Endokanabinoidinės sistemos ir autizmo spektro sutrikimų ryšys

 

Paskutiniu metu daugėja įrodymų apie endokanabinoidinės sistemos ir autizmo spektro sutrikimų ryšį. Moksliniai tyrimai patvirtina- endokanabinoidai yra kritiškai svarbūs normalios smegenų veiklos reguliatoriai, reikšmingi daugeliui smegenų funkcijų.

Autizmo atvejais aptiktos mutacijos sukelia endokanabinoidinės sistemos signalų perdavimo sutrikimus

Autizmo atvejais aptiktos mutacijos sukelia endokanabinoidinės sistemos signalų perdavimo sutrikimus, rašoma žurnale SienceDaily paskelbtame straipsnyje.  Naujausiais tyrimų duomenimis, mutacijos,  aptiktos sergančiuose autizmu, blokuoja smegenų gaminamų molekulių veikimą, kurios veikia tuos pačius receptorius, kaip ir kanapių veikliosios medžiagos. Tyrimuose nurodomos specifinės molekulės, vadinamas endokanabinoidais, susijusios su kai kurių autizmo atvejų vystymusi ir minimos galimos gydymo strategijos.

Endokanabinoidai- tai molekulės-  kritiškai svarbūs normalios smegenų veiklos reguliatoriai, o taip pat yra reikšmingos daugeliui smegenų funkcijų, sako Dr. Csaba Földy iš Standfordo universiteto medicinos mokyklos. „Atlikus tyrimus su pelėmis, mes nustatėme, kad neuroligin- 3, autizmo atveju mutavęs baltymas, neigiamai įtakoja endokanabinoidų signalų perdavimą, taip apribodamas komunikaciją tarp neuronų.“

Kai mokslininkai išbandė skirtingas su autizmu susijusias neuroligin- 3 mutacijas pelėse- tai blokavo signalų perdavimą taip sumažindamas bendrą smegenų jaudrumą.

„Šie atradimai atskleidžia netikėtą ryšį tarp baltymo, susijusio su autizmu ir signalų perdavimo sistemos, kurie anksčiau autizmo atveju nebuvo laikomis svarbiais“, sako vyr. autorius Dr. Thomas Südhof iš Stanfordo. „Todėl, šie atradimai atveria naują tyrimų sritį ir taip pat naujas strategijas daugelio smegenų sutrikimo priežasčių supratimui.“

Šie rezultatai taip pat rodo, kad įtakodami endokanabinoidinės signalų perdavimo sistemos komponentus, galime padėti įveikti autizmo simptomus.

Ar CBD gali padėti gydyti autizmo spektro sutrikimus ?

Žurnale Neurology paskelbtas tyrimas, kuriame mokslininkai autizmu sergantiems vaikams skyrė dideles CBD, netoksiško kanapių komponento koncentracijas. 80 proc. vaikų pastebėtas pagerėjimas. Svarbu paminėti, kad pagerėjimo nebūna taikant konvencinius vaistus.

Tyrimui vadovavo Jeruzalės Shaare Zedek ligoninės direktorius ir vaikų neurologas Dr Adi Aran. Buvo tiriama 60 vaikų, kuriems 7 mėnesių laikotarpiui paskirtas aukštos CBD koncentracijos aliejus (20 proc. CBD ir 1 proc. THC). Po šio laikotarpio tėvai atsakė į anketos klausimus, skirtus įvertinti vaiko būklę. Buvo pateikti klausimai apie elgesio pasikeitimus, nerimo lygį, sugebėjimą bendrauti. Atsakymai buvo tokie:

  • 80 proc. tėvų paminėjo problematiško elgesio sumažėjimą, tame skaičiuje- 62 proc.- žymų pagerėjimą;
  • 50 proc. vaikų pagerėjo bendravimas;
  • 40 proc. pastebėjo žymų nerimo sumažėjimą (trečdalis dalyvių nejautė nerimo tyrimo pradžioje).

Pirmas šio mokslininko autizmo ir CBD tyrimas atliktas 2017 m., kuriame dalyvavo 120 vaikų- tai pirmas toks tyrimas pasaulyje.

Autizmo spektro sutrikimai dažniausiai atsiranda kūdikystėje arba ankstyvoje vaikystėje ir tęsiasi visą gyvenimą. Sunkesniais atvejais būna tokie simptomai, kaip kompulsinis besikartojantis elgesys ir socialinių sugebėjimų stygius, bendravimo sunkumas. Kai kurie vaikai iš viso nekalba. Autizmas pasireiškia apie 1 proc. žmonių visame pasaulyje.

Autizmo priežastys nėra išaiškintos ir gydymo taip pat nėra- o turinčių tokį sutrikimą daugėja. 2018 m. balandį buvo žinomi 1 iš 59 vaikų autizmo atvejai, kai 2004 m. buvo 1 iš 166. Gydytojai tradiciškai gydo simptomus antipsichotiniais vaistais, kurie turi žalingą pašalinį poveikį. Kai kurių vaikų šie vaistai neveikia.

Mokslininkas pradėjo autizmo tyrimus po kanapių tyrimų epilepsijos atvejais, ligos, kuri liečia apie 20 proc. autizmu segančių vaikų. Tiriant epilepsiją, mokslininkai atrado, kad kanapių komponentai turėtų padėti kai kuriems autizmo simptomams. Epilepsija serga mažiau kaip 2 proc. žmonių, o 33 proc. sergančiųjų autizmu taip pat pasireiškia epilepsija.

 

Paruošta pagal:

Study: With CBD, 80% of Children With Autism Saw Improvement, Leafly, https://www.leafly.com/news/health/research-cbd-autism-therapy-promising-results

Mutations found in individuals with autism interfere with endocannabinoid signaling in the brain, ScienceDaily,  https://www.sciencedaily.com/releases/2013/04/130411123852.htm

Kanabidiolis ir jo pagrindu besivystanti gydymo strategija mažinant uždegimo įtaką oksidaciniam stresui

Santrumpa

Oksidacinis stresas ir reaktyviųjų deguonies formų gamyba yra pagrindinis imuninės sistemos gynybos arsenalo ginklas kovojant su išoriniais patogenais, o taip pat inicijuojant audinių atsistatymą. Perteklinis arba pasilikęs neeliminuotas, su imunine sistema susijęs oksidacinis stresas, gali paskatinti tolesnį oksidacinio streso didėjimą, kuris pažeidžia audinius ir sukelia disfunkciją. Įveikti oksidacinį stresą terapiškai pasirodė sunkiau nei manyta- ir dėl ligos, ir dėl imuninio atsako kompleksiškumo ir perversiškumo. Kaip bebūtų, daugėja patvirtinimų, kad endokanabinoidinė sistema, kuriai priklauso su G baltymu susiję receptoriai CB1 ir CB2 ir jų endogeniniai lipidų ligandai, gali būti tikslinė gydymo sritis. Šiame kontekste, nepsichotropinis kanabinoidas kanabidiolis, kuris sąveikauja su endokanabinoidine sistema, bet veikia specifiškai, gali būti priešuždegiminių vaistų išvystymo prototipas. Ši apžvaga apima paskutines studijas, kuriose keliama prielaida, kad  kanabidiolis gali būti naudojamas daugelio ligų ir sutrikimų gydymui, kurie, kaip jau dabar žinoma, susiję su imuninės sistemos aktyvacija ir atitinkamai oksidaciniu stresu, jų etiologijos ir vystymosi bendrininku. Tai susiję su tokiomis ligomis, kaip reumatoidinis artritas, I ir II tipo diabetas, aterosklerozė, Alzhaimerio liga, hipertenzija, metabolinis sindromas, išeminis-  reperfuzinis pažeidimas, depresija ir neuropatinis skausmas.

Įžanga

Kanabidiolis (CBD) yra pagrindinis nepsichotropinis kanabinoidinis komponentas, išgautas iš kanapės augalo Cannabis Sativa. CBD pirmą kartą buvo išskirtas 1940 m., o jo struktūra ir stereochemija apibrėžta 1963 m. Iš pradžių susidomėjimas CBD, kaip gydomąja medžiaga, kilo dėl jo sąveikos su psichotropiniu Cannabis komponentu delta9-THC ir jo sedatyvinio ir antiepileptinio poveikio, o vėliau, dėl jo antipsichotinių ir raminančių savybių bei judėjimo sutrikimų gydomojo poveikio. Kaip jau plačiai minima, paskutiniais metais susidomėjimas CBD vėl išaugo dėl atrasto antioksidacinio, priešuždegiminio, neuroprotekcinio poveikio, kuris nėra susijęs su kanabinoidiniais receptoriais CB1 ir CB2. Gali pasitvirtinti gydomosios CBD savybės, padedančios gydyti daugelį sveikatos sutrikimų, pasireiškiančių uždegimu ir oksidacinius stresu, įskaitant Parkinsono ligą, diabetą, reumatoidinį artritą, Alzhaimerio ligą, išeminį- reperfuzinį pažeidimą.

Endokanabinoidinės sistemos įtaka uždegimui ir imuninės sistemos reguliavimui yra plati sritis ir ši apžvalga to neapima. Vis dėlto, trumpas aprašymas yra reikalingas CBD aptarimui. Endokanabinoidinė sistema susideda iš: (1) su G baltymu susijusių receptorių CB1 ir CB2, kurie pasiskirstę centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje, (2) jų arachidono pagrindo lipidinių ligandų, pvz. 2- arachidonoilglicerolio (2-AG) ir anandamido (N-arachidonoiletanolamino, AEA) ir (3) fermentų sintetinančių ir skaidančių šiuos ligandus. Endokanabinoidinė sistema dalyvauja daugelyje fiziologinių procesų, įskaitant apetitą, jautrumą skausmui, nuotaiką. Tyrimai rodo, kad  ir CB1, ir CB2 receptoriai yra pasiskirstę imuninės sistemos ląstelėse, o aktyvuotos imuninės sistemos atveju, receptorių padaugėja. CB2 būna daugiau, nei CB1, ir mažėjančiai CB2 kiekiai- žmogaus B ląstelėse, NK ląstelėse, monocituose, polimorfonukleariniuose neutrofiluose ir T ląstelėse. Makrofagai ir susiję ląstelės, mikroglijos ir osteoklastai turi abu receptorius. CB2 aktyvacija imuninėse ląstelėse susijusi su citokinų išskyrimo ir migracijos pokyčiais.

 Kanabidiolio biochemija

CBD yra rezorcinolio pagrindo medžiaga, kuri turi tiesioginį antioksidacinį poveikį, kurį parodė Fentono reakcija ciklinės voltametrijos ir spektrofotometriniuose oksidacijos bandymuose. In vitro glutamato neuroninio toksiškumo modelyje CBD  pasirodė labiau apsaugantis nei alfa- tokoferolis ir vitaminas C ir prilyginamas butilintam hidroksitoluenui (BHT); bet kaip pažymi autoriai, CBD, skirtingai nei BHT, neskatina tumoro susidarymo. Pastebėta, kad submikromoliarinėmis koncentracijomis CBD apsaugo nuo žūties išaugintų žmogaus B limfoblastines ir pelių fibroblastines  ląsteles su serumo trūkumu. Antioksidacinės CBD savybės pasireiškia ir in vivo. Apsaugantis CBD poveikis etanolio sukelto žiurkių smegenų pažeidimo ir Parkinsono ligos žiurkių modelyje priskiriamas antioksidacinėms savybėms. Kaip atsiskleis šioje apžvalgoje, antioksidacinės CBD savybės, priskiriamos CBD įvairiuose in vivo žmonių ligų modeliuose viršija tai, kas priskiriama vien tik CBD cheminėms savybėms. Veikiau, gydomosios antioksidacinis CBD veikimas, atrodo, didele dalimi yra jo ląstelinių signalų perdavimo reguliavimo rezultatas, nuo kurio priklauso savarankiškai palaikomas uždegimo ir oksidacinio streso ciklas.

