos bilateralinės CBD mikroinjekcijos į vmPFC žiurkių FST modelyje veikė kaip antidepresantai. Šis poveikis buvo panaikintas prieš tai skyrus WAY100635 arba CB1 antagonisto AM251.  Kadangi antidepresinis veikimas, įtakotas endogeninio kanabinoido anandamido buvo taip pat blokuotas

5HT1A receptorių antagonistu, manoma, kad CBD veikia 5HT1A receptorius netiesiogiai moduliuojant vietinį 5-HT lygį per CB1 receptorių aktyvaciją. Todėl šie tyrimų rezultatai patvirtina hipotezę, kad  greitas CBD veikimas susijęs su staigiais  neurocheminiais pokyčiais ECB ir serotonerginėse sistemose ir vmPFC. CBD poveikis kitose smegenų srityse kol kas lieka neišaiškintas.

Kartojamų CBD dozių skyrimas gali apsaugoti nuo neurogenezės pažeidimo, sukelto CUS. Nedidelė CBD dozė sumažino nestresuotų Šveicariškų pelių depresinį elgesį TST modelyje ir padidino Ki67, BrdU ir dablkortin’ui -pozityvių ląstelių skaičių, kas atspindi padidintą SGZ neurogenezę. Šioje studijoje didesnė CBD dozė taip pat turėjo antidepresinį poveikį, tačiau sumažino hipokampo neurogenezės pozityvių žymenų ląstelių skaičių. Todėl reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant išsiaiškinti hipokampo neurogenezės įtaką antidepresiniam CBD poveikiui. Kaip minėta anksčiau, turėtų būti nagrinėjama, kokią įtaką CBD staigiam poveikiui turi momentiniai/greiti plastiškumo pokyčiai, tokie kaip sinapsių permodeliavimas.

Epigenetiniai mechanizmai taip pat gali įtakoti antidepresinį CBD veikimą. Psichiniai sutrikimai, manoma, atsiranda dėl sudėtingo sąryšio tarp genetinio polinkio ir išorės faktorių, tokių kaip patiriamas stresas. Šie faktoriai taip pat gali keisti genų raišką per epigenetinius mechanizmus. Tai apima kovalentines DNR modifikacijas (pvz. DNR metilinimas), postransliacines histonų uodegėlių modifikacijas (pvz. metilinimas, ubikvitilinimas, acetilinimas, fosforilinimas), o taip pat netransliacinius genų slopinimo  mechanizmus (pvz. mikro-RNR, ribonukleino rūgštis). Epigenetiniai pokyčiai susiję su įvairių neuropsichinių sutrikimų neurobiologija, įskaitant depresiją, o antidepresiniai vaistai gali paveikti šiuos pokyčius. Pavyzdžiui, antidepresantai mažina DNR metiltransferazių aktyvumą in vitro ir keičia genų transkripciją per epigenetinius mechanizmus skirtingose smegenų struktūrose, susijusiose su depresija. Sutinkamai su idėja, kad mažinant streso sukeltą DNR metilinimą galima paskatinti antidepresinį poveikį, DNMT (DNR metiltansferazės) inhibitorių skyrimas, o taip pat DNMT1 pašalinimas įtakojo antidepresinį elgesį FST.

Paskutiniame savo tyrime Pucci parodė, kad CBD taip pat gali  moduliuoti epigenetinius mechanizmus mažinant bendrą DNR metilinimą žmogaus keratinocitų ląstelėse. Kadangi stresas didina DNR metilinimą, šis atradimas teigia apie galimybę, kad antidepresinis CBD poveikis apima epigenetinį mechanizmą, tokį kaip DNR metilinimas.

CBD ir antipsichotinis poveikis

Ikiklinikiniai  ir klinikiniai tyrimai rodo, kad CBD gali būti naudingas gydant šizofreniją. CBD, taip kaip netipiniai antipsichotiniai vaistai, sušvelnina su šizofrenija susijusius elgesio nukypimus (pvz. psichikos sutrikimo sukeltas betikslis motorinis aktyvumas, sumažėjęs sensorimotorinis signalų perdavimas, suvokimo funkcijų pablogėjimas ir bendravimo sumažėjimas) farmakologiniuose, genetiniuose ir neurovystymosi gyvūnų modeliuose. Žmonių tyrime antipsichotinis CBD poveikis buvo patvirtintas dvigubai aklame klinikiniame tyrime, kur CBD sumažino simptomus taip pat efektyviai, kaip netipinis antipsichotinis vaistas amisulpridas, bet su žymiai mažesniu šalutiniu poveikiu.  Vėlesnis klinikinis tyrimas su placebo kontrole atliktas tiriant 88 hšizofrenija sergančius pacientus, kuriems buvo paliktas antipsichotinių vaistų vartojimas, papildomai skiriant CBD arba placebą. Tyrimas parodė, kad CBD nuosekliai geriau mažino psichotinius simptomus palyginus su placebu. Paaiškėjo, kad CBD pagerina neigiamus simptomus ir suvokimą. Pastarųjų simptomų pagerinimas dabartiniais antipsichotiniais vaistais yra ribotas.

CBD antipsichotinio veikimo mechanizmas nėra žinomas. Leweke ir bendraaut. darbas parodė, kad CBD antipsichotinis veikimas stipriai susijęs su AEA lygio serume padidėjimu. Tame pačiame tyrime jie patvirtino, kad CBD slopina FAAH veiklą in vitro. Todėl, netiesiogiai veikiant CB1 receptorius- per AEA lygio padidinimą, CBD gali moduliuoti kitas neurotransmiterių sistemas. Be to, kitas nesenas  tyrimas, kuriame naudojamas amfetamino sensibilizacijos šizofrenijos modelis, teigia apie tai, kad jo antipsichotinis veikimas priklauso nuo mTOR signalų perdavimo kelio. Tačiau ir kiti mechanizmai, tokie, kaip priešuždegiminis ir neuroprotekcinis taip pat gali prisidėti prie teigimo CBD  poveikio šizofrenijos atveju. CBD antipsichotinis veikimas gali būti susijęs ir su parvalbumino tipo (anlg. parvalbumin positive) GABA neuronais. Tai yra GABA interneuronai (angl. fast -spiking GABAergic interneurons),  kurie prisitvirtina ant ląstelės kūno arba piramidinio neurono aksono pirminio segmento ir sinchronizuoja bei atlieka informacijos srauto, patenkančio per piramidinį neuroną, laikiną kontrolę. Šizofrenija sergančių pacientų parvalbumino tipo GABA neuronai yra pakitę ir gali lemti nenormalią sinchroniškumo grandinę ir suvokimo stoką, pasireiškiančią segantiems šia liga. Kaip pacientų tarpe, taip ir skirtinguose modeliuose su graužikais, šizofrenijos atveju matomas šių ląstelių funkcijos deficitas.

Neseniai pastebėjome, kad CBD nuslopino parvalbumino tipo ląstelių mažėjimą mPFC, sukeltą kartotinai skiriant NMDA receptorių antagonistą MK-801 pelių modelyje. Parvalbumino praradimas, sukeltas NMDA antagonistų, susijęs su padidėjusiu oksidaciniu stresu. Didelis energijos kiekio poreikis parvalbumino interneuronus daro ypatingai jautriais šiam procesui. Antioksidacinės sistemos pakenkimas gali lemti perteklinį rektyviųjų deguonies formų išsiskyrimą už parvalbumno ląstelės ribų ir sukelti glijų aktyvaciją. Kaip bebūtų,  glijų pasikeitimai gali būti ir didelio vietinio glutamato lygio pasekmė dėl parvalbumino interneuronų disfunkcijos, kas lemia glutamato išskyrimo inhibicijos stoką iš piramidinio neurono, o tai yra interneuronų taikinys.

Mūsų tyrime, be parvalbumino ekspresijos pasikeitimų, MK-801 skyrimas padidino astrocitų ir mikroglijų ląstelių žymenis mPFC, taip pat, kaip buvo pastebėta mirusių šizofrenija sirgusių pacientų smegenyse. Šis poveikis buvo sumažintas kartotinai skiriant CBD, kurio veikimo mechanizmai dabar tiriami. Tinkami kandidatai paaiškinimui yra antioksidacinės savybės, PPAR γ  arba  CB1/CB2 receptorių netiesioginė aktyvacija per AEA didinimą. Šie CBD veikimo mechanizmai taip pat gali būti susiję su padidinto glijų aktyvumo mažinimu kitų neuropatologinių susirgimų gyvūnų modeliuose.

CBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

Neuroprorekcija apima svarbų neuropsichiatrinių vaistų veikimo mechanizmą apsaugoti nervų ląstelių sruktūras ir funkcijas, paskatinant apsaugą nuo oksidacinio streso, geležies, ekscitotoksiciškumo, baltymų kaupimosi, organelių pažeidimo ir uždegimo. Šių procesų disbalansas pastebėtas depresijos, nerimo, insulto ir neurodegenracinių ligų- Alzhaimer’io, Huntington’o, Parkinson’o, išsėtinės sklerozės gyvūnų modeliuose.

Antioksidaciniai komponentai kovoja prieš oksidacinį stresą, pasireiškiantį padidinta reaktyvių deguonies/azoto formų (ROS/RNS) gamybos būkle ir atitinkamai, polinesočiųjų riebalų rūgščių peroksidacija, DNR oksidacija, baltymų karbonilinimu/ nitrinimu, vedančiu prie ląstelės pažeidimo ar žūties. Viena pirmųjų studijų, tirianti CBD ir neuroprotekciją parodė, kad jis veikia kaip antioksidantas, apsaugantis nuo NMDA ir kainato receptorių perduodamo neurotoksiškumo ir hidroperoksido sukeliamo oksidacinio pažeidimo žiurkių smegenų žievės neuronų struktūrose, veikiant per mechanizmą, nesusijusiį su kanabinoidiniais receptoriais. Šiuose bandymuose CBD parodė žymiai geresnes neuroprotekcines savybes, nei kiti žinomi antioksidantai – alfa- tokoferolis ir askorbatas. Kitos studijos parodė, kad CBD neuroprotekcinės savybės susiję su antioksidacinėmis savybėmis (2 lentelė). CBD mažina neuronų pažeidimus, sukeltus β- amiliodinio baltymo telkinių ir mažina tirozino hidroksilazės, dopamino ir GABA lygio išeikvojimą, moduliuojant  indukuojamųjų azoto oksido sintazės izoformų raišką ir mažinant ROS gaminančias NADPH oksidazes. Šis poveikis, tikėtina, dalinai yra susijęs su PPAR γ receptorių aktyvacija ir amiloidinio baltymo pirmtako ubikvitinavimu. CBD apsauginės reakcijos taip pat yra susiję su ląstelės išgyvenamumo padidinimu per ROS/RNS gamybos slopinimą, malondialdehido ir kaspazės-3 lygio mažinimą, DNR fragmentacijos inhibiciją, NF- κB aktyvumo mažinimą. Be to, CBD pasireiškia antioksidacinėmis savybėmis kovojant su toksiškumu ir/arba oksidaciniu stresu, sukeltu H2O2, tert-butil hidroperoksido ir amfetamino. Dar daugiau, išankstinis CBD skyrimas sumažino didelio gliukozės kiekio sukeltą mitochondrinę superoksido gamybą ir NF- κB aktyvaciją, kartu su adhezijos molekulių ICAM-1 ir VCAM-1 raiška.

Lipopolisacharido (LPS) naudojimo modeliuose, CBD padidino mikroglijų išgyvenamumą ir migraciją, o taip pat sumažino azoto oksido gamybą ir STAT1aktyvaciją, sukleltą LPS. Kai kurie iš šių poveikių yra įtakoti A2A, CB1 ir/arba CB2 receptorių. Be to, CBD parodė neuroprotekcines savybes naujagimių pelių priekinių smegenų sluoksniuose, esant hipoksiniam-išeminiam smegenų sužalojimui, sumažinant glutamato, IL-6 lygį, TNFα, COX-2 ir iNOS raišką per CB2 ir  A2A adenosino receptorių aktyvaciją. Be šių in vitro modelių, CBD taip pat parodė neuroprotekcines savybes in vitro gyvūnų neurodegeneracinių ligų Alzhaimer’io, Parkinson’o, išemijos, encefalopatijos modeliuose, skiriant didelės dozės ir nuolatinį gydymą. Hipokampo β- amiliodo inokuliacijos modelyje CBD sumažino IL-1beta, GFAP ir iNOS lygius. Parkinson’o ligos modelyje CBD sustabdė tirozino hidroksilazės aktyvumo sumažėjimą ir dopamino išeikvojimą juodojoje medžiagoje  ir dryžuotajame kūne po 6-hidroksidopamino suleidimo, o juodojoje medžiagoje padidino superoksido dismutazę (SOD) mRNA iki reikiamo lygio. Ta pačia kryptimi CBD veikė ir sustabdant 3-nitropropiono rūgšties sukeltą GABA sumažėjimą ir P substancijos mRNA lygį, neuronų specifinę enolazę ir superoksido dismutazę 2, poveikius kurie nebuvo susiję su CB1, TRPV1 ir A2A receptoriais.

Be to, hipoksinės išemijos gyvūnų modeliuose CBD apsaugojo nuo gyvybingų neuronų sumažėjimo,  ekscitotoksiškumo, oksidacinio streso ir uždegimo, veikiant per mechanizmus, susijusius su CB2 ir 5HT1A receptoriais.Vidurinės smegenų arterijos okliuzijos modelyje, naudojamame įvertinti išeminį reperfuzinį pažeidimą, CBD sustabdė galvos smegenų kraujotakos mažėjimą po reperfuzijos, nuslopino mieloperoksidazės (MPO) aktyvumą neutrofiluose ir sumažino MPO imunopozityvių ląstelių skaičių. Taip pat, gvūnų encefalopatijos modelyje, CBD pagerino suvokimą, motorinį aktyvumą, atstatė 5-HT ir BDNF lygį per  5HT1A  receptorių aktyvaciją.

Be šių mechanizmų, neuroprotekcinis veikimas gali būti paskatintas autofagijos funkcijų padidinimu. Autofagija, tiksliau makroautofagija yra lizosominis naikinimo kelias, būtinas pašalinti pažeistas organeles ir paskatinti ląstelės išgyvenamumą, apsaugant nuo ląstelių funcijų sutrikimo ar žūties streso sąlygomis. Iš tiesų, kai kurie SSRIs (selektyvūs serotonino rezorbcijos inhibitoriai) ir nuotaikų stabilizatoriai, tokie, kaip lithium, padidina autofagiją smegenyse. Nors yra nedaug CBD ir autofagijos neuropsichiatriniuose sutrikimuose studijų, CBD gali moduliuoti šį procesą. Specifiškai smegenyse, CBD pasireiškė antikonvulsiniu poveikiu susjusiu su autofagijos kelio aktyvacija hipokampe lėtinėje pilokarpino sukelto priepuolio fazėje. Genetiniame tauopatijos modelyje, naudojamame frontotemporalinei demencijai, parkinsonizmui, motorinių neuronų ligai įvertinti, mėnesį kas dieną skirtos Sativex injekcijos, 1:1 CBD ir THC mišinys, padidino sumažinto/oksiduoto glutationo santytkį ir paskatino autofagiją smegenyse. Toje pačioje studijoje Sativex sumažino elgesio nukrypimus ir sumažino laisvuosius radikalus, pasigaminusius dopamino metabolizmo procese, iNOS lygį ir Tau baltymo sankaupas hipokampe ir smegenų žievėje.  Iš to seka tikimybė, kad nuolatinis CBD vartojimas padidina autofagiją gyvūnų CUS modelyje, kaip paaiškėjo- dėl jo įtakos fosforilintai mTOR formai, Beclin-1 ir LC3, signalus perduodantiems baltymams, susijusiems su autofagijos skatinimu.

CBD neuroprotekciniai mechanizmai taip pat gali būti įtakoti ir neurouždegiminių mechanizmų. CBD vartojimas užkerta kelią žalojančioms neurouždegimo pasekmėms, mažinant įgyto imuniteto Th2 ląstelių fenotipą ir mikroglijų/makrofagų įgimtą imunitetą.

CBD slopina adenosino transporterių aktyvumą mikroglijų ląstelių kultūrose, taip padidinant A2A receptorių signalų perdavimą ir sumažinant TNFα citokinų gamybą. Panašiai, signalų perdavimas  adenosino A2 receptoriais yra susijęs su apsauginiu CBD poveikiu Theiler viruso išsėtinės sklerozės modelyje, išvengiant leukocitų ir mikroglijų sukeliamų veiksmų. Iš kitos pusės, CBD apsaugo oligodendrocitų pirmtakų ląsteles nepriklausomu nuo CB1 ar CB2, PPAR γ ir TRPV1 receptorių būdu.

Išvados

Be CBD, kaip vieno komponento privalumų, didelį susidomėjimą sukėlė ir jo gebėjimas moduliuoti psichoaktyvaus THC poveikį. CBD sumažina žalingas (suvokimo pakenkimus, psichozę) THC pasekmes, kartu išsaugant teigiamas savybes. Pavyzdžiui, THC:CBD skyrimas santykiu 1:1 (tokia pati yra Sativex sudėtis) APPxPS1 pasireiškė geresnu poveikiu, nei atskirų kanapių komponentų atskirai. Taip pat THC:CBD kombinacija turėjo apsauginį poveikį toksinų sukeltai neurodegeneracijai dryžuotame kūne. Nesename dvigubai aklame pilotiniame klinikiniame tyrime, Sativex skyrimas Huntington’o liga sergantiems pacientams pasirodė esantis saugus ir gerai toleruojamas, tuo pačiu nepastebėta jokių žymių poveikių ar biožymenų pokyčių. Taip pat kaip CBD, ir kiti ne psichotomimetiniai fitokanabinoidai kliniškai yra įdomūs savo stipriu neuropastiškumo adaptavimosi mechanizmu. Kanabigerolis (CBG), kanabinoidas, veikiantis ne per  CB1/CB2 receptorius, kaip ir CBD, aktyvuoja PPAR γ ir buvo vertinamas priešklinikiniuose neurodegeneracijos tyrimuose. Naujos molekulės, išgautos iš CBG struktūros buvo testuojamos išsėtinės sklerozės ir Huntington’o ligų modelyje (toksinų ir mutacinio huntingtino sukeltoje dryžuotojo kūno neurodegeneracijoje). Apibūdinant neuroprotekcinius VCE3.2 komponento mechanizmus, galima pasakyti, kad jis veikia kaip PPAR γ moduliatorius be kitų, antrinių veiksmų, kurie būna veikiant pilniems PPAR γ agonistams, tuo paaiškinant, kaip veikia ne psichotomimetiniai kanabinoidai.

Visi iki šiol atlikti klinikiniai ir priešklinikiniai tyrimai patvirtina gerą CBD saugumo lygį. CBD ir kitų ne psichotomimetinių fitokanabinoidų poveikis smegenų vystymuisi  nėra išsamiai nagrinėtas. Šis tyrimų stygius tampa esminiu, nes endogeninė kanabinoidinė sistema reguliuoja svarbius nervinės sistemos vystymosi žingsnius. Psichoaktyvaus THC poveikis smegenų vystymuisi ir suaugusiųjų psichikai yra plačiai ištirtas. Neseni tyrimai parodė, kad, nors CBD yra saugus suaugusiųjų smegenims ir neturi nepageidaujamo šalutinio poveikio, diferencijuojančiuose neuronuose ateityje gali padidinti jautrumą oksidaciniam poveikiui. Iš tiesų, CBD saugumo tyrimai smegenų vystymuisi yra svarbiausi.

Net ir neturint kai kurių atsakymų, aišku, kad CBD gebėjimas sumažinti su uždegimu susijusią neurodegeneraciją bei jo antioksidacines savybes, poveikis be psichotropinio efekto, o taip pat bendras platus teigiamas poveikis rodo, kad CBD galėtų būti vaistu, atveriančiu naują neurodegeneracinių ligų gydymo galimybę. Neseniai buvo gautos CBD išvestinės molekulės, skirtos padidinti natūralių fitokanabinoidų efektuvumą/veikimą.

Kaip minėta aukščiau, CBD veikia per daugelį mechanizmų (1 paveikslas). Iki šiol atliktų tyrimų duomenys rodo, kad be geriau išnagrinėtų staigaus veikimo mechanizmų (per 5HT1A  perduodamą neurotransmisiją, TRPV1 receptorius ir anandamido metabolizmo slopinimą), ilgesnio periodo perspektyvoje, vyksta plastiškumo pokyčiai ir todėl nuolatinis gydymas CBD duoda elgesio pasikeitimų poveikį. Ir nors sudijų, tiriančių ilgalaikį CBD poveikį nėra daug, yra aišku, kad nei vienas iš plataus CBD farmakologinio veikimo mechanizmų nėra vienintelis. Todėl CBD galima priskirti plataus poveikio vaistams, koks, pavyzdžiui, yra klozapinas. Šie vaistai verčia pakeisti nuostatą, kad  farmakologinis vienatikslis veikimas yra visada pageidautinas ir sutikti su teiginiu, kad daugialypiškymas gali būti esminis dalykas.

 

Daugiaplanis veikimo mechanimas, paaiškinantis CBD poveikį neuropsichiatrinėms ligoms
1 paveikslas. Daugiaplanis veikimo mechanimas, paaiškinantis CBD poveikį neuropsichiatrinėms ligoms. CBD veikia per įvairius tikslinius taškus. Jis gali veikti kaip pozityvus 5HT1A perduodamos neurotransimijos reguliatorius arba TRPV1 ir PPAR γ receptorių agonistas. Be to, CBD gali pagerinti anandamido (AEA) perduodamą neurotransmisiją (slopinant FAAH) ir sukelti antioksidacinus veiksmus. CBD taip pat lemia pasikeitimų kompleksą esminiuose ląsteliniuose signalų perdavimo keliuose, pvz , mTOR, autofagijoje ir GSB3β, kas įtakoja neuroprotekciją, sumažintą uždegiminį atsaką ir pagerina neuroplastinius vyksmus. Šie visi mechanizmai kartu lemia bendrą teigiamą CBD poveikį neuropsichiatrinių ligų atveju. Nedaug yra žinoma apie TRPV1 ir 5HT1A įtaką CBD veikiant glijų reaktyvumą ir apie suaugusiųjų hipokampo neurogenezę. CBD gebėjimas sumažinti glijų reaktyvumą ir apsaugoti nuo steso arba amiloido- β sukelto suaugusiųjų hipokampo neurogenezės sumažėjimo, manoma, yra susijęs su CB1/CB2 (netiesiogiai) ir su PPAR γ. Kadangi CB1 ir CB2 yra pasiskirstę ir nervų ląstelių pirmtakų ląstelėse (NPCs) , ir glijų ląstelėse, CBD poveikis suaugusiųjų hipokampo neurogenezei gali būti jo veikimo NPCs ir/ar glijų reaktyvumo sumažinimo rezultatas.

1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju

1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju2 lentelė. CBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

CBD ir neuroprotekciniai mechanizmaiCBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

Šaltinis:

„Plastic and Neuroprotective Mechanisms Involved in the Therapeutic Effects of Cannabidiol in Psychiatric Disorders“,  Alline C. Campos, Manoela V. Fogaça, Franciele F. Scarante1, Sâmia R. L. Joca, Amanda J. Sales, Felipe V. Gomes, Andreza B. Sonego1, Naielly S. Rodrigues, Ismael Galve-Roperh, Francisco S. Guimarães