Veikimo mechanizmas

Čia bus aptariama keletas sąveikų, susijusių su imunine sistema ir oksidaciniu stresu. Pirmiausia, nežiūrint to, kad CBD turi mažą afinitetą CB1 ir CB2 receptoriams, mažoje  nanomoliarinėje skalėje antagoniziuoja CB1/CB2 agonistų veikimą, taip kaip nekonkurencinis inhibitorius. 1-10 μM dozėmis CBD veikia CB1 ir CB2 receptorius kaip inversinis agonistas. Antra, CBD veikia kaip riebalų rūgščių amidohidrolazės (FAAH) inhibitorius (IC50 = 28 μM), kuris yra pagrindinis endokanabinoidų eliminuotojas. Dėl FAAH veiklos koreliacijos su virškinimo trakto judrumu, CBD gali būti naudingas gydant padidintą žarnų judrumą (angl. hypermotility), susijusį su įprastomis žarnyno uždegiminėmis ligomis. Trečia, CBD yra adenosino pašalinimo per balansuojančius nukleozidinius transporterius 1 (ENT1) makrofaguose ir mikroglijose, į makrofagus panašiose smegenų imuninėse  ląstelėse, konkurencinis inhibitorius IC50 nanomoliarinėje skalėje. Padidinus endogeninį adenosiną, kuris atitinkamai aktyvuoja A2A  adenosino receptorius, CBD pasireiškia imunosupresiniu poveikiu makrofagams ir mikroglijų ląstelėms, kaip įrodo sumažėjusio  TNFα gamyba po veikimo lipopolisacharidu (LPS). Todėl CBD gali būti naudingas gydant neurodegeneracines ligas, susijusias su mikroglijų hiperaktyvumu, o taip pat retinos neurouždegimu, pvz. kaip esant uveitui, diabetinei retinopatijai, su amžiumi susijusiai makulos degeneracijai ir glaukomai. Svarbu, kad adenosinas aktyvuoja ir kitus receptorius šalia A2A, kas dažnai duoda atvirkščias imuniteto ir uždegimo reguliavimo pasekmes. Kelete in vivo neurodegeneracijos ir uždegimo modelių CBD teigiamas poveikis nebuvo susijęs su adenosino receptoriais. Ketvirta, CBD pasireiškė kaip gebantis mažinti oksidacinį ir nitratinį stresą kelete žmogaus ligų modelių, kaip bebūtų, tikslus veikimo mechanizmas lieka neaiškus. Pavyzdžiui, pastebėta, kad išankstinis CBD skyrimas sumažino didele gliukozės doze sukeltą mitochondrijų superoksido gamybą ir NF-kB aktyvaciją žmogaus koronarinės arterijos endotelio lątelėse kartu su nitrotirozino formavimusi bei indukuojamosios azoto oksido sintazės (iNOS) ir adhezijos molekulių ICAM -1 ir VCAM-1 raiška. Svarbu pažymėti, kad didelio gliukozės kiekio sukeltas transendotelinio monocitų migravimas, monocitų endotelinė adhezija  ir barjero pramušimas buvo taip pat sumažintas. Šie atradimai pagrindžia išvadą, kad CBD gali būti naudojamas gydant diabeto komplikacijas ir aterosklerozę. Kitoje studijoje pastebėta, kad CBD sumažino NADPH oksidazių, gaminančių reaktyviąsias deguonies formas (ROS), raišką, o taip pat iNOS ir nitrotirozino gamybą cisplantino nefropatijos modelyje in vivo, atitinkamai sumažindamas ląstelių žūtį inkstuose ir pagerindamas inkstų funkciją. Remiantis šiomis studijomis, peršasi išvada, kad CBD tiesiogiai veikia mitochondrijų ir branduolio lygiuose pasipriešinant oksidaciniam ir nitratiniam stresui.  Penkta, pastebėta, kad mažomis mikromoliarinėmis koncentracijomis CBD mažina indolamino 2,3–dioksigenazės aktyvumą, atitinkamai stabdant triptofano skilimą mitogeno stimuliuotose periferinio kraujo mononukleininėse ląstelėse ir LPS stimuliuotose mielomonocitinėse THP-1 ląstelėse in vitro. Remiantis šiuo atradimu, galima daryti išvadą, kad CBD gali būti naudingas kovoti su padidėjusia depresijos rizika esant ligoms, susijusioms su imunine aktyvacija ir uždegimu, kas dažniausiai veda prie sumažėjusio triptofano, serotonino pirmtako. Galiausiai, CBD pasirodė esantis su G baltymu susijusio receptoriaus 55 (GPR55) antagonistu ir antagonistu arba agonistu kitų jonų aktyvuojamų kanalų receptorių (TRP), tačiau farmakologinis šių sąveikų svarbumas kol kas nėra išaiškintas.

Imuninių ląstelių veikimas

Pastebėta, kad CBD moduliuoja imuninės sistemos veikimą. Apskritai, šis veikimas gali turėti niuansų ir priklausyti nuo dozės, tačiau bendrai, apima ląstelinio ir humoralinio imuniteto nuslopinimą ir imuninių ląstelių proliferacijos, brendimo ir migracijos, antigenų prezentacijos ir humoralinio atsako mažinimą. Daugumoje in vitro uždegimo  modelių, CBD sumažino uždegiminių ląstelių migraciją/infiltraciją (pvz.neutrofilų). Esant neurouždegimui, aktyvuotos mikroglijų ląstelės migruoja į pažeidimo vietą, kur išskiria uždegiminius citokinus, citotoksines medžiagas, įskaitant ROS. Nors ir  svarbios šalinant ląstelių atliekas ir infekciją, aktyvuotos mikroglijos dažnai pablogina vietinį pažeidimą. CBD sumažino aktyvuotų mikroglijų ląstelių migravimą antagonizuojant CBD sintetiniam izomerui (Abn-CBD) jautrius receptorius, panaudojant <1 μM koncentraciją. Neseniai paskelbta, kad Abn-CBD receptorius yra „našlaitėlis“ su G baltymu susijęs receptorius GPR18. CBD taip pat pasirodė gebantis blokuoti endotoksino sukeltą oksidacinį stresą atsiradusį dėl retinos mikroglijų ląstelių aktyvacijos, esant uveitui. CBD blokavo staigią NADPH oksidazės aktyvaciją, o taip pat antrą ROS formavimosi bangą ir susijusį TNFα išskyrimą ir p38MAPK aktyvaciją. Tiesioginis CBD antioksidacinis veikimas nėra pakankamas paaiškinimas šių procesų, kurie vyksta naudojant 1 μM koncentraciją. Įtakos gali turėti ir adenosino skaidymo sumažinimas, kaip jau minėta anksčiau. Tačiau kokiu būdu CBD priešuždegimiškai veikia mikroglijos ląsteles, tikslaus paaiškinimo kol kas nėra. Neseniai atrasta, kad nežinomu mechanizmu CBD slopina LPS sukeltą uždegiminių signalų perdavimą mikroglijų ląstelių kultūrose, įskaitant NF-kB ir STAT1 aktyvaciją ir didinant su STAT3 susijusį priešuždegiminį signalų perdavimą.

Per oksidacinį stresą ir padidintą ROS gamybą CBD sukelia monocitų, paprastų normalių ir transformuotų limfocitų, įskaitant timocitus ir splenocitus, apoptozę. Šių veiksmų pagrindas- glutationo išeikvojimas dėl adukto susiformavimo su reaktyviu CBD metabolitu, kanabidiolio hidroksikinonu, sukeliant ląstelių žūtį per kaspazės 8 aktyvaciją ir/ar per savaimini apoptozinį kelią. Padidėjusi ROS gamyba dėl padidėjusio NADPH oksidazės lygio per nežinomą mechanizmą taip pat gali įtakoti ląstelių mirtį. Nesename tyrime buvo vertinama pakartotinio santykinai mažų CBD dozių skyrimo įtaka suaugusių Wistar žiurkių periferinio kraujo limfocitų subpopuliacijos pasiskirstymui. 14 dienų 2,5 mg/kg/per dieną CBD dozė nesukėlė limfopenijos, bet padidino natūralių žudikių T (NKT) ląstelių skaičių, NKT ir natūralių žudikių (NK)  procentą. 5 mg/kg/per dieną dozė per dieną turėjo limfopeninį efektą, bet mažinant B, T Tc ir Th limfocitų skaičių. Todėl, CBD pasirodo geba slopinti specifinį imunitetą ir tuo pačiu pastiprinti nespecifinį antitumorinį ir antivirusinį imuninį atsaką. Kaip aptariama autorių, CBD limfopeninis efektas pastebėtas tokia koncentracija, kuri buvo efektyvi daugelyje neurodegeneracinių ir uždegiminių ligų gyvūnų modeliuose, įskaitant kolageno sukelto artrito progresavimo blokavimą pelių reumatoidinio artrito modeliuose, sumažinant kasos salelių pažeidimą NOD pelių I tipo diabeto modelyje, mažinant hiperalgeziją neuropatinio ir uždegiminio skausmo žiurkių modelyje ir apsaugant nuo cerebralinės išemijos gerbilių (smiltpelių) modelyje.

Skausmas

Neuropatinis skausmas susijęs su mikroglijų aktyvacija nugaros smegenyse bei galvos smegenyse ir jų atitinkamai išskiriamais uždegiminiais citokinais, tokiais kaip interliaukinas -6  (IL-6), interliaukinas 1β (IL-1β) ir tumoro nekrozės faktorius (TNFα). Neuropatinio skausmo, kuris įprastas esant vėžiui, diabetui, išsėtinei sklerozei ir periferinių nervų pažeidimui, etiologija yra sunkiai suprantama, tačiau aiškėja, kad kritinis įtakojantis veiksnys yra padidėjusi mikroglijų ROS gamyba. Vaistas Sativex, susidedantis iš THC ir CBD, yra patvirtintas kelete valstybių centrinio ir periferinio  neuropatinio skausmo ir spazmų, susijusių su išsėtine skleroze gydymui. Pelių I tipo diabeto periferinio skausmo modelyje intranasalinis ir intraperitoninis vidutiniškai stiprios CBD dozės skyrimas sumažino alodiniją ir terminį hipersensityvumą nekeičiant diabeto būklės. Antinociceptinis CBD veikimas susijęs su mažesniu mikroglijų tankumo ir p38 MAPK aktyvumo padidėjimu nugaros smegenyse. Galiausiai, antiuždegiminės ir imunosupresinės CBD savybės gali būtu pritaikomos reumatoidinio artrito ir susijusio skausmo gydymui.

Diabetas ir diabeto komplikacijos

CBD parodė gebėjimą sumažinti ir prasidedanti diabetą, ir atviros ar latentinės formos diabetą nenutukusiose, diabetui neatspariose (NOD) pelėse, mažinant Langerhanso salelių uždegimą (angl.insulitis). Toks veikimas susijęs su imuninio atsako pakeitimu iš dominuojančio Th1 profilio, kuris yra uždegiminis, į Th2, su padidėjusiu priešuždegiminių citokinų IL-10 lygiu. Pagrindinė β ląstelių žūties priežastis I diabeto atveju- įvairūs laisvieji radikalai ir oksidacinės formos, įskaitant  NO ir makrofagų infiltraciją- yra vieni iš didžiausių aukštos NO koncentracijos šaltinių, kurie ir toliau didina NO ir ROS formavimąsi. CBD taip pat pasirodė esantis efektyvus blokuojant ROS sukeltą paviršiaus adhezijos molekulių lygio padidėjimą ant endotelio ląstelių esant aukštam gliukozės lygiui ir apsaugant endotelio barjero funkciją. Monocitų adhezija, transmigracijos į subendotelinę erdvę pasekmė, yra aterosklerozės pradžia, įprasta makrovaskuliatrinė diabeto komplikacija ir taip pat gali įtakoti retinos retinopatiją. Priešuždegiminis CBD poveikis taip pat geba apsaugoti retinos neuronus diabeto atveju, slopinant Miuler’io glijų aktyvaciją ir ROS gamybą, todėl apsaugant nuo tirozino nitrinimo ir Muller’io ląstelių glutamino sintazės slopinimo ir atitinkamai glutamato kaupimosi, kuris veda prie oksidacinio streso sukeltos retinos neuronų ląstelių žūties.

Pelių I tipo diabetinės kardiomiopatijos modelyje, abiem atvejais- ir skiriant prieš ir skiriant po,  CBD sumažino kardialinę fibrozę ir ląstelių žūtį, miokardo disfunkciją, uždegimą, oksidacinį/nitratinį stresą ir susijusių signalų perdavimo kelių aktyvaciją. CBD sumažino diabeto sukelto uždegiminio transkripcijos faktoriaus NF-kB aktyvaciją širdyje ir jo pasekmes, t.y. ICAM-1,  iNOS, VCAM-1 ir  TNFα raišką. Apibendrinus šias išvadas, aiškėja, kad CBD galimai uždegimą slopina per daug sudėtingesnį veikimą, nei antioksidacinės savybės per se. CBD taip pat sumažino aukšto gliukozės lygio sukelto ir citozolinio ir mitochondrinio reaktyviųjų deguonies ir azoto formų gamybą pirminiuose žmogaus kardialiniuose miocituose, kas susiję su sumažinta NF-kB aktyvacija ir ląstelių žūtimi. Šie atradimai rodo, kad CBD turi didelį gydomąjį potencialą mažinti diabeto širdies komplikacijas.

Hipertenzija

Nors CBD nebuvo įvertintas hipertenzijos gydymui, paralelė tarp mikroglijų vaidmens diabeto atveju ir hipertenzijos, užsitarnauja dėmesio. Neseniai nustatyta, kad mikroglijų aktyvacija prieskilveliniuose branduoliuose (PVN) įtakoja neurogeninę hipertenziją, sukeltą nuolatinių angiotenzino II injekcijų žiurkių modelyje. Mikroglijų aktyvacija susijusi su padidinta uždegiminių citokinų gamyba, kurių  vienkartinės dozės suleidimas į kairįjį skilvelį arba į PVN lėmė padidėjusį kraujo spaudimą. Hipertenzinis suleisto angiotenzino II poveikis gali būti blokuojamas didele IL-10 raiška PVN arba suleidžiant minociklino į stuburo smegenų skystį, patvirtinant ROS įtaką.

Imuninė sistema taip pat įtakoja sisteminę endotelio disfunkciją, pasireiškiančią hipertenzijos atveju. Lokali aktyvuotų leukocitų angiotenzino II gamyba kraujagyslių sienelėse, manoma, mažina endotelio funkciją ir NO gamybą, kas nulemia sumažintą vazodilataciją ir padidintą kraujo spaudimą per uždegiminių citokinų gamybą ir ROS. Įdomu tai, kad paskutiniai tyrimai parodė, jog pirminis periferinių leukocitų aktyvacijos stimulas angiotenzino II sukeltoje hipertenzijoje, yra padidėjęs kraujo spaudimas, dėl ląstelių stimuliacijos angiotenzinu II smegenų AV3V srityje (angl. anteroventral third ventricle).

Išeminis/reperfuzinis pažeidimas

Oksidacinis- redukcinis stresas (angl. redox) ir ROS gamyba dėl organų išemijos- reperfuzijos aktyvuoja imuninę sistemą, kuri padeda atsistatyti pašalindama liekanas ir stimuliuodama permodeliavimą Tačiau per didelis ir užsitęsęs imuninis atsakas, gali pakenkti organų funkcijoms pastiprinant žalojančią ROS gamybą ir nulemiant parenchimos žūtį. Miokardo infarkto modelyje keletą valandų po išemijos- reperfuzijos širdyje, miokarde renkasi neutrofilai. Serija patvirtinimų rodo, kad toks neutrofilų kaupimasis dar labiau žaloja miokardą. Žiurkių modelyje CBD skyrimas 7 dienas gydant po 30 minučių trukusios kairės vainikinės širdies arterijos okliuzijos, žymiai sumažino infarkto plotą, miokardinį uždegimą ir IL-6 lygį bei apsaugojo širdies funkciją. Be to, žymiai sumažėjo leukocitų, pasiskverbiančių pro barjerą į infarkto vietą. CBD parodė savybę sumažinti stimuliuotų neutrofilų migraciją. Gydymas CBD taip pat pasiteisino mažinant neutrofilų migraciją žiurkių periodontito modelyje. Per daug aktyvuoti neutrofilai žmonių refraktorinio periodontito atveju sustiprina periodontinio audinio pažeidimą ir dalinai dėl perteklinės ROS gamybos įtakoja dantų netekimą. Galiausiai, prieš- išeminis ir po- išeminis gydymas CBD, turėjo ilgalaikį ir efektyvų  apsauginį poveikį smegenų išemijos atveju. Neuroprotekcinis CBD veikimas paaiškinamas neutrofilų akumuliacijos ir mieloperoksidazės veikimo slopinimu, o taip pat mikroglijų baltymo HMGB1 (angl. high mobility group box 1) raiškos sumažinimu.

Depresija

Pastebėta, kad CBD veikia antidepresiškai, nors nėra pilnai aišku, tačiau tai susiję su 5-HT1A receptorių aktyvacija bent jau esant didesnei koncentracijai. Daugėja įrodymų, kad depresijos etiologiją galima sieti su uždegiminiais citokinais, laisvųjų radikalų formomis ir oksidantais. Vienas iš paaiškinimų yra- įvykęs oksidacinis stresas neigiamai veikia glijos ląstelių funkcijas ir veda prie neuronų pažeidimo smegenyse.

Neurodegeneracinės ligos

Mikroglijų hiperaktyvacija yra daugumos neurodegeneracinių ligų palydovas, įskaitant Parkinsono, Alzhaimerio, Huntingtono ligas, amiotrofinę lateralinę sklerozę (ALS) ir išsėtinę sklerozę (MS). Aktyvuotos mikroglijos gamina daugybę uždegiminių ir priešuždegiminių citokinų, chemokinų, glutamato, neurotropinių faktorių, prostanoidų ir įvairių laisvųjų radikalų, kurie kartu sukuria oksidacinį stresą. Alzhaimerio liga, kuri yra dažniausia demencijos forma, pasižyminti „senatvinių“ plokštelių išsidėstymu mikroglijų aktyvacijos ir uždegimų vietose. Pasireiškiantis oksidacinis stresas yra esminis faktorius Alzhaimerio ligos patofiziologijoje. Plokštelės susideda iš netirpių beta-amiloido peptido darinių (Aβ), kurie susitelkę sudaro monomerus, oligomerus ir galiausiai skaidulas. Paskutiniai faktai rodo, kad oligomerinė beta-amiloido darinių forma yra pati neurotoksiškiausia ir labiausiai mikroglijas veikianti chemotaksinė medžiaga bei mikroglijų oksidacinio streso stimuliatorius. Alzhaimerio ligos atveju yra pagrindinis uždegiminius faktorius skatinantis veiksnys yra aktyvuotos mikroglijos, išskiriančios daugelį uždegiminių citokinų, kurie, ironiška, tačiau atitinkamai ir toliau didina neuronų ląstelių Aβ gamybą. Be to, esant uždegimui yra blokuojama mikroglijų galimybė fagocituoti fibrilinius Aβ. Amžius taip pat negatyviai veikia mikroglijų gebėjimą neutralizuoti Aβ. Senesnių pelių mikroglijos taip pat pasirodė esančios mažiau jautrios stimuliacijai ir išskiria daugiau IL- 6 ir TNFα, palyginus su jaunesnių pelių mikroglijomis. Senesnio amžiaus mikroglijos turi mažesnį kiekį glutationo, reiškiančio didesnį imlumą žalingam oksidacinio streso poveikiui. Galiausiai, gana kontraversiškas pastebėjimas- kad kaulų čiulpuose užaugę monocitai ląstelės gali pasiekti Alzhaimerio ligos pažeistas smegenis ir geriau fagocituoti amiloidines plokšteles, nei vietinės mikroglijos.

Remiantis tyrimais, manoma, kad CBD gali turėti gebėjimą gydyti neurodegeneracijes ligas. CBD pasirodė turintis apsauginį poveikį išaugintoms žiurkių feochromocitomos ląstelėms PC12 paveiktomis Aβ. Priklausomai nuo dozės, CBD padidino ląstelių išgyvenamumą, sumažinant ROS gamybą, nitritų gamybą, riebalų peroksidaciją ir iNOS baltymų raišką. CBD parodė priešuždegiminį veikimą in vivo pelių Alzhaimerio neurouždegimo modelyje, sukeltame suleidus žmogaus Aβ į hipokampą. Priklausomai nuo dozės, CBD sumažino Aβ sukelto glijų skaidulinio rūgšties baltymo (GFAP) mRNA, iNOS ir IL-1β baltymo raišką bei NO bei IL-1β išskyrimą. Nesenoje studijoje pastebėta, kad CBD apsaugo nuo amfetamino sukelto oksidacinio baltymų pakenkimo žiurkių manijos modelyje ir didina smegenų gaminamo neurotropinio faktoriaus (BDNF) raiškos lygius atvirkštiniame protokole. Ikiklinikinių tyrimų rezultatai yra įtikinantys ir pagrindžia CBD panaudojimo, gydant neurodegeneracines ligas įvertinimo dvigubai aklų tyrimų su placebo kontrole, poreikį.

Nutukimas ir metabolinis sindromas

Metabolinis sindromas yra įvairių sutrikimų kombinacija, įskaitant gliukozės netoleravimą, hipertenziją ir dislipidemiją, kas padidina širdies ir kraujagyslių ligų ir 2 tipo diabeto išsivystymo riziką. Adipocitų disfunkcija, vedanti prie nedidelio lėtinio uždegimo būklės paaiškina metabolinio sindromo etiologiją. Metabolinis adipocitų perteklius įtakoja ROS, uždegiminių citokinų, adipokinų, kurie aktyvuoja uždegiminius genus ir streso kinazes, gamybą ir kurie veikia insulino signalų perdavimą. Sočiosios riebalų rūgštys taip pat aktyvuoja Toll baltymo (angl. toll-like) receptorius adipocituose ir makrofaguose, įgimto imuniteto komponentus, skatinant uždegiminių citokinų ir chemokinų gamybą. Padidintas mitochondrinis srautas kartu su susijusia hipoksija dėl adipocitų audinio hipertrofijos, endotelio ląstelių apoptozės, uždegimo pažeistos angiogenezės toliau didina ROS gamybą. Išaugęs adipocitų plyšimas dėl padidėjusios hipertrofijos pritraukia ir aktyvuoja makrofagus, kurie toliau gilina uždegiminę būklę gaminant uždegiminius citokinus ir ROS. Lėtinė uždegiminė būklė sunkina riebalinio audinio gebėjimą absorbuoti ateinančius riebalus, kas veda prie riebalų augimo kituose organuose, įskaitant kepenis, širdį, skeleto raumenis, sukeliant vietinį uždegimą, kuris lemia atsparumą insulinui tuose organuose taip pat. Manoma, kad padidėjęs ROS lygis yra pagrindinis atsparumo insulinui išsivystymo faktorius.

Makrofagai – ir vietiniai, ir didesne dalimi pagaminti kaulų čiulpuose, metabolinio sindromo atveju vaidina pagrindinį vaidmenį išderinant riebalinį audinį bei sukeliant uždegimą ir kartu su adipocitais sudaro parakrininę kilpą, kuri palaiko lėtinę uždegiminę būklę. Makrofagai išskiria TNFα, kuris nulemia  hipertrofuotų adipocitų adiponektino sumažinimą ir skatina uždegiminių citokinų gamybą ir lipolizę. Išlaisvintos riebalų rūgštys savo ruožtu veikia makrogagų Toll baltymo receptorius 4 (TLR4) ir skatina uždegiminių citokinų gamybą, įskaitant TNFα. Ir makrofagai ir adipocitai išskiria monocitų chemotaksinį baltymą 1 (MCP1), kuris skatina rinktis dar daugiau makrofagų į riebalinį audinį.