Endokanabinoidinė sistema – naujoviškų anksiolitinių vaistų taikinys

Santrumpa

Endokanabinoidinė sistema (eCB) ir ją veikiantys vaistai dėl savo teigiamo poveikio elgesiui bei  smegenų veiklai ir tuo pačiu dėl galimybės gydyti periferines ir neuropsichiatrines ligas sulaukia milžiniško dėmesio ir mokslo bendruomenės, ir visuomenės. Mokslinio medicininės vertės tyrimo pradžią galima skaičiuoti nuo kanabinoidų delta-9-tetrahidrokanabinolio (THC) ir kanabidiolio (CBD), kaip kanapių pagrindinių aktyvių komponentų ir kanabinoidinių receptorių bei endogeninių substancijų (eCBs), veikiančių juos kūne ir smegenyse, atradimo. Ypatingą vietą eCB klinikiniuose ir priešklinikiniuose tyrimuose turi baimės, nerimo, streso tyrimai ir su tuo susiję psichiniai sutrikimai, tokie kaip nerimas, potrauminis stresas, dabar priskiriami traumų ir su stresu susijusiems sutrikimams. Deja, esančios gydomosios ir tuo labiau farmacinės priemonės pacientams adekvačiai pagelbėti negali. Straipsnyje aptariama, kaip per eCB reabsorbcijos slopinimą vykstantis– veikiant FAAH ir MAGL- eCBs kiekio padidinimas susijęs su nerimo mažėjimu graužikų modeliuose ir stebint žmonių nerimo simptomus. Taip pat aptariami nekanoniniai eCB reabsorbcijos reguliavimo mechanizmai, susiję su ciklooksigenaze (COX-2) bei eCB signalų perdavimo mechanizmas, kuris nesusijęs su kanabinoidiniu receptoriumi CB1R, o veikiant CB2R ir vaniloidinius receptorinius jonų kanalus TRPV1. Bus apžvelgiami duomenys ir galimybė, kaip kanabidiolis (CBD) gali būti priemonė reguliuoti eCB ir veikti neurotransmiterių sistemą nerimo mažinimui. Visos šios priemonės sako apie  galimybę išvystyti naujoviškas veikliąsias medžiagas, kurios pasitvirtintų, kaip tinkamas vaistas nerimo ir kitų sutrikimų gydymui.

Pagrindiniai teiginiai

  • Endokanabinoidinė (eCB) sistema yra nerimo gydymo taikinys
  • Čia aprašomi eCB sistemos komponentai, kurie gali būti naujų anksiolitinių vaistų taikinys
  • eCBs veiklos aktyvinimas įtakojant eCB skaidymą, atliekamą FAAH ir MAGL, susijęs su nerimo sumažėjimu
  • Nestandartinis eCB skaidymo reguliavimo ir nerimo įtakojimo kelias apima ciklooksigenazės veikimą (COX-2)
  • Nerimą taip pat galima įtakoti veikiant CB2R potipį ir vaniloidinių jonų kanalų potipį 1 -TRPV1
  • Kanabidiolis (CBD) atstovauja kitą galimą kelią moduliuojant eCBs sumažinti nerimą

Įžanga

Endokanabinoidinė sistema (eCB) ir ją veikiantys vaistai dėl savo teigiamo poveikio elgsenai ir smegenų veiklai, ir tuo pačiu dėl galimybės gydyti periferines ir neuropsichiatrines ligas, sulaukia milžiniško dėmesio mokslo bendruomenėje bei visuomenėje. Ši kryptis akivaizdi, nes ir žinių apie endokanabinoidinės sistemos veikimą daugėja, taip pat visuomenė palankiau ima žiūrėti į kanabinoidų vartojimą ir pramoginiais, ir medicininiais tikslais. Iš tiesų, Cannabis sativa gydomosios savybės daugeliui sveikatos sutrikimų buvo naudojamos ir žinomos jau prieš tūkstantmečius. Mokslinio medicininės vertės tyrimo pradžią galima skaičiuoti nuo kanabinoidų delta-9-tetrahidrokanabinolio (THC) ir kanabidiolio (CBD), kaip kanapių pagrindinių aktyvių komponentų ir kanabinoidinių receptorių bei endogeninių substancijų (eCBs), veikiančių juos visame kūne ir smegenyse, atradimo.

Įpusėjant amžiui, matomas didelis eCB sistemos veikimo mechanizmų atskleidimo ir panaudojimo gydyme postūmis, ką patvirtina  kanabinoidinių komponentų teigiamo veikimo klinikiniai patvirtinimai sumažėjusio apetito, pykinimo, vėmimo, skausmo, spastiškumo vėžio atveju, AIDS,  išsėtinės sklerozės ir kitų ligų gydymui, tuo pačiu aktyviai atliekant tyrimus dėl panaudojimo ir kitų sveikatos sutrikimų gydymui. Ypatingą vietą eCB klinikiniuose ir priešklinikiniuose tyrimuose turi baimės, nerimo, streso tyrimai ir su tuo susiję psichiniai sutrikimai, tokie kaip nerimas, potrauminis stresas, dabar priskiriami traumų ir su stresu susijusiems sutrikimams. Šie sutrikimai reprezentuoja dažniausias protines ligas, bet to dažnai yra susiję su piktnaudžiavimu alkoholiu ir kitomis veikliosiomis medžiagomis. Deja, esančios gydomosios ir tuo labiau farmacinės priemonės pacientams adekvačiai pagelbėti negali.

Keletas klinikinių apžvalgų nurodo ryšį tarp kanapių vartojimo ir su stresu susijusių sutrikimų. Pavyzdžiui PTSD pacientams dažniau matomas ryšys tarp kanapių vartojimo ir PTSD.  Tokie epidemiologiniai duomenys nepaaiškina, ar toks reiškinys yra etiologinis faktorius, ar kaip savigydos priemonė, tačiau simptomų stiprumas koreliuoja su noru vartoti kanapes, kad nugalėti emocinį negalavimą. Preliminarūs duomenys rodo, kad kanapės ir jų komponentai gali veikti PTSD simptomus, susijusius su padidintu jautrumu ir nerimu, kaip atsaku į aplinkos veiksnius ir traumą primenančius faktorius. Nors šie klinikiniai pastebėjimai turėtų būti praplėsti su didesniu pacientų skaičiumi, bet visgi, tai teigia apie kanapių streso ir nerimo mažinimo poveikį. Iš tiesų, kanapės jau seniai naudojamos visuomenėje, kaip priemonė mažinti nerimą ir pakelti nuotaiką ir iš dalies todėl paskutiniu metu eCBs pritraukė didelį susidomėjimą, kaip galimybė atrasti naujus vaistus nerimo ir su stresu susijusių negalavimų gydymui (1 pav.)

Publikacijų skaičiaus grafikas
1 pav. PubMed citavimų rezultatai pagal paiešką „kanabinoidai ir nerimas“ 1990-2015 m.

Mūsų šios trumpos apžvalgos tikslas- aptarti įvairius eCB sistemos komponentus, kurie galėtų būti anksiolitinio ir antidepresinio veikimo taikiniai ir mažiau žinomus variantus, kurie turi ne mažesnes galimybes tapti vaistais (pav.2). Apžvaga pradedama nuo intriguojančios idėjos- selektyvių eCB komponentų didinimas, veikiant molekulinio eCB skaidymo mechanizmus. Bus aptariami du gerai žinomi eCB hidrolizuojantys fermentai- riebalų rūgščių amido hidrolazė (FAAH) ir monoacilglicerolio lipazė (MAGL), o taip pat kiek mažiau žinomas ciklooksigenazės-2 (COX) veikimo mechanizmas. Mes perkeliame dėmesį nuo standartinių ir plačiai aprašytų kanabinoidinių receptorių subtipo 1 (CB1R) prie kitų svarbių receptorių, labiausiai – vaniloidinių receptorių tipo 1 (TRPV1). Galiausiai, mes aptarsime daug žadančią galimybę moduliuoti eCB ir veikti neurotransmitinę sistemą, naudojant pagrindinį kanapių komponentą- kanabidiolį (CBD).

 

Terapinis eCB veikimas nerimo mažinimui
2 pav. Terapinė galimybė mažinti nerimą per eCB veikimą

FAAH inhibitoriai reguliuoja transmiterių išleidimą padidinant AEA lygį ir gaunamas nerimą mažinantis efektas, ypač esant stresui. COX-2 inhibitoriai veda prie AEA lygio padidėjimo ir pasireiškia toks pat poveikis, kaip ir FAAH inhibitorių. eCB aktyvumo blokavimas TRPV1 lemia nerimą mažinantį efektą per presinapsinį ir posinapsinį signalų perdavimo moduliavimą. Galiausiai, CBD nerimą mažinantis poveikis pasiekiamas įvairiais keliais- per 5-HT1AR aktyvumą ir adenosino reguliavimą, taip pat per CB1R ir galimai per TRPV1.

FAAH ir MAGL: in ir jan eCB hidrolizėje

Kol AEA biosintezė kurį laiko buvo paslaptis, paskutinę dekadą kanoniniai AEA metabolizmo keliai  buvo plačiai aprašyti. Pirmiausiai apibūdintas Cravatt ir kolegų, kaip fermentas, kuris metabolizuoja oleamidą, FAAH yra prie membranos prisirišusi serino hidrolazė, kuri hidrolizuoja didelę riebalų rūgščių amidų klasę, įskaitant AEA. FAAH pirmiausiai yra pririšta prie endoplazminio tinklo membranos ir plačiai pasiskirsčiusi smegenyse, turinti didelę raišką piramidinių neuronų posinapsinėje dalyje. Kadangi genetinė arba farmakologinė FAAH inaktyvacija lemia aukštą AEA, bet ne 2-AG lygio padidėjimą, todėl manoma, kad FAAH yra pagrindinis AEA metabolizuojantis fermentas.

Yra gerai žinoma, kad FAAH slopinimas ir AEA signalų perdavimo padidinimas gali žymiai pagerinti baimės elgesio rodiklius ir su nerimu susijusį elgesį graužikų modeliuose. Atsižvelgiant į pirmojo sąlyginai selektyvaus FAAH inhibitoriaus apibūdinimą, URB597, Piomelli grupė prieš daugiau kaip dešimtmetį atrado, kad AEA hidrolizės slopinimas lemia anksiolitinį elgesį žiurkių modelyje. Paskutinių metų sekantys tyrimai parodė, kad šis veikimas turi daug specifiškumo-  FAAH geno panaikinimas arba nuslopinimas lėmė anksiolitinį poveikį daugiau ypatingai priešiškos aplinkos atveju.

Mechanizmas, paaiškinantis kodėl FAAH nuslopinimas anksiolitiškai veikia tik esant didelio priešiškumo sąlygomis, lieka neaiškus, tačiau esamas darbinis modelis teigia, kad vietoj to, kad tiesiai sukelti anksiolitinį efektą, AEA atstato homeostazę nerimo signalų perdavimo grandinėje atsakant į stresą. Specifiškai, esant stresui, pastebėta, kad smegenų srityse, atsakingose už streso valdymą, tokiose, kaip migdolinis kūnas, FAAH aktyvumas stipriai padidėja, kas atitinkamai sumažina AEA signalų perdavimą. Todėl, tampa aišku, kad AEA signalų perdavimo sumažinimas atsakant į priešišką aplinką sukelia nerimo būseną, o FAAH veiklos slopinimas ir atitinkamai AEA signalų perdavimo padidinimas veikia kaip AEA signalų perdavimo normalizavimas ir lemia su nerimu susijusio elgesio mažinimą. Terapiniu požiūriu, galimybė  padidinant AEA, sumažinus FAAH, moduliuoti didelio nerimo būklę, duoda pagrindą gydymo krypčiai, kuri būtų paremta selektyviu patologinės didelio nerimo būklės veikimu be pašalinių efektų, kurie būdingi daugeliui konvencinių anksiolitikų.

FAAH/AEA signalų perdavimo ir nerimo ryšį patvirtina daugelis šaltinių. Pirmiausia, daugelyje  tyrimų nustatyta, kad pacientų, kurie sirgo su stresu susijusia psichikos liga, įskaitant depresiją, AEA lygis buvo sumažėjęs. Tarp atskirų pacientų pastebėtas sąlyginai mažas apytakoje esantis AEA lygis, kuris koreliuoja su aukštesniu nerimo lygiu depresijos atveju ir įtampos simptomai esant PTSD. Antra, aptiktas FAAH geno genetinis variantas, kuris destabilizuoja FAAH proteiną, sumažina FAAH įtakojamą AEA hidrolizę ir padidina AEA signalų perdavimą. Šis polimorfizmas daug kartų buvo siejamas su sumažėjusiu polinkio nerimui indeksu, o taip pat su padidėjusiu kaktos srities smegenų žievės ir migdolinio kūno funkcinės jungties aktyvumo padidėjimu bei migdolinio kūno kraujo deguonies lygio priklausomybės (BOLD) (angl. blood-oxygen-level dependent) atsako į grėsmės signalus aktyvumo sumažėjimu ir pagreitintu prisitaikymu/įpratimu.

Šie epidemiologiniai ir genetiniai duomenys rodo, kad genetiškai geresnis AEA signalų perdavimas lemia sumažinto nerimo fenotipą ir duoda šiam veikimui neurologinį pagrindą. Iš tiesų, esminį migdolinio kūno vaidmenį patvirtina tyrimai su graužikais, kur bazolateralinis migdolinis kūnas nustatytas kaip pagrindinė vieta, susijusi su FAAH signalų perdavimu reguliuojamu baimės ir nerimo elgesiu. Apibendrinus, panašūs graužikų ir žmonių tyrimų duomenys duoda pagrindą FAAH slopinimą laikyti galima nerimo mažinimo strategija, o farmacinės kompanijos aktyviai domisi ir atlieka klinikinius tyrimus, siekiant šio mechanizmo patvirtinimo.

Apie AEA signalų perdavimo ir nerimo sąryšį sukaupta nemažai duomenų, tuo tarpu apie 2-AG žinoma žymiai mažiau. Tačiau, skirtingai negu AEA, fermentinės kaskados, susijusios su 2-AG biosinteze ir degradavimu, yra gana plačiai aprašytos, apimant diacilglicerolio lipazę (DAGL), kuri yra pirminis sintezuojantis fermentas ir MAGL, kuri yra pirminis fermentas, susijęs su 2-AG hidrolize. Nustatyta, kad chroniškas nenuspėjamas stresas pažeidžia 2-AG signalų perdavimą ir buvo pagaminti selektyvūs MAGL inhibitoriai, kad ištirti jų galimą su nerimu susijusį veikimą. Iki šiol atlikti tyrimai rodo, kad 2-AG signalų perdavimo padidinimas slopinant MAGL, duoda anksiolitinį poveikį, kuris taip pat, kaip FAAH slopinimas, ypatingai pastebimas arba išskirtinai veikia aukšto aplinkos priešiškumo sąlygomis- galimai atspindint 2-AG sintezę pagal poreikį, kai jis išauga esant stresui. Tačiau, kai kurie tyrimai parodė, kad MAGL inhibtoriai neveikia nerimo ir kad padidintas emocinis susijaudinimas galimai stabdo anksiolitinį MAGL inhibitorių poveikį, kurie buvo suleisti tiesiai į basolateralinį migdolinį kūną. Be to, nustatyta, kad MAGL slopinimas greičiau panaikina, nei pagerina pirminį baimės išnykimo įgavimą (angl. initial fear extinction acquisition) ir padidina baimę per 2-AG agonistinį CBR1 veikimą GABA neuronuose.

Iliustratyviame MAGL slopinimo poveikio pavyzdyje pelės, kurioms išsivystė patologinė nerimo forma dėl pakartotinio socialinės gynybos streso, pastebėtas per 2-AG perduodamo plastiškumo trūkumas požieviniuose smegenų branduoliuose, o MAGL inhibitorių skyrimas gali normalizuoti šį elgesio fenotipą, o taip pat per 2-AG perduodamą sinapsinį plastiškumą požieviniuose smegenų branduoliuose. Ir atvirkščiai, pastebėti aiškūs nerimo požymiai pelių, kurioms ištrintas DALG genas ir yra sumažėjęs 2-AG signalų perdavimas. Apibendrinus galima teigti, kad 2-AG signalų perdavimas taip pat yra emocinio elgesio reguliatorius ir 2-AG signalų perdavimo pastiprinimas gali sumažinti su nerimu susijusius požymius, ypač po streso stimulo patyrimo.

Koks yra 2-AG, MAGL ir su stresu susijusių požymių ryšys žmonių atveju? Kol žmonių funkciniai MAGL genų variantai dabar yra tiriami, dvi nepriklausomos studijos nustatė, kad 2-AG lygis pagrindine depresija sergančių žmonių yra sumažėjęs, o kitoje studijoje teigiama, kad žemas apytakoje esantis 2-AG kiekis nusako apie depresijos dydį po širdies operacijos. Sumažintas 2-AG lygis taip pat pastebėtas pacientuose su PTSD sindromu. Galiausiai, tyrimai su sveikais savanoriais parodė, kad nuolatiniai stresoriai jiems sumažino 2-AG lygį, kuris koreliavo su pozityvių emocijų mažėjimu.