Neseni tyrimai rodo, kad dauguma makrofagų perteklinių riebalų audiniuose yra poliarizuoti link M1 arba įprastai aktyvuoti uždegimiškai, priešingai M2, yra aktyvuoti alternatyviai arba priešuždegiminei būklei. Th1 citokinas interferon gama (IFNγ), mikrobiniai šalutiniai produktai (pvz. LPS) ir riebalų rūgštys iš vidaus organų riebalų audinio skatina poliarizaciją link M1 būklės, o Th2 citokinai IL-4 ir IL-13 skatina poliarizaciją link M2 fenotipo. Nuo ligandų priklausomi transkripcijos faktoriai peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai (PPARs) vaidina pagrindinę rolę renkantis M1/M2 fenotipą. PPARγ arba PPARδ aktyvacija skatina diferenciaciją link M2 fenotipo, o PPARγ aktyvacija stabdo M2 virtimą M1 ir M1 uždegiminio profilio geno raišką. Įdomu tai, kad CBD, kaip ir kiti kanabinoidai, aktyvuoja PPARγ  galimai  rišantis tiesiogiai. Turint omenyje priešuždegiminį veikimą ir PPARγ agonistinį poveikį, CBD gali būti pagrindu sukuriant naują vaistą prieš nutukimą. PPARγ agonistinis veikimas kol kas patvirtintas in vitro bandyme su didelėmis CBD koncentracijomis.

Aterosklerozė

Aterosklerozė yra uždegiminė liga, kai monocitai/makrofagai vaidina pagrindinį vaidmenį aterosklerotinių plokštelių išsivystymui ir progresavimui, o taip pat plyšimui. Plokštelės susiformuoja ant arterijų sienelių sutrikusio kraujo tekėjimo ir endotelio disfunkcijos vietose. Pradinis momentas, nuo kurio prasideda aterosklerozė yra mažo tankio lipoproteinų (LDL)  transcitozė į subendotelio sritį, kur jie pasilieka prisirišant prie ekstaląselinės matricos proteogklikanų. LDL oksiduojama įvairių ląstelių įskaitant makrofagus, iš pradžių minimaliai modifikuojant LDL (mmLDL), o vėliau stipriai oksiduojant LDL (oxLDL). Pirmasis skatina endotelio ląsteles išskirti įvairius faktorius, kurie pritraukia monocitus ir išskiria adhezijos molekules, kurios palaiko sukibimą ir monocitų transmigraciją į subendotelio sritį. Čia monocitai veikiami citokinų ir oxLDL diferencijuojasi į makrofagus. Makrofagai suima oxLDL ir diferencijuojasi į putotąsias ląsteles, kurios išskiria daugybę citokinų ir augimo faktorių, kurie palaiko uždegiminį atsaką ir stimuliuoja lygiųjų raumenų ir endotelio ląstelių migraciją į vidinį kraujagyslės sluoksnį. Putliosioms ląstelėms toliau renkant oxLDL kartu su pažeistu cholesterolio šalinimo procesu (atgaliniu transportu) lemia jų apoptozę ir trombogeninių lipidų paleidimą. Daugelyje šaltinių monocitų/ makrofagų fiziologija yra diskutuojama kaip potencialus aterosklerozės gydymo taikinys.

ROS  vaidina pagrindinį vaidmenį ateromos vystymuisi, o makrofagai yra pagrindinis ROS šaltinis kartu su NADPH oksidazės, ciklooksigenazės (COX), lipooksigenazės (LOX), iNOS ir mieloperoksidazės susijusiu poveikiu. Aterosklerozėje dalyvauja ROS dalinai sukeliant LDL oksidaciją, aktyvuojant streso signalo perdavimo kelius, įskaitant apoptozę ir palengvinant plokštelių plyšimą. Remiantis CBD ir jo mono bei dimetilintų derivatyvų gebėjimu slopinti 15-LOX, CBD pasiūlytas kaip potenciali aterosklerozės gydymo priemonė, tačiau ar 15-LOX turi lemiamą ar teigiamą reikšmę aterosklerozei, neaišku. Nežiūrint to, daugėja įrodymų, kad gydant aterosklerozę, endokanabinoidinis signalų perdavimas, ypač kas susiję su makrofagais, yra teisingas taikinys. Žmogaus monocitų diferenciacija, įskaitant sukeltą oxLDL, lemia jų CB1 ir CB2 receptorių raiškos profilio pasikeitimą taip, kad CB1 tampa dominuojančiu. Makrofagų CB1 receptorių aktyvacija padidina CD36 receptorių raišką ir makrofagų/putotųjų ląstelių cholesterolio kaupimą. Žmogaus makrofagų CB1 receptorių aktyvavimas susijęs su ROS gamyba įtakojant p38 MAPK aktyvaciją, o taip pat TNFα ir MCP1 gamybą. Skirtingai, pastebėta, kad CB2 aktyvacija mažina uždegiminį CB1 receptoriaus veikimą per Ras šeimos mažąjį G baltymą Rap1. Sutinkamai su šiais atradimais, neselektyvūs CB1/CB2 receptorių agonistai sumažino oxLDL sukeltą ROS gamybą ir TNFα išskyrimą per pelių makrofagų CB2 receptorių. Pelių makrofagai, skirtingai nei žmogaus, neturi CB1 receptorių. Šie išskirtiniai atradimai paskatino idėją, kad endokanabinoidinė sistema gali būti dirva tolesniam vaisto vystymui, kas liečia aterosklerozę, taip pat, įskaitant CBD rolę.

Skirtingas reguliacinis CB1 ir CB2 receptorių poveikis uždegimui ir oksidaciniam/nitratiniam stresui yra bendra reikšminga aterosklerozės ir kitų ligų tema. Endotelio ląstelių, kurios vaidina pagrindinį vaidmenį ankstyvoje aterosklerozėje ir visuose uždegiminiuose procesuose, CB2 aktyvacija, sumažina uždegiminį atsaką, o CB1 aktyvacija žmogaus koronarinės arterijos endotelio ląstelėse, kaip pastebėta, sukėlė su ROS susijusį ir nesusijusį MAPK aktyvavimą ir ląstelių mirtį. Kanabinoidiniai receptoriai CB1 skatina oksidacinį stresą ir ląstelių mirtį doksorubicino sukeltoje kardiomiopatijoje pelių modelyje ir žmogaus kardialiniuose monocituose. Skirtingai, pastebėta, kad CB2 aktyvacija sumažino oksidacinį stresą ir neutrofilų infiltraciją pažeistame pelių miokarde. Nefropatijos atveju, CB2 apribojo oksidacinį/nitratinį stresą, uždegimą ir ląstelių mirtį, o CB1 receptoriaus aktyvacija paskatino oksidacinį/nitratinį stresą, uždegimą ir ląstelių mirtį.

Išvados

Uždegimas ir oksidacinis stresas yra glaudžiai susiję su daugumos ligų geneze. Šios sąsajos atskleidimas terapiškai buvo sudėtingas, iš dalies dėl to, kad uždegimas ir oksidacinis stresas vienas kitą „maitina“. Kaip bebūtų, manoma, kad CBD gali būti daug žadanti pradžia tolesniam vaisto vystymui dėl savo antioksidacinio ir priešuždegiminio poveikio imuninėms ląstelėms, tokioms kaip makrofagai ir mikroglijos. CBD taip pat turi pranašumą nes neveikia psichotropiškai. Žmonių ligų modelių tyrimai rodo, kad CBD priešuždegiminis poveikis siekia daug toliau, nei antioksidacinis veikimas, pavyzdžiui veikiant per su uždegimu susijusius viduląstelinius signalų perdavimo kelius. Gydomasis CBD panaudojimas yra santykinai nauja tyrimų sritis, kuri patvirtina  sąsajų tarp  uždegimo ir oksidacinio streso atradimus, sąsajos, kuri daugumos žmonių ligų atveju yra audinių ir organų pažeidimo priežastis.

 

Šaltinis: Cannabidiol as an Emergent Therapeutic Strategy for Lessening the Impact of Inflammation on Oxidative Stress

George W. Booz, Department of Pharmacology and Toxicology, School of Medicine, and the Center for Excellence in Cardiovascular-Renal Research, The University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi, USA

Endokanabinoidinės sistemos įtaka smegenų- virškinamojo trakto ašiai

Santrumpa

ECS (endokanabinoidinė sistema) yra svarbus  žarnyno veiklos ir smegenų- virškinamojo trakto ašies reguliatorius. Tai- plačiai pasiskirsčiusi homeostatinė sistema, kuri reguliuoja nervinius signalus, susijusiais su GI (virškinamojo trakto)  fiziologija. ECS reguliuoja svarbias žarnyno funkcijas, įskaitant visceralinį jautrumą, skausmą, motoriką ir uždegimą.

Genetiniai ir/ar epigenetiniai pasikeitimai, kurie įtakoja ECS veiklą gali būti susiję su IBS (dirgliojo žarnyno sindromo) patogeneze. Pasikeitimai ECS gali įtakoti ryšį tarp streso ir visceralinio skausmo, būdingo daugelio GI ligų atveju. Žarnyno uždegimas keičia ECS skaidymo fermentų raišką, kas lemia žymius šių vietinių pleotropinių lipidų mediatorių lygių pokyčius. Reikalingi tolimesni tyrimai, leidžiantys geriau suprasti ECS įtaką GI ligoms.

Gliukokortikoidiniai receptoriai reguliuoja CNR1 (koduoja CB1) raišką, o chroniškas stresas yra susijęs su DMNT-1 perduodamu metilinimu genų promotoriuose, kurie koduoja gliukokortikoidinius receptorius (NR3C1) ir CB1 (CNR1), kas lemia gliukokortikoidinių ir CB1 receptorių raiškos sumažėjimą. Chroniško streso sukeliamus šių signalų perdavimo kelių pokyčius, kurie yra specifiški vietos ir ląstelės tipo atžvilgiu, galima paveikti gydančiosiomis medžiagomis.

Epigenetiniai faktoriai nustato, kaip gliukokortikoidiniai receptoriai sąveikauja su tiksliniais genais, įskaitant CNR1. Centrinių ir periferinių gliukokortikoidinių receptorių reguliatorių išsiderinimas turi gana reikšmingas pasekmes su stresu susijusiems sutrikimams, kurie veikia smegenų-virškinamojo trakto ašį ir ECS.

Kanabinoidai yra skiriami GI negalavimams, ypač pykinimo ir vėmimo malšinimui, apetito kėlimui ir visceralinio skausmo gydymui. Yra duomenų, kad tiesioginis ir netiesioginis CB1 ir, galimai, CB2 aktyvavimas mažina visceralinį jautrumą ir skausmą graužikų modeliuose.

Augant susidomėjinui kanapėmis vakarų šalyse, reikalingi išsamiau išsiaiškinti šio sudėtingo augalo daugelio komponentų poveikį viškinimo trakto sveikatai ir ligoms. Pilnos žinios apie ECS pagilintų mūsų žinias apie smegenų- viškinamojo trakto ašį ir galėtų duoti naują kryptį daugelio GI ligų gydymui.