Todėl, vis labiau palaikoma hipotezė apie 2-AG ir su stresu susijusių rodiklių sąsają žmonių, o taip pat graužikų atvejais, kas duoda užuominą apie tai, jog MAGL inhibitoriai gali būti kitas galimas kelias gydyti su nerimu susijusius sutrikimus ir būsenas, kurioms būdinga nenormaliai priešiška reakcija į stresorius. Tačiau entuziazmą šiek tiek mažina faktas, kad ilgalaikis didelių dozių inhibitorių skyrimas desensitizuoja CBR1 ir sukuria fenotipą, kuris daugiau yra CB1R antagonistinis, nei agonistinis. Kita vertus, mažos MAGL inhibitorių dozės nesukelia desensitizacijos ir todėl parametrai ir kinetika, kuria MAGL inhibitoriai gali reguliuoti 2-AG signalų perdavimą ir CB1R efektyvumą lieka svarbia užduotimi tam, kad eiti pirmyn vystant šią klinikinę strategiją.

COX-2: alternatyvus kelias eCB skaidymui

FAAH ir MAGL laikomi kanoniniais inaktyvaciniais mechanizmais reguliuoti atitinkamai AEA ir 2-AG, tačiau neseniai buvo aprašyti ir nekanoniniai eCB inaktyvacijos būdai, įskaitant lipoksigenazę ir fermentą p450. Čia bus aptarti aiškėjantys duomenys apie vieną iš tokių būdų- COX-2, kuriuo reguliuojamas eCB signalų perdavimas sinapsių, neurocheminiame ir elgesio lygiuose tam tikru būdu, kuris tik dalinai persidengia su FAAH ir MAGL slopinimu, tačiau nežiūrinti to, gali būti aktualus reguliuojant su nerimu susijusį elgesį ir streso atsaką.

COX-2 yra prostaglandino sintazės-2 (PTGS2) staigaus ankstyvojo atsako geno produktas , kuris pasireiškia priklausimai nuo aktyvacijos įvairiuose audiniuose, įskaitant neuronus. COX-2 įtaka reguliuojant nerimą daugeliu atveju aiškinama uždegiminių prostaglandinų mažinimu. Kaip bebūtų, didelių egzogeninių prostaglandinų E2 ir D2 dozių skyrimas turėjo anksiolitinį poveikį, o prostaglandino E2 receptorių neturinčiose pelėse mutantėse pasireiškė sumažinto nerimo elgesys. Šie duomenys rodo, kad mechanizmas, kaip COX-2 reguliuoja su nerimu susijusį elgesį, yra sudėtingas ir kol kas neišaiškintas iki galo, be to, panašu, kad poveikis ir COX-2 slopinimo veikimo mechanizmas priklauso nuo gydymo trukmės ir endogeninės uždegiminės būklės.

Kas liečia COX-2 ir eCB ryšį, COX-2 pirmiausiai yra išsidėstęs posinapsinėje dalyje ir yra ant dendritų spygliukų ir dendritų, raiška, labai panašia į FAAH. COX-2 vaidina pagrindinį vaidmenį prostaglandinų gamyboje oksiduojant arachidono rūgštį (AA), o taip panaudoja 2-AG ir AEA substratus prostaglandino -glicerolio (PG-G) ir prostaglandino etanolamido (PG-EA) gamybai atitinkamai.

Svarbu yra tai, kad COX-2 nuslopinimas įtakoja eCBs komponnetų padidėjimą, pirma, padidinant AEA kiekį audiniuose ir mažesniu laipsniu, 2-AG , ir antra, per eCB perduodamo retrogradinio sinapsinio  slopinimo padidinimą- depoliarizacijos įtakota inhibicijos slopinimo (DSI) forma ir glutamato išskyrimo toniniu eCB slopinimu. Neseniai išaiškėjo įdomus faktas, jog su P21 susijusi kinazė, padidina toninį AEA signalų perdavimą hipokampo GABA neuronų sinapsėse sumažinant sinapsinį COX-2 lygį ir atitinkamai sumažinant COX-2 susijusią AEA signalų perdavimo inaktyvaciją.

Šie duomenys rodo, kad COX -2 atliekamas eCB signalų perdavimo reguliavimas yra alternatyvus mechanizmas pasiekti eCB padidinimą gydymo tikslais, įskaitant nerimo atvejus. Svarbu paminėti, kad pirminėse studijose tiriant COX-2 eCB reguliavimą, tipiškai naudojo tradicinius COX-2 inhibitorius, kurie, nors yra selektyvūs labiau COX-2, nei COX-1, slopina COX-2 galimybę oksiduoti AA, o taip pat ir eCBs, tokiu būdu pakeliant abiejų substratų lygį. Ši farmakologinė savybė gali būti apeita parenkant substratui selektyvius COX-2 inhibitorius (SSCIs), kurie blokuoja eCB oksidaciją be sekančio AA veikimo. Dvi preliminarios studijos naudojo abu- SSCIs ir tradicinius COX-2 inhibitorius, tiriant COX-2 vaidmenį graužikų su nerimu susijusiam elgesiui. Pirmoje ataskaitoje sisteminis prototipinio SSCI, LM-4131 skyrimas sumažino pelių su nerimu susijusį elgesį kelete bandymų (atviro lauko, šviesos tamsos ir pakelto labirinto). Sekantis darbas parodė, kad LM-4131, taip pat kaip du tradiciniai COX-2 inhibitoriai, Lumiracoxib ir Celecoxib, lėmė anksiolitinį veikimą naujos aplinkos sukeltos hipofagijos teste su pelėmis, kurioms buvo sukeltas pėdų elektros šokas prieš 8-24 val. Be to, nei vienas iš testuotų vaistų neveikė sacharozės pasirinkimo ar sąstingio laiko pelių uodegos laikymo testuose- rodiklių, kurie daugiau yra susiję su antidepresiniu, nei anksiolitiniu efektyvumo matavimu.

Šie atradimai rodo, kad SSCIs ir agentai, panašūs į tradicinius COX-2 inhibitorius lemia anksiolitinį poveikį įvairiomis sąlygomis, bet ar jie funkciškai susiję su eCB sistemos pastiprinimu ? Matyt, vienareikšmio atsakymo nėra. Iš vienos pusės, anksiolitinis LM-4131 poveikis buvo pilnai anuliuotas (šviesos- tamsos teste) kartu skyrus CBR1 antagonisto- kas atitinkamai rodo eCB priklausomybę nuo  COX-2 inhibitorių poveikio. Iš kitos pusės, LM-4131 ir Lumiracoxib gebėjimas sumažinti streso sukeltą nerimą naujumo hipofagijos teste, nebuvo užblokuotas CBR1 antagonistų, arba TRPV1 bei CBR2 antagonistų. Skirtingai, LM-4131 poveikis buvo anuliuotas skyrus mažo laidumo kalcio valdomų  (SK) kalio kanalų blokuotojo, Apamino ir buvo imituotas skiriant SK kanalų aktyvatoriaus 1-EBIO. Apibendrinus šiuos preliminarius duomenis galima pasakyti, kad esant nestresinėms sąlygoms, COX-2 inhibitoriai lemia anksiolitinį poveikį per CBR1 vykstantį eCB signalų perdavimą, bet esant stresui, šis poveikis nesiejamas su šiais kanoniniais veikimo mechanizmais.

Tačiau tai nėra pabaiga, nes SK pats gali būti AEA molekulinis taikinys. Be to, COX-2 blokavimas apribos aktyvius oksidacinius AEA metabolitus (prostaglandin-Gs)  ir 2-AG (prostaglandin -EAs), kurie pasireiškia savu poveikiu per receptorius, kurie dar nenustatyti. Tai sako apie  intriguojančią galimybę, jog anksčiau minėtos nerimą malšinančios ir antidepresinės AEA savybės, tam tikromis sąlygomis gali pasireikšti per SK signalų perdavimą ir kitus, nesijusius su CB1R kelius, kuriuos pasiekia COX-2 inhibitoriai. Kol tyrimai dėl nerimo malšinimo aspektų, susijusių su COX-2 yra ankstyvojoje stadijoje, esantys duomenys skatina tęsti tyrimus. Kol kas klinikiniai tyrimai iš esmės neliečia klausimo, ar COX-2 inhibitoriais galima būtų gydyti su nerimu susijusius sutrikimus. Klinikiniai tyrimai dėl potencialių tradicinių COX-2 inhibitorių anksiolitinio poveikio gali būti pradėti netrukus, kaip bebūtų, remiantis tuo faktu, kad Lumiracoxib ir Celecoxib yra patvirtinti kaip priešuždegiminiai vaistai.

eCB receptoriai: vive la difference !

CB1R yra  žinomiausia eCB jungimosi vieta smegenyse. Receptoriai gausiai pasiskirstę įvairiose  neuronų subpopuliacijose, taip pat astroglijose ir ląstelių organėlėse, tokiose, kaip mitochondrijos. Pastaroji CB1R klasė ypatingai įdomi dėl paskutinių duomenų apie glijų ir mitochondrijų CB1R su eCB susijusiuose mnenominiuose procesuose kartu su astrocitų ir mitochondtrijų vaidmeniu streso ir nerimo procesuose. Tačiau šalia CB1R, eCB veikia per kitas, mažiau žinomas vietas, įskaitant CB2R ir TRPV1 (3 pav.) ir kiekviena iš jų gali būti susijusi su nerimo reguliavimu.

 

TRPV1 vaidmuo eCB signalų perdavime
3 pav. TRPV1 vaidmuo eCB signalų perdavime

AEA gali būti endogeninis CB1R ir TRPV1 ligandas, aktyvuojant CB1R presinapsėje taip nuslopinant transmiterių išleidimą. TRPV1 aktyvavimas lemia padidėjusį transmiterių išleidimą (jei yra presinapsėje) arba didina depoliarizaciją posinapsiniame terminale (jei yra posinapsėje). TRPV1 ir CB1R sąveika glutamaterginiuose terminaluose, priešingai nei GABA terminaluose, priklauso nuo ligando koncentracijos. Mažomis koncentracijomis endogeniniai ir egzogeniniai eCBs pasireiškia anksiolitiniu poveikiu per CB1R glutamaterginiuose terminaluose (dalinai dėl geresnio G baltymo prisirišimo prie CB1R receptorių glutamaterginiuose terminaluose). Didesnėmis koncentracijomis TRPV1 gali lemti su nerimu susijusią veikimo grandinę būti atsparia per CB1R atliekamam glutamato išskyrimo reguliavimui ir eCBs  gali veikti parakrininiu būdu per CB1R  GABA terminaluose slopinimo sumažinimui. Glijų ląstelių įtaka per eCB perduodamam nerimo valdymui, kol kas laukia išaiškinimo ateityje.

Kurį laiką buvo manoma, kad CB2R pasiskirstymas apsiriboja imuninėmis ląstelėmis ir jų nėra centrinėje nervų sistemoje, tačiau vėliau tai tapo abejotina dėl naudojamų antikūnų specifiškumo trūkumo. Ar per CB2R perduodamas smegenyse ar periferijoje aktopinis genetinis CB2R raiškos pelėse padidėjimas gali sušvelninti reakcijas į chronišką stresą. Taip pat svarbios yra studijos, kuriose parodoma, kad genetinės ir farmakologinės manipuliacijos CB2R funkcijomis graužikų modeliuose keičia socialinį bendravimą ir agresiją, slopinančio vengimo mokymosi (angl. Inhibitory Avoidance Training) testo ir prepulso išgąsčio slopinimo testų rezultatus. Kaip galimas iš visų potencialių variantų yra ir ryšys tarp žmogaus CNR2 ir pagrindinės depresijos. Viena iš hipotezių yra tokia, kad turint omenyje imuninės sistemos vaidmenį įvairių psichikos sutrikimų etiologijoje ir tai, kad CB2R yra išsidėstę ant imuninių ląstelių, ypač mikroglijų, tai gali reikšti CB2R reguliavimo įtaką elgesiui. Neseniai išvestos pelės su CB2R  mutacija, pasitarnaus patikrinti hipotezę, kai selektyviai panaikinamas CB2R mikroglijose ir neuronuose.

Nagrinėjant CB2R, vienu metu buvo aptariami ir neselektyvių katijonų kanalų TRPV1 raiška CNS.

Pelių bandymų linijos, paruoštos pamatyti TRPV1, parodė, kad TRPV1 teigiami neuronai yra išnykę arba retai pasiskirstę su nerimu susijusiose smegenų dalyse, įskaitant smegenų kamieno cerebrospinalinio kanalo srities pilkąją medžiagą (PAG), pagumburį ir hipokampą. Kaip bebūtų, funkcinė išraiška gali būti per mažai vertinama, jei TRPV1 yra pasiskirstę presinapsinėje ir posinapsinėje dalyse ir veikia iš toliau, nei yra sintezės vietos. Iš tiesų, ataskaitose minima apie TRPV1 raišką melsvo galinio ruoželio pamatinio branduolio (BNST), hipokampo dantytajame vingyje ir hipokampo CA1 regione posinapsiniuose terminaluose abejose- slopinančiose ir jaudinančiose sinapsėse. Tai pat yra duomenų apie TRPV1 raišką presinapsinėje pavienio trakto branduolio dalyje ir PAG.

Sutinkamai su pasiskirstymu smegenų dalyse, atsakingose už nerimą, peršasi išvada, kad TRPV1 veikia kaip joninis sąveikos su CB1R dalyvis, lemiantis baimės ir nerimo atsaką graužikų modeliuose. Manoma veikimo mechanizmo schema yra tokia, kad su nerimu susijusį elgesį lemia balansas tarp eCB perduodamo slopinimo (per CB1R) ir jaudinimo (per TRPV1) nerimo signalus perduodančioje grandinėje, kuri, veikdama teisingai, naudojama kaip sistema perjungiant elgesio atsaką nuo pasyvaus (pvz. sustingimo) ir aktyvaus (pvz. pabėgimo), priklausomai nuo grėsmės artumo. Deja, šio TRPV1/CB1R balanso išsireguliavimas gali lemti padidintą nerimą ir streso įveikimo deficitą. Tam, kad atsakyti į šį klausimą, reikalinga išsami elgesio analizė klinikiniuose tyrimuose, tuo aspektu, kaip smegenys ir periferiniai TRPV1 įtakoja motorinį elgesį ir vegetatyvines funkcijas.

Kitas esminis dalykas- viršesni  mechanizmai, kurie lemia signalų perdavimą per TRPV1, veikiantį  su nerimu susijusį elgesį.  Vienas iš tikėtinų kelių, kuris yra minimas literatūroje, apžvelgtoje aukščiau,  yra kelias per AEA, kuris yra pilnas ir CB1R, ir TRPV1 agonistas, tačiau su skirtingu afinitetu. Posinapsėse išskirtas AEA prisijungia prie presinapsėje ir posinapsėje esančių TRPV1 atitinkamai retrogradiškai ir anterogradiškai. Be to, atsišžvelgiant į tai, kad AEA gali būti gaminama presinapsėje (dėl to, kad presinapsėje yra AEA sintetinantis fermentas NAPE-PLD), presinapsinės kilmės AEA gali taip pat rištis prie  presinapsinio TRPV1. Tam kad išsiaiškinti šiuos besikaitaliojančius AEA signalų perdavimo per TRPV1 režimus nerimo atveju, būsimiems tyrimams pasitarnaus fotoreguliuojami TRPV1 agonistai ir antagonistai, trumposios segtuko formos RNR (angl. shRNA – short hairpin RNA), sumažinus TRPV1 raišką laiko ir erdvės apribojimo būdu ir sąlyginė TRPV1 nuline mutacija (sustabdymas).

Labai svarbus momentas  yra rasti tinkamus TRPV1 veikiančius vaistus klinikiniam nerimo mažinimo naudojimui. Kaip faktai rodo, TRPV1 poveikis elgesiui yra atvirkščias nei veikiant per CB1R, todėl vienas iš kelių būtų rasti komponentus, blokuojančius TRPV1 ir tuo pačiu metu blokuojančius FAAH (CB1R stimuliacijai) taip, kad AEA padidėjimo ir signalų perdavimo per CB1R neatsvertų TRPV1 aktyvacija. Šiuo atveju N-arachidonoil-serotoninas (AA-5-HT)  gali būti naudingas dvigubo veikimo režimo pavyzdys.