Endokanabinoidinės sistemos įtaka smegenų- virškinamojo trakto ašiai

Kanapės veikia per receptorius, kurie yra endogeninės kanabinoidinės sistemos dalis. Endokanabinoidinę sistemą (ECS) sudaro natūraliai gaminami ligandai N- arachidonoiletanolaminas (anandamidas) ir 2- arachidonoilglicerolis (2-AG), juos sintetinantys ir skaidantys fermentai bei kanabinoidiniai receptoriai CB1 ir CB2. ECS yra plačiai pasiskirsčiusi transmiterių sistema, kuri periferiškai ir per centrinę nervų sistemą  kontroliuoja virškininamojo trakto funkcijas. Ji yra svarbus fiziologinis virškinamoji trakto peristaltikos reguliatorius. Geno, koduojančio CB1 (CNR1) polimorfizmas susijęs su kai kuriomis dirgliojo žarnyno sindromo formomis. ECS susijusi su pykinimo, vėmimo ir visceralinio jautrumo reguliavimu. ECS homeostatinis vaidmuo siekia ir žarnyno uždegimo kontrolės funkciją. Bus apžvelgti ir mechanizmai, kaip  ECS susijusi su stresu ir visceraliniu skausmu. CB1 sensorinėse ganglijose kontroliuoja visceralinį jautrumą, o CNR1 geno transkripcija, esant chroniškam stresui, modifikuojama per epigenetinius procesus. Šie procesai susieja stresą su pilvo skausmu. ECS taip pat per centrinę nervų sistemą yra susijusi su streso pasireiškimu, o endokanabinoidinės sistemos signalų perdavimas per specifines vietas smegenyse, tokias, kaip kaktos srities smegenų žievė, migdolinis kūnas, pagumburis, mažina pagumburio-hipofizės- skydliaukės ašies aktyvumą. Aktyviųjų medžiagų, kurios skirtos virškinamojo trakto ligų gydymui moduliuojant ECS, vystymas yra ankstyvojoje stadijoje. Supratimo apie ECS gerinimas pagilintų žinias apie smegenų ir virškinamojo trakto sąsają ir galėtų pasitarnauti naujų virškinimo ligų gydymo priemonių radimui.

Kanapės jau prieš tūkstantmečius buvo naudojamos virškinamojo trakto (GI) uždegiminių ir funkcinių sutrikimų simptomų gydymui, įskaitant pilvo skausmą, spazmus, viduriavimą, pykinimą, vėmimą. Maždaug prieš 25 metus mokslininkai atrado kanabinoidinius CB1 ir CB2 receptorius. CB1 ir CB2 receptoriai, jų ligandai N- arachidonoiletanolaminas (anandamidas) ir 2- arachidonoilglicerolis (2-AG), juos sintetinantys ir naikinantys fermentai yra pagrindiniai endokanabinoidinės sistemos (ECS) komponentai. Žinios apie ECS paskutiniais metais augo eksponentiškai ir dabar pripažįstamas ECS vaidmuo smegenų – virškinamojo trakto ašyje ir virškinamojo trakto patofiziologijoje. ECB vaidmuo yra daugiausia homeostazės palaikymas, turintis didelę įtaką peristaltikos ir GI trakto uždegimo reguliavimui. Tačiau CB1 aktyvacija žarnyno epitelyje įtakoja tai, kas sukelia metabolinį sindromą ir nutukimą. Centrinėje nervų sistemoje (CNS) ECS susijusi su streso patofiziologija.

Mes apžvelgsime pagrindines ECS savybes ir apibūdinsime jos vaidmenį visceralinio skausmo periferiniuose mechanizmuose, atkreipiant dėmesį į nugaros smegenų šaknelių nervinius mazgus (angl. dorsal root ganglia), kuriuos sudaro sensorinių nervų ląstelės, kurie inervuoja virškinamąjį traktą. Mazguose, kontroliuojančiuose  visceralinį jautrumą, genas, koduojantis CB1 (CNR1), esant chroniško streso sąlygoms, yra reguliuojamas epigenetiškai – šis atradimas gali paaiškinti mechanizmą, kuris susieja stresą ir visceralinį skausmą. ECS tai pat reguliuoja pykinimą ir vėmimą. Nežiūrint iššūkių terapiškai veikti ECS, didėjantis supratimas kaip ECS reguliuoja smegenų ir virškinamojo trakto ašį gali pasitarnauti  atrandant naujus GI ligų mechanizmus ir gydymo jų būdus.

Kanabinoidai ir endokanabinoidinė sistema

Kanapėse yra daugybė kanabinoidų, terpenų, pinenų, flavanoidų ir kitų komponentų- apie 500 skirtingų veikliųjų medžiagų. Biologinio aktyvumo požiūriu, geriausiai žinomi yra THC ir kanabidiolis (CBD), tačiau ir kiti, tokie kaip kanabichromenas, delta 9- tetrahidrokanabivarinas, kanabigerolis, kanabidivarinas, yra vis dažniau tiriami dėl savo teigiamo poveikio, įskaitant ir GI trakto gydymą. Geriausiai žinomi receptoriai, per kuriuos veikia šios molekulės, yra CB1, CB2 (receptoriai, kuriuos veikia THC ir daugumą kitų kanabinoidų), vaniloidininiai receptoriniai jonų kanalai (per kuriuos veikia dauguma kanabinoidų), su G baltymu susiję receptoriai 55 (prie kurių rišasi kai kurie kanabinoidai) ir 5-hidroksitriptamino receptorius 1A (receptorius, kurį veikia kanabinoidai). Mažai tikėtina, kad visi receptoriai, per kuriuos veikia kanabinoidai yra žinomi. Kanabinoidai pasiekia tikslinius organus skirtingais kiekiais ir skirtingu laiku, priklausomai nuo skyrimo būdo ir metabolizmo.

Endokanaboinoidai yra sintetinami iš membranos lipidų, veikiant tam tikriems signalams- jie nėra saugomi pūslelėse, kaip kiti neurotransmiteriai ir hormonai (1 pav.). Anandamidas paprastai sintetinamas iš N- arachidonoilfosfatidiletanolamino (NAPE), kuris gaunamas iš arachidono rūgšties veikiant N- aciltransferazei. Hidrolizuojantis NAPE, veikiant N- acilfosfatidiletanolaminą hidrolizuojančiai fosfolipazei D, yra gaminamas anandamidas. Beje, yra ir kiti anandamido sintetinimo keliai. Pagrindinis anandamido skaidymo fermentas yra riebalų rūgščių amido hidrolazė (FAAH). FAAH ir NAPE hidrolizuojanti fosfolipazė D yra randama GI ir CNS.

 

Fermentų, atsakingų už endokanabinoidų sintezę ir skaidymą pasiskirstymas nervinėje sistemoje.
1 pav. Fermentų, atsakingų už endokanabinoidų sintezę ir skaidymą pasiskirstymas nervinėje sistemoje. 2-AG vaidmuo, kaip dominuojančio retrogradinio sinapsinio transmiterio ir manomas anandamido (AEA) vaidmuo, kaip anteogradinio ir viduląstelinio transmiterio. Anandamidas sitetinamas iš NAPE, veikiant specifinei fosfolipazei D, o skaidomas FAAH. 2-AG sitetinama DAGL-alfa, o skaidoma MAGL, ABHD-6 ir ABHD-12. Anandamidas ir 2-AG taip pat gali būti metabolizuojami COX-2, kuris parodytas posinapsiniuose neuronuose, tačiau gali būti ir presinapsėje. AA, arachidono rūgštis; AGs, 2-acilgliceroliai, DAGs, diacilgliceroliai; ER, endoplazminis tinklas; MAPK, mitogenų aktyvuotos proteinkinazės; PIP2, fosfoinostido bisfosfatas; PKA, proteinkinazė A; PPARS, peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai; TRPS, receptoriniai jonų kanalai; VGCCS, nuo įtampos priklausomi kalcio kanalai. Punktyrinė linija žymi inaktyvaciją.

2-AG sintezei reikalinga fosfoinositolio fosfolipazė C, kuri hidrolizuoja inositolio fosfolipidus iš sn-2 pozicijos diacilglicerolio gamybai. Diacilglicerolio hidrolizė, veikiant sn-1 selektyvioms diacilglicerolio lipazėms (DAGL)-alfa (ir galimai DAGL-beta), lemia 2-AG gamybą. Yra ir kiti 2-AG sintetinimo keliai. 2-AG dažniausiai skaidomas monoacilglicerolio lipazės (MAGL), tačiau pelės smegenyse apie 15 proc. skaidymo vyksta femento alfa/beta hidrolazės domeną turinčio baltymo- 6 (ABHD-6) ir ABHD- 12 pagalba. Reikalingi tyrimai, kad nustatyti atitinkamų fermentų, kurie skaido 2-AG žmogaus smegenyse ir GI, veikimą. 2-AG taip pat gali būti oksiduojama ciklooksigenazės-2 (COX2) biologiškai aktyvių prostaglandino glicerilio esterių, kurie reguliuoja uždegimą, gamybai.

Endokanabinoidai signalus perduoda per CB1 ir CB2, esančius GI. Šie receptoriai buvo aptikti ant enterinių nervų ir epitelio ląstelių, o CB1 buvo rastas ant kai kurių enteroendokrininių ląstelių. CB1 yra receptorius, kuris  aktyviausiai reaguoja į fiziologines sąlygas. Anandamidas yra natūralus receptorinių jonų kanalų nario 1 V potipyje (TRPV1) ligandas.

CB1 yra labiausiai paplitę su G baltymu susiję receptoriai smegenyse, kas sako apie jų svarbą centrinės nervų sistemos neurotransmisijos kontrolėje. Jie taip pat gausiai pasiskirstę enterinėje nervų sistemoje, visose enterinių nervų klasėse, išskyrus slopinančius motorinius neuronus. Toks gausus CB1 pasiskirstymas sako apie platų kanabinoidinių ligandų veikimo spektrą ir įvairų kanapių poveikį.

CB2 randamas ant enterinių neuronų ir taip pat yra imuninėse ir epitelio ląstelėse GI trakte. Tik keletas studijų nagrinėjo CB2 vaidmenį smegenų- virškinamojo trakto sąveikoje. Vienas įdomiausių yra visceralinio skausmo tyrimas. Žiurkių modelyje, skyrus probiotinių Lactobacillus rūšių praryjant, kurios sumažino visceralinį jautrumą, buvo pastebėta, CB2 receptorių (ir μ-opioidinių receptorių) pagausėjimas žarnų epitelyje. CB2 blokavimas nuslopina visceralinio jautrumo slenksčio sumažėjimą, įtakotą virškinamojo  trakto mikrobiomos pasikeitimų. Apie šio įdomaus poveikio mechanizmą žinoma mažai.

Lygiai taip pat, chroniškas stresas ir antibiotikų sukelta disbiozė padidino CNR2 informacinių RNA (koduojančių CB2) kiekį GI trakte. Įdomu pastebėti, kad klinikiniame tyrime tos pačios Lactobacillus rūšys, kurios sumažino visceralinį jautrumą žiurkių modelyje, žmonių tyrime jos sumažimo CB2 raišką. Tačiau bakterijos vis tiek sumažino visceralinį jautrumą ir padidino μ-opioidinių receptorių raišką. Reikalingi papildomi tyrimai išsiaiškinti, ar tai būdinga tik šiems probiotikams ir ar CB2 reguliuoja žmonių visceralinį jautrumą.

Periferinis mechanizmas, siejantis chronišką stresą su skausmu

Daugelis pacientų, patiriančių chronišką visceralinį skaumą, aptinka, kad jį pagilina stresas. Daugėja duomenų, kad ECS moduliuoja chroniško su stresu susijusio pilvo skausmo (visceralinė hiperalgezija) padidėjimą (pav. 2).

 

Chroniško streso poveikis periferiniam endokanbinoidinės sistemos signalų perdavimui visceraliniuose pirminiuose aferentiniuose neuronuose.
2 pav. Chroniško streso poveikis periferiniam endokanbinoidinės sistemos signalų perdavimui visceraliniuose pirminiuose aferentiniuose neuronuose. Esant chronihškam stresui, 2- AG ir anandamido (AEA) lygis padidėja, o endokanbinoidus skaidančių fermentų COX ir FAAH lygis yra sumažėjęs nociceptiniuose nugaros smegenų šaknelių nervinių mazgų (DRG) neuronuose, kurie inervuoja gaubtinę žarną ir dubenį. To pasekoje nociceptiniuose pirminiuose aferentiniuose neuronuose CB1 kiekis yra sumažėjęs, o TRPV1 raiška ir fosforilinimas padidėję. Šie poveikiai vyksta dalyvaujant kortikosteroidams, susijusiems su HPA signalų perdavimo keliais.

CB1 yra išsidėstę ant nugaros smegenų šaknelių nervinių mazgų ląstelių. Įprastomis sąlygomis tai yra vidutinio ir didesnio dydžio neuronai. O ši yra mažesnio diametro nociceptinių neuronų populiacija, kuriuose yra CB1 raiška kartu su TRPV1 ir kurie turi peptidų, tokių kaip substancija P ir su kalcitonino genu susijusių peptidų. Esant uždegimui jų periferiniuose kanaluose, CB1 turinčių neuronų proporcija padidėja ir daug didesne proporcija lokolizuojasi kartu su TRPV1. CB1 aktyvacija slopina skausmo pojūtį (nocicepciją), o  TRPV1 aktyvacija didina skausmo pojūtį. CB1 sąveikauja su TRPV1 receptoriais ir slopina juos tiesiogiai bei netiesiogiai, per ciklinio AMP- proteinkinazės A signalų perdavimo kelią.

Žiurkių modelyje chroniškas su pertrūkiais vandens vengimo stresas siejamas su abipusiais 2- AG ir anandamido lygio pasikeitimais (padidėjimu) ir endokanabinoidų skaidymo fermentų COX2 ir FAAH pasikeitimais (sumažėjimu). Šiame modelyje taip pat pastebėta streso sąsaja su CB1 sumažėjimu ir TRPV1 raiškos padidėjimu ir fosforilinimu nociceptiniuose lumbosakraliniuose pirminiuose aferentiniuose neuronuose, jaudinančiuose žarnyną ir dubenį, bet ne tuose, kurie jaudina žemiau esančias galūnes. CB1 ir TRPV1 pasikeitimai atkurti kontroliuojančius sensorinius neuronus veikiant anandamidu. Skirtingai, kontroliuojančių nugaros smegenų šaknelių nervinių mazgų veikimas CB1 ir CB2 agonistu WIN 55,212-2 in vitro, sumažino TRPV1 lygį ir jo fosforilinimą. Stresuotų žiurkių gydymas su WIN 55,212-2 arba TRPV1 antagonistu kapsazepinu apsaugojo nuo hiperalgezijos.

CB1-TRPV1 signalų perdavimo kelio sąsaja su pagumburio- hipofizės- antinksčių (HPA) sudirginimu/stresu buvo patvirtinta eksperimentuose, rodančiuose, kad gliukokortikoidinio receptoriaus antagonisto RU-486 skyrimas stresuotoms žiurkėms apsaugojo nuo abipusių CB1 ir TRPV1 raiškos pasikeitimų ir visceralinės hiperalgezijos.

Kontrolinei žiurkių grupei gavusiai serijas kortikosterono injekcijų, kurios imitavo chronišką stresą, išsivystė visceralinė hiperalgezija, padidėjo anandamido kiekis ir TRPV1 raiška, sumažėjo CB1 lygis. RU-486 apsaugojo nuo šių pokyčių. Apibendrinus, šie duomenys rodo, kad chroniškas stresas sukelia visceralinę hiperalgeziją, kuri apima diferencijuotus, tam tikroms vietoms būdingus endovaniloidinių (endogenianiai TRPV1 ligandai) ir endokanabinoidinių signalų perdavimo kelių pasikeitimus sensoriniuose neuronuose, jaudinančiuose dubens vidaus organus. Šie atradimai sako apie chroniško streso ir visceralinės hiperalgezijos sąsają ir čia iškyla nauja gydymo idėja. Taip pat kyla klausimas, kas palaiko šiuos chroniškus pasikeitimus. Yra duomenų, kad priežastis gali būti epigenetiniai pasikeitimai sensoriniuose neuronuose.

Epigenetinis chroniškos streso sukeltos visceralinės hiperalgezijos reguliavimas

Epigenetinės modifikacijos sukelia ilgalaikį genų raiškos poveikį nekeičiant DNR sekos (3 pav.). Susidomėjimas epigenetiniais reguliavimo būdais išaugo greitai, nes pastebėta jų akivaizdi reikšmė fiziologiniuose procesuose.

Chroniško streso poveikis epigenetiniam geno koduojamo CB1 (CNR1) reguliavimui.

3 pav. Chroniško streso poveikis epigenetiniam geno koduojamo CB1 (CNR1) reguliavimui. Euchromantinas apibrėžiamas DNazės hipersensityvumo, o specifinės histonų kombinacijos rodo, ką nulemia aktyvūs genomo reguliavimo elementai, tokie kaip promotoriai H3K27ac + H3K4me3 ir enhanceriai H3K27ac + H3K4me1. Enhanceris gali ir didinti transkripciją, ir slopinti. Paskutiniai tyrimai rodo, kad smegenyse DNR CAC sritis yra įprasta metilinimo vieta, skirtingai negu kituose audiniuose, kur daugiausiai metilinama CpG. Be to, smegenyse metilinama reaktyvi rūšis 5- hidroksimetilcitozinas (5hmC). Skirtingai periferijoje, įprasta metilinimo vieta yra metilcitozinas (hmC). DNR metilinimas katalizuojamas DNMTs. Chroniškas stresas susijęs su DNMT1 įtakojamu CNR1 metilinimimo padidėjimu, kas lemia raiškos sumažėjimą.Svarbią vietą epigenetiniuose pasikeitimuose užima DNR metilinimas, katalizuojamas DNR tranferazių (DNMTs), tokių kaip DNMT1, kurios atsakingos už metilinimo išsaugojimą (dalijantis) ir DNMT3a ir DNMT3b, kurios atsakingos už de novo metilinimo pavydžius. Metilinimas paprastai nutildo genus (padaro atkarpą neaktyvia), o histonų acetilinimas, katalizuojamas acetiltransferazių, aktyvuoja genus. DNR metilinimas ir histonų acetilinimas laikomi stabiliais, bet pakeičiamais procesais; o fermentai, kurie juos kontroliuoja gali būti aktyvuojami arba slopinami biocheminiais ir aplinkos faktoriais.

Chroniškas stresas siejamas su padidintu Cnr1 geno promotoriaus metilinimu, veikiamu DNMT1 ir  lemiančiu sumažėjusį CB1 kiekį sensoriniuose neuronuose, kurie inervuoja dubens organus, įskaitant žarnyną, bet ne neuronus, kurie inervuoja žemiau einančias galūnes. Gliukokortikoidinis receptorius, (koduojamas Nr3c1) yra transkripcijos faktorius, kuris taip pat reguliuoja Cnr1 geną. Chroniškas stresas, manoma, yra susijęs su padidėjusiu DMNT1 katalizuojamu Nr3c1 promotoriaus metilinimu ir sumažinta šio geno raiška nociceptiniuose pirminiuose aferentiniuose neuronuose.

Chroniškas stresas taip pat siejamas su histonų acetiltransferazės EP300 raiškos padidėjimu ir histonų acetilinimo Trpv1 promotoriuose skatinimu, kas lemia padidėjusį TRPV1 lygį šiuose neuronuose.

Tam tikrose vietose DNMT1 ir EP300 genų išjungimas visceraliniuose pirminiuose aferentiniuose neuronuose inervuojančiuose dubenį, sumažino atitinkamai DNR metilinimą ir histonų acetilinimą, ir apsaugojo nuo chroniško streso sukelto visceralinio skausmo padidėjimo. Šie tyrimų duomenys rodo, kad chroniškas stresas skatina DNR metilinimą ir priešskausminio Cnr1 geno raiškos mažinimą ir konkurencinio pro-skausminio Trpv1 histonų acetilinimo didinimą tam tikrose vietose ir tam tikrose ląstelėse, sukeliant hiperalgeziją.

Endokanabinoidai, chroniškas stresas ir skausmas

ECS yra susijusi su CNS atsaku į stresą ir skausmą (4 pav.). Stresas išaukia anandamido  ir 2-AG lygio pasikeitimus, sumažinant anandamidą ir padidinant 2-AG. Chroniškas stresas sumažina CB1 raišką arba juos panaikina. Šie pokyčiai pasireiškia plačiai ir vyksta smegenyse.

Chroniško streso poveikis endokanabinoidinei sistemai smegenyse.
4 pav. Chroniško streso poveikis endokanabinoidinei sistemai smegenyse. Chroniškas stresas susijęs su pastoviu anandamido lygio mažėjimu (AEA) ir atitinkamai su skaidymo fermento FAAH didėjimu. Šie poveikiai perduodami CHR per CHR1 receptorių (CHRR1). Kortikosteronas (graužikų); kortikosterolis (žmonių) CORT įtakoja CHR didėjimą Padidėjęs CORT lygis susięs su 2- AG padidėjimu. Chroniškas stresas susijęs su sumažėjusia CB1 ir gliukokortikoidinio receptoriaus (GR) raiška smegenyse.

Funkcinės to pasekmės yra streso atsako pasireiškimas, įskaitant HPA streso atsako aktyvaciją ir nerimą. Padidėjęs 2-AG signalų perdavimas koreliuoja su HPA ašies aktyvumo pasibaigimu ir adaptacija ir keičia skausmo jutimą. Šis poveikis matyt pasireiškia per likusius CB1 receptorius, kurių jautrumas padidėjęs.

Patvirtinant šį pastebėjimą, kad endokanabinoidai, kurie veikia per CB1 receptorių, turi analgezinį poveikį skausmo signalų perdavime, endokanabinoidų skaidymo slopinimas mažina su stresu susijusią hiperalgeziją. Anandamido signalų perdavimo didinimas, naudojant URB597, FAAH inhibitorių, sumažino chroniško streso sukeltą nerimą ir terminę hiperalgeziją pelių modelyje. Endokanabinoidų moduliacija, naudojant FAAH ir MAGL taip pat veikia analgezinėje smegenų kamieno cerebrospinalinio kanalo pilkosios medžiagos srityje paskatinant analgeziją. Cerebrospinalinio kanalo pilkoji medžiaga aktyvuojasi atsakant į kenksmingą visceralinę stimuliaciją ir prisideda prie nervinių signalų perdavimo kelių slopinimo mažinimo, kurie uždaro/kontroliuoja periferinį sensorinį signalo gavimą į CNS. Ir atskiras, ir abiejų- FAAH ir/ar MAGL aktyvumo mažinimas padidino toninę disinhibiciją cerebrospinalinio kanalo pilkojoje medžiagoje- poveikį, kuris siejamas su analgezijos skatinimu. Patvirtinant teiginį, kad kombinuotas slopinimas didina efektyvumą, bendras FAAH ir MAGL inhibitorius JZL195 stipriau nuslopino alodiniją (bendro skausmo jautrumas po skausmingos, ypač pakartotinės stimuliacijos), nei selektyvūs FAAH ir MAGL inhibitoriai atskirai. Toks dvigubas slopinimas terapiniu veikimo atžvilgiu apėmė daugiau, nei kanabinoidinių receptorių agonistus pelių neuropatinio skausmo modelyje ir gyvūnų visceralinio skausmo modeliuose.

Endokanabinoidinė sistema susijusi su stresu, patirtu ankstyvame amžiuje ir priklauso nuo lyties ir vietovės. Stresas, patirtas ankstyvame amžiuje, yra svarbus veiksnys dirgliojo žarnyno sindromo (IBS) vystymuisi ir susijęs su epigenetiniais pokyčiais, kurie lemia visceralinį jautrumą. Tyrimas parodė, kad Wistar vyriškos ir moteriškos lyties žiurkių, augintų normaliomis sąlygomis ir atskirtų nuo motinos, endokanabinoidinė sistema skiriasi. Buvo stebima endokanabinoidinės sistemos genų (Cnr1, Cnr2a, Cnr2b ir GPR55, kurie koduoja kanabinoidinius receptorius ir GPR55) raiška skirtingose suaugusių žiurkių smegenų vietose (kaktos srities žievėje, ventralinėje ir nugarinėje dryžuotojo kūno dalyje, nugariniame hipokampe ir migdoliniame kūne. Atskyrimas nuo motinos padidino visų endokanabinoidinių receptorių genų raišką, stebėtų vyriškos lyties žiurkių kaktos srities žievėje, moteriškos lyties žiurkių receptorių raiškos padidėjimas pastebėtas tik hipokampe. Atsižvelgiant į šiuos atradimus, galima daryti svarbias išvadas apie lyčių atžvilgiu skirtingą streso poveikį skausmo jautrumui ir mechanizmus, kurie susiję su ankstyvo amžiaus įtaka šiam atsakui.

ECS per skirtingus mechanizmus slopina HPA signalų perdavimo kelius kaktos srities smegenų žievėje, migdoliniame kūne, pagumburyje ir hipokampe. ECS veikimas tam tikrose CNS vietose susijęs su aprašytu kanabinoidų poveikiu nerimui, apetitui, pykinimui ir skausmui.

Endokanabinoidų įtaka pykinimo ir vėmimo valdymui

Vėmimo mechanizmas smegenų kamiene yra gerai ištirtas. ECS yra susijusi su pykinimo reflekso reguliavimu, nes kaip rodo tyrimai, CB1 antagonistai sukelia vėmimą žmonėms, o gyvūnam pablogina būklę. Įdomu tai, kad ne vien CB1 agonistai blokuoja pykinimą, tačiau ir egzogeniniai ir endogeniniai CB2 agonistai. Kadangi CB2 aktyvacija nesukelia psichotropinio poveikio, o tai atveria naują patrauklų gydymo kelią.

Skirtingai negu vėmimo, pykinimo mechanizmas smegenyse nėra gerai žinomas, bet yra tiriamas magnetinio rezonanso pagalba žmonių tyrimuose ir gyvūnų modeliuose. Šiose studijose pykinimas siejamas su daugelio sudėtingų nervinių veikimo grandinių aktyvavimu, įskaitant smegenų kamieno, limbinius, interoceptinius, somatosensorinius ir suvokimo nervinius tinklus. Žiurkių pykinimo tyrimo modelyje, sistemiškai padidinus endokanabioidų lygį skiriant FAAH inhibitorių, pykinimas sumažėjo. Tačiau šis poveikis pasireiškė veikiant ne CB1 receptorių, nes to neblokavo antagonistai. Skirtingai, MAGL blokavimas, kuris padidina 2-AG lygį, veikia per CB1 receptorių. Žmonių ir gyvūnų tyrimai parodė, kad smegenų salos žievė yra susijusi su pykinimo jutimu (žmonių tyrimai) ir fiziologiniu atsaku į pykinimą (gyvūnų studijos). ECS aktyvacija salos žievėje gali reguliuoti pykinimą (gyvūnų tyrimai). Įdomu tai, kad daugiau 2-AG, o ne anandamidas įtakoja šią reguliuojančią kontrolės sistemą.(5 pav.)

Endokanabinoidų įtaka pykinimo ir vėmimo kontroliavimui.

5 pav. Endokanabinoidų įtaka pykinimo ir vėmimo kontroliavimui. Smegenų kamieno vietose, atsakingose už pykinimo ir vėmimo kontroliavimą, CB1 ir galimai CB2 aktyvacija slopina emetinį refleksą sumažinant jaudinančių transmiterių išskyrimą. Priekinėse smegenyse 2-AG išskyrimas į visceralinę salos žievę retrogrdiniu būdu slopina neurotranmiterių, įskaitant serotoniną išskyrimą (5- HT), kuris veikia 5- HT3 receptorius, kas sukelia pykinimą. Pažymėtina, kad iki šiol šis modelis buvo tirtas su žiurkėmis, o žmonėms, CB1 agonistas delta9-tetrahidrokanabinolis mažino pykinimą. 5- HT3. receptorių antagonistai yra geri antiemetinai, bet ne tokie efektyvūs mažinant pykinimą.MAGL, o ne FAAH inhibitoriai, suleisti į visceralinę salos žievę, blokuoja pykinimą gyvūnų modeliuose. Reikalingi tolimesni tyrimai, kad išsiaiškinti, kaip atsiranda šis selektyvumas, nes abu ligandai yra CB1 agonistai, tačiau procesas gali priklausyti nuo receptorių vietos ir /ar nuo endokanabinoidų metabolizmo šioje smegenų srityje.

Kanabinoidai ir virškinamojo trakto motorikos reguliavimas

Kanapės mažina spazmus ir slopina GI judrumą. Toks poveikis paskatino išsamesnes ECS vaidmens, reguliuojant judrumą ir ypač IBS, studijas. Buvo tiriami CNR1 ir FAAH genų variantai pacientų su

dominuojančios diarėjos ir besikaitaliojančiomis IBS formomis. Pacientų, su dominuojančio viduriavimo IBS,  FAAH gero informacinių RNA lygis žarnyno audiniuose yra sumažėjęs.  Šie genetiniai polimorfizmai ir pasikeitimai genų raiškoje yra susiję su GI judrumo pasikeitimu ir jautrumu, patvirtinant ECS pasikeitimų patologinę  reikšmę žarnyne.

Pelių atveju, Cnr1 panaikinimas padidina žarnyno judrumą. Atitinkamai, pacientams, gavusiems CB1 antagonistų, pasireiškė diarėja.  Pažymėtina, kad Cnr1 panaikinimas vagus nervo sistemoje (aferentiniai ir eferentiniai neuronai) taip pat padidina GI motoriką, bet neaišku, ar tai tik dėl tos priežasties. Kaip bebūtų, žarnyno ESC yra potencialus gydymo taikinys IBS ir kitų žarnyno ligų gydymui.

Mokslininkai tyrė, ar periferiniai kanabinoidai arba lokaliai gaminami endokanabinoidai keičia žarnyno judrumą. Bandyme buvo tirti stiprūs CB1 agonistai, neveikiantys centrinės nervų sistemos žiurkių ir pelių modeliuose su padidėjusi žarnyno motorika, sukelta streso, o taip pat kontrolinėje grupėje. Įdomu tai, kad agonistai buvo veiksmingesni stresuotuose gyvūnuose, nei kontrolinėje grupėje, o ypatingai mažos dozės (kurios neturėjo poveikio kontrolinėms pelėms) normalizavo plonojo ir storojo žarnyno judrumą. Tikslaus paaiškinimo nėra, tačiau galimai taip yra dėl padidėjusio CB1 skaičiaus ar afiniteto, arba antrinių signalų perdavėjų sistemų įsijungimas į efektorių atsaką.

Žarnyno uždegimo reguliavimas kanabinoidais ir riebalų rūgščių etanolamidais

Homeostatinis ECS vaidmuo svarbus ir kontroliuojant žarnyno uždegimą (pav. Nr. 6). Nors ir egzogeniniai kanabinoidai gali sumažinti kolitą, viena iš gydymo strategijų buvo padidinti endokanabinoidų kiekį, slopinant jų skaidymą. Slopinant FAAH, kas padidina anandamido ir kitų riebalų rūgščių etanolamidų lygį, stabdo kolito vystymąsi pelių uždegiminių žarnyno ligų modelyje. Homeostatinis sistemos vaidmuo pagrindžiamas tyrimais, kuriuose pelėms be FAAH išsivystė žymiai švelnesnis kolitas, negu kontrolinių pelių. Priešuždegiminis FAAH slopinimo poveikis pasireiškia per CB1 ir CB2. MAGL inhibitoriai taip pat blokuoja kolito vystymąsi pelių modelyje, bet homeostatinio MAGL vaidmens išsiaiškinimui reikalingi detalesni tyrimai.

Endokanabinoidų poveikis GI trakte, pasireiškiantis per CB1 ir CB2.
6 pav. Endokanabinoidų poveikis GI trakte, pasireiškiantis per CB1 ir CB2. Kanabinoidiniai receptoriai plačiai pasiskirstę GI trakte. CB1 pasiskirstę visose cholinerginių žarnyno neuronų klasėse žarnų raumeninio dangalo rezginyje ir pogleivinės rezginyje (pirminiai aferentiniai neuronai (mėlyni), interneuronai (violetiniai), sekretomotoriniai (geltoni) ir jaudinantys motoriniai neuronai (žali), jų nėra ant slopinančių motorinių neuronų (raudoni)). CB1 randama ir ant kai kurių enteroendokrininių ląstelių bei ant epitelio. Išoriniai nervo klajoklio ir nugaros pirminiai aferentiniai neuronai turi CB1, kuriuos reguliuoja maitinimasis (nervo klajoklio) ir stresas (nugaros) atitinkamai. CB2 raiška matoma ant GI enterinių neuronų ir imuninių ląstelių. Esant uždegimui ir pažeidimui, CB2 epitelyje padaugėja ir jų funkcijos enteriniuose neuronuose padidėja. Enterinių neuronų klasės, turinčios CB2 raišką, nėra nustatytos. Poveikiai, pasireiškiantys aktyvuojant kanabnoidinius receptorius GI trakte, yra žarnyno judrumo sumažinimas, uždegimo sumažinimas ir imuninės aktyvacijos sumažinimas.

Šie tyrimai iškėlė klausimą, ar kolitas išsivystė dalinai dėl endogeninės priešuždegimines sistemos praradimo. Pacientai, sergantys ūmiu opiniu kolitu, turėjo padidintą FAAH reaktyvių imuninių ląstelių kiekį gleivinės dangale, bet FAAH raiška skirtingose studijose buvo pastebėta padidėjusi arba sumažėjusi. Taip pat, pacientų sergančių kolitu, anandamido kiekis, taip pat pastebėtas padidėjęs arba sumažėjęs. Kad suprasti šiuos skirtingus rezultatus, reikalingi tolimesni tyrimai.

Neseniai studijose buvo įvertintas dvigubas FAAH ir COX inhibitoių poveikis pelių kolito atveju. Šis derinys sumažino kolito sunkumą padidinant anandamido lygį, kuris veikė CB1 ir padidino riebalų rūgščių etanolamidų palmitoiletanolamido (PEA) ir oleoiletanolamido lygius, kurie veikė per peroksisomų proliferatorių aktyvuojamus receptorius -alfa. Pacientų, sergančių opiniu kolitu, PEA lygis žarnyno audiniuose yra padidėjęs. PEA yra stiprus antioksidantas, kuris sumažina kolito pasireiškimą pelių kolito atveju ir uždegiminių citokinų išskyrimą. PEA rišasi prie proliferatorių aktyvuojamų receptorių -alfa ir slopina S100B ir Toll-like receptorių 4 raišką žarnyno glijose, sumažinant uždegimą, sukeltą branduolių faktoriaus kB.  Tai – sudėtinga sistema, nes PEA, kaip ir anandamidas veikia žarnyno glijas ir neuronus per skirtingus receptorius, priklausomai nuo ląstelės tipo. PEA yra skaidomas ne tik FAAH, bet ir N-aciletanolaminus hidrolizuojančios rūgšties amidazės. N-aciletanolaminus hidrolizuojančios rūgšties amidazės slopinimas žymiai sumažino kolitą, duodant užuominą apie naują tyrimų kryptį.

Nors daugiausia buvo aptariamas GI traktas, yra pastebėta, kad kanabinoidinio agonisto CB13 skyrimas CNS sustabdė kolito vystymąsi. Šio proceso mechanizmas nėra išaiškintas, bet šis reikšmingas atradimas pabrėžia centrinių ir periferinių CB receptorių svarbą moduliuojant žarnyno funkcijas ir uždegimą.

Ateities gairės

ECS yra svarbus  žarnyno veiklos ir smegenų- virškinamojo trakto ašies reguliatorius. Tai- plačiai pasiskirsčiusi homeostatinė sistema, kuri paprastai slopina nervinius signalus keliais, susijusiais su GI trakto fiziologiniu reguliavimu. ECS reguliuoja svarbias žarnyno funkcijas, įskaitant visceralinį jautrumą, skausmą, motoriką ir uždegimą. Tačiau, trūksta detalesnių žinių apie įvairių ECS komponentų pasiskirstymą ir funkcijas, ypač apie anandamido ir 2-AG biosintezės fermentus.

Genetiniai ir/ar epigenetiniai pasikeitimai, kurie įtakoja ECS veiklą gali būti susiję su IBS patogeneze. Kaip minėta aukščiau, pasikeitimai ECS gali įtakoti ryšį tarp streso ir visceralinio skausmo, būdingo daugelio GI ligų atveju. Žarnyno uždegimas keičia ECS skaidymo fermentų raišką, kas lemia žymius šių vietinių pleotropinių lipidų mediatorių lygių pokyčius. Reikalingi tolimesni tyrimai, kad geriau suprasti ECS įtaką GI ligoms.

Gliukokortikoidiniai receptoriai reguliuoja CNR1 raišką, o chroniškas stresas yra susijęs su DMNT-1 perduodamu metilinimu genų promotoriuose, kurie koduoja gliukokortikoidinius receptorius (NR3C1) ir CB1 (CNR1), kas lemia gliukokortikoidinių ir CB1 receptorių raiškos sumažėjimą. Chroniško streso sukeliamus šių signalų perdavimo kelių pokyčius, kurie yra specifiški vietos ir ląstelės tipo atžvilgiu, galima paveikti gydančiosiomis medžiagomis.

Epigenetiniai faktoriai nustato, kaip gliukokortikoidiniai receptoriai sąveikauja su tiksliniais genais, įskaitant CNR1. Centrinių ir periferinių gliukokortikoidinių receptorių reguliatorių išsiderinimas turi gana reikšmingas pasekmes su stresu susijusiems sutrikimams, kurie veikia smegenų-virškinamojo trakto ašį ir ECS.

Kanabinoidai yra skiriami GI negalavimams, ypač pykinimo ir vėmimo malšinimui, apetito kėlimui ir visceralinio skausmo gydymui. Yra duomenų, kad tiesioginis ir netiesioginis CB1 ir galimai CB2 aktyvavimas mažina visceralinį jautrumą ir skausmą graužikų modeliuose.

Augant susidomėjinui kanapėmis vakarų šalyse, reikalingi išsamiau išsiaiškinti šio sudėtingo augalo daugelio komponentų poveikį viškinimo trakto sveikatai ir ligoms. Pilnos žinios apie ECS pagilintų mūsų žinias apie smegenų- viškinamojo trakto ašį ir galėtų duoti naują kryptį daugelio GI ligų gydymui.

Šaltinis:

The Role of the Endocannabinoid System in the Brain–Gut Axis

Keith A. Sharkey (1) and John W. Wiley (2)

(1)Hotchkiss Brain Institute and Snyder Institute of Chronic Diseases, Department of Physiology and Pharmacology, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada;

and (2)Department of Internal Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan

Endokanabinoidinė sistema – naujoviškų anksiolitinių vaistų taikinys

Santrumpa

Endokanabinoidinė sistema (eCB) ir ją veikiantys vaistai dėl savo teigiamo poveikio elgesiui bei  smegenų veiklai ir tuo pačiu dėl galimybės gydyti periferines ir neuropsichiatrines ligas sulaukia milžiniško dėmesio ir mokslo bendruomenės, ir visuomenės. Mokslinio medicininės vertės tyrimo pradžią galima skaičiuoti nuo kanabinoidų delta-9-tetrahidrokanabinolio (THC) ir kanabidiolio (CBD), kaip kanapių pagrindinių aktyvių komponentų ir kanabinoidinių receptorių bei endogeninių substancijų (eCBs), veikiančių juos kūne ir smegenyse, atradimo. Ypatingą vietą eCB klinikiniuose ir priešklinikiniuose tyrimuose turi baimės, nerimo, streso tyrimai ir su tuo susiję psichiniai sutrikimai, tokie kaip nerimas, potrauminis stresas, dabar priskiriami traumų ir su stresu susijusiems sutrikimams. Deja, esančios gydomosios ir tuo labiau farmacinės priemonės pacientams adekvačiai pagelbėti negali. Straipsnyje aptariama, kaip per eCB reabsorbcijos slopinimą vykstantis– veikiant FAAH ir MAGL- eCBs kiekio padidinimas susijęs su nerimo mažėjimu graužikų modeliuose ir stebint žmonių nerimo simptomus. Taip pat aptariami nekanoniniai eCB reabsorbcijos reguliavimo mechanizmai, susiję su ciklooksigenaze (COX-2) bei eCB signalų perdavimo mechanizmas, kuris nesusijęs su kanabinoidiniu receptoriumi CB1R, o veikiant CB2R ir vaniloidinius receptorinius jonų kanalus TRPV1. Bus apžvelgiami duomenys ir galimybė, kaip kanabidiolis (CBD) gali būti priemonė reguliuoti eCB ir veikti neurotransmiterių sistemą nerimo mažinimui. Visos šios priemonės sako apie  galimybę išvystyti naujoviškas veikliąsias medžiagas, kurios pasitvirtintų, kaip tinkamas vaistas nerimo ir kitų sutrikimų gydymui.

Pagrindiniai teiginiai

  • Endokanabinoidinė (eCB) sistema yra nerimo gydymo taikinys
  • Čia aprašomi eCB sistemos komponentai, kurie gali būti naujų anksiolitinių vaistų taikinys
  • eCBs veiklos aktyvinimas įtakojant eCB skaidymą, atliekamą FAAH ir MAGL, susijęs su nerimo sumažėjimu
  • Nestandartinis eCB skaidymo reguliavimo ir nerimo įtakojimo kelias apima ciklooksigenazės veikimą (COX-2)
  • Nerimą taip pat galima įtakoti veikiant CB2R potipį ir vaniloidinių jonų kanalų potipį 1 -TRPV1
  • Kanabidiolis (CBD) atstovauja kitą galimą kelią moduliuojant eCBs sumažinti nerimą

Įžanga

Endokanabinoidinė sistema (eCB) ir ją veikiantys vaistai dėl savo teigiamo poveikio elgsenai ir smegenų veiklai, ir tuo pačiu dėl galimybės gydyti periferines ir neuropsichiatrines ligas, sulaukia milžiniško dėmesio mokslo bendruomenėje bei visuomenėje. Ši kryptis akivaizdi, nes ir žinių apie endokanabinoidinės sistemos veikimą daugėja, taip pat visuomenė palankiau ima žiūrėti į kanabinoidų vartojimą ir pramoginiais, ir medicininiais tikslais. Iš tiesų, Cannabis sativa gydomosios savybės daugeliui sveikatos sutrikimų buvo naudojamos ir žinomos jau prieš tūkstantmečius. Mokslinio medicininės vertės tyrimo pradžią galima skaičiuoti nuo kanabinoidų delta-9-tetrahidrokanabinolio (THC) ir kanabidiolio (CBD), kaip kanapių pagrindinių aktyvių komponentų ir kanabinoidinių receptorių bei endogeninių substancijų (eCBs), veikiančių juos visame kūne ir smegenyse, atradimo.

Įpusėjant amžiui, matomas didelis eCB sistemos veikimo mechanizmų atskleidimo ir panaudojimo gydyme postūmis, ką patvirtina  kanabinoidinių komponentų teigiamo veikimo klinikiniai patvirtinimai sumažėjusio apetito, pykinimo, vėmimo, skausmo, spastiškumo vėžio atveju, AIDS,  išsėtinės sklerozės ir kitų ligų gydymui, tuo pačiu aktyviai atliekant tyrimus dėl panaudojimo ir kitų sveikatos sutrikimų gydymui. Ypatingą vietą eCB klinikiniuose ir priešklinikiniuose tyrimuose turi baimės, nerimo, streso tyrimai ir su tuo susiję psichiniai sutrikimai, tokie kaip nerimas, potrauminis stresas, dabar priskiriami traumų ir su stresu susijusiems sutrikimams. Šie sutrikimai reprezentuoja dažniausias protines ligas, bet to dažnai yra susiję su piktnaudžiavimu alkoholiu ir kitomis veikliosiomis medžiagomis. Deja, esančios gydomosios ir tuo labiau farmacinės priemonės pacientams adekvačiai pagelbėti negali.

Keletas klinikinių apžvalgų nurodo ryšį tarp kanapių vartojimo ir su stresu susijusių sutrikimų. Pavyzdžiui PTSD pacientams dažniau matomas ryšys tarp kanapių vartojimo ir PTSD.  Tokie epidemiologiniai duomenys nepaaiškina, ar toks reiškinys yra etiologinis faktorius, ar kaip savigydos priemonė, tačiau simptomų stiprumas koreliuoja su noru vartoti kanapes, kad nugalėti emocinį negalavimą. Preliminarūs duomenys rodo, kad kanapės ir jų komponentai gali veikti PTSD simptomus, susijusius su padidintu jautrumu ir nerimu, kaip atsaku į aplinkos veiksnius ir traumą primenančius faktorius. Nors šie klinikiniai pastebėjimai turėtų būti praplėsti su didesniu pacientų skaičiumi, bet visgi, tai teigia apie kanapių streso ir nerimo mažinimo poveikį. Iš tiesų, kanapės jau seniai naudojamos visuomenėje, kaip priemonė mažinti nerimą ir pakelti nuotaiką ir iš dalies todėl paskutiniu metu eCBs pritraukė didelį susidomėjimą, kaip galimybė atrasti naujus vaistus nerimo ir su stresu susijusių negalavimų gydymui (1 pav.)

Publikacijų skaičiaus grafikas
1 pav. PubMed citavimų rezultatai pagal paiešką „kanabinoidai ir nerimas“ 1990-2015 m.

Mūsų šios trumpos apžvalgos tikslas- aptarti įvairius eCB sistemos komponentus, kurie galėtų būti anksiolitinio ir antidepresinio veikimo taikiniai ir mažiau žinomus variantus, kurie turi ne mažesnes galimybes tapti vaistais (pav.2). Apžvaga pradedama nuo intriguojančios idėjos- selektyvių eCB komponentų didinimas, veikiant molekulinio eCB skaidymo mechanizmus. Bus aptariami du gerai žinomi eCB hidrolizuojantys fermentai- riebalų rūgščių amido hidrolazė (FAAH) ir monoacilglicerolio lipazė (MAGL), o taip pat kiek mažiau žinomas ciklooksigenazės-2 (COX) veikimo mechanizmas. Mes perkeliame dėmesį nuo standartinių ir plačiai aprašytų kanabinoidinių receptorių subtipo 1 (CB1R) prie kitų svarbių receptorių, labiausiai – vaniloidinių receptorių tipo 1 (TRPV1). Galiausiai, mes aptarsime daug žadančią galimybę moduliuoti eCB ir veikti neurotransmitinę sistemą, naudojant pagrindinį kanapių komponentą- kanabidiolį (CBD).

 

Terapinis eCB veikimas nerimo mažinimui
2 pav. Terapinė galimybė mažinti nerimą per eCB veikimą

FAAH inhibitoriai reguliuoja transmiterių išleidimą padidinant AEA lygį ir gaunamas nerimą mažinantis efektas, ypač esant stresui. COX-2 inhibitoriai veda prie AEA lygio padidėjimo ir pasireiškia toks pat poveikis, kaip ir FAAH inhibitorių. eCB aktyvumo blokavimas TRPV1 lemia nerimą mažinantį efektą per presinapsinį ir posinapsinį signalų perdavimo moduliavimą. Galiausiai, CBD nerimą mažinantis poveikis pasiekiamas įvairiais keliais- per 5-HT1AR aktyvumą ir adenosino reguliavimą, taip pat per CB1R ir galimai per TRPV1.

FAAH ir MAGL: in ir jan eCB hidrolizėje

Kol AEA biosintezė kurį laiko buvo paslaptis, paskutinę dekadą kanoniniai AEA metabolizmo keliai  buvo plačiai aprašyti. Pirmiausiai apibūdintas Cravatt ir kolegų, kaip fermentas, kuris metabolizuoja oleamidą, FAAH yra prie membranos prisirišusi serino hidrolazė, kuri hidrolizuoja didelę riebalų rūgščių amidų klasę, įskaitant AEA. FAAH pirmiausiai yra pririšta prie endoplazminio tinklo membranos ir plačiai pasiskirsčiusi smegenyse, turinti didelę raišką piramidinių neuronų posinapsinėje dalyje. Kadangi genetinė arba farmakologinė FAAH inaktyvacija lemia aukštą AEA, bet