CBD: kitoks nei THC

Vienas niuansas, kuris komplikuoja į eCB nukreiptų vaistų panaudojimo galimybę yra tas, kad kanapės (marihuana) nemažina nerimo stipriai ir kartais gali kaip tik sukelti nerimą sveikiems ir padidinti simptomų aštrumą PTSD pacientams. Šie kintamieji labai stipriai priklauso nuo individo ir vartotų vaistų, tačiau šioje srityje vis dar mažai žinių.

Kai kurie tyrėjai tai aiškina eCB signalų perdavimo sistemos nusilpimu, lemiančiu toleranciją nerimą mažinančių vaistų veikimui, o kai kuriais atvejais demaskuojančiais turimas savybes nerimui pasireikšti. Alternatyvus, tačiau nebūtinai vienintelis paaiškinimas yra toks, kad anksiolitinis kanapių  poveikis priklauso nuo neurobiologinės sąveikos ar santykio tarp dviejų pagrindinių fitokanabinoidų- THC ir CBD. Palyginus, duomenų, kaip CBD veikia nerimą nėra daug, o taip pat ir žinių, kaip CBD poveikį moduliuoja THC ir kiti kanabinoidai, randami kanapėse- farmakologinį efektą, vadinamą enturažu.

Kaip bebūtų, keletas klinikinių ataskaitų patvirtino anksiolitinį CBD poveikį. Pavyzdžiui, CBD panaikina THC sukeltą nerimą ir glosofobiją (viešo kalbėjimo baimę) ir mažina smegenų reaktyvumą baimės stimulams funkcinio magnetinio rezonanso vaizdavimo studijose. Guimaraes ir kolegų tyrimai su graužikais patvirtina šiuos teiginius. Sisteminis CBD skyrimas žiurkėms pasireiškia anksiolitiniu poveikiu pakelto labirinto bandymuose, Vogel konflikto teste ir stiklinio kamuoliuko užkasimo teste, taip pat sumažina sąlyginę kontekstinę baimę. Toks pat poveikis pasireiškia suleidus mikroinjekcijas į tam tikras smegenų vietas, įskaitant centrinį migdolinio kūno branduolį, melsvo galinio ruoželio pamatinį branduolį (BNST), smegenų kamieno cerebrospinalinio kanalo srities pilkosios medžiagos nugarinę dalį (d PAG). Nerimą mažinantis CBD poveikis yra priklausomas nuo dozės.

Mechanizmai, kuriais CBD mažina nerimą, lieka neapibrėžti galutinai. CBD ortosteriškai mažai arba visai nesiriša prie CB1R ir CB2R ir gali prie tam tikrų sąlygų efektyviai antagonizuoti receptorius netgi esant mažoms nM koncentracijoms. Todėl CBD gali būti vadinamas alosteriniu CB1R reguliatoriumi, farmakologine savybe, kuria gali būti paaiškinama, kodėl CBD mažina kai kuriuos THC poveikius, kuris veikia, kaip dalinis CB1R agonistas. Be to, CBD yra TRPV1 agonistas tokiu pat afinitetu, koks yra dirginančių medžiagų, randamų čili pipiruose, kapsaicino, bet neturi skausmą sukeliančių savybių ir gali desensitizuoti TRPV1 net mažomis koncentracijomis. Turint omenyje TRPV1 įtaką reguliuojant baimę ir nerimą, būtų labai naudinga išnagrinėti galimas šio receptoriaus ir CBD sąveikas.

Be poveikio CB1R ir TRPV1, CBD nerimą gali veikti stulbinančiu kiekiu būdų. Pvz. CBD yra adenosino skaidymo /grąžinimo inhibitorius, o adenosino signalų perdavimo pagerinimas lemia anksiolitinį veikimą. Kitas svarbus CBD taikinys yra 5- hidroksitriptamino 1A receptoriaus potipis (5-HT1A-R) – metabotropinis septynių transmembranų receptorius, negatyviai prisirišęs prie G baltymų (Gi/Go), kas seniai jau buvo dėmesio centre dėl nerimą mažinančių savybių. CBD greitai padidina  tarpląstelinio serotonino ir glutamato lygius pelių smegenų žievėje ir padidina per 5- HT1A- R perduodamą GABA interneuronų slopinimą tam, kad atlaisvinti glutaminerginius signalus einančius į tolesnes struktūras. Panašu, kad tai atitinamai padidina 5- HT neuronų aktyvumą nugariniame siūlės branduolyje (DRN), padidinant 5- HT kortikolimbinėje projekcijos dalyje, taip užbaigiant sistemos funkcinę kilpą. Be to, CBD galimai veikia 5- HT1A- Rs, esančius netoli DRN, o taip pat ir 5- HT1A- Rs, esančius DRN 5- HT neuronuose. Todėl, CBD ir 5- HT sistemos sąveika yra labai sudėtinga ir vyksta daugelyje lygmenų.

Yra pirminiai duomenys, patvirtinantys funkcinę CBD ir 5- HT1A- R priklausomybę reguliuojant nerimą. Nerimą mažinantis poveikis, gautas CBD injekcijomis į žiurkių infralimbinę ir prelimbinę smegenų žievę, BNST ir dPAG, sumažintas kartu veikiančiu 5- HT1A- R antagonizmu. Vienas galimas šios sąveikos paaiškinimas yra tas, kad CBD veikia kaip pozityvus alosterinis 5- HT1A- R aktyvuotojas. Tai reikštų, jog tam, kad CBD nerimą mažinantis poveikis būtų veiksmingas, turi būti

bazinis susijungimas su 5- HT1A- R. Tai yra svarbu, nes 5- HT1A- R agonistai, tokie kaip Buspirone, taip pat duoda nerimą mažinantį poveikį įvairiuose priešklinikiniuose tyrimuose ir yra skiriami esant įvairiems nerimo sutrikimams ir duodantys pakankamai gerus rezultatus. Papildomas privalumas yra tai, kad CBD ribotai veikia psichiką, palyginus su THC ir neduoda šalutinio poveikio. Kitas žingsnis būtų patikrinti šiuos teiginius klinikiniuose ir paraleliniuose priešklinikiniuose tyrimuose.

Išvados

Šiuo metu eCB sistema- sulaukęs didelio dėmesio taikinys, siejamas su  nerimu, traumomis ir stresu susijusiais sutrikimais, kurio pagrindas yra gausybė priešklinikinės ir klinikinės literatūros, kuri pagrindžia ryšį tarp eCB ir baimės, nerimo bei streso. Šioje trumpoje apžvalgoje ieškoma eCB sistemos veikimo būdų, kuriais galima būtų pasiremti išvystant naujus vaistus minėtų sveikatos sutrikimų gydymui. Tai būtų siekis didinti AEA ir 2-AG pagal poreikį, o taip pat slopinti hidrolizuojančius fermentus, riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH) ir monoacilglicerolio lipazę (MAGL) arba slopinti ciklooksigenazę -2 (COX-2). Alternatyviai, TRPV1 receptorių aktyvacijos blokavimas, kartu su AEA padidinimu, gali būti efektyvus padidinto nerimo ir streso mažinimo būdas. Galiausiai, yra galimybė, panaudojant kanapėse esantį komponentą CBD, gydyti su nerimu susijusius sutrikimus, nors ir per neuro- mechanizmus, kurie gali būti nepriklausomi nuo eCB signalų perdavimo. Tolesni tyrimai ir gerai parengtos klinikinės studijos parodys, kaip šie daug žadantys atradimai galėtų pasitarnauti taip reikalingų vaistų sukūrimui.

Šaltinis:

The endocannabinoid system as a target for novel anxiolytic drugs, Sachin Patel, Mathew N. Hill, Joseph F. Cheer, Carsten T. Wotjak, and Andrew Holmes

Published in final edited form as: Neurosci Biobehav Rev. 2017 May ; 76(Pt A): 56–66. doi:10.1016/j.neubiorev.2016.12.033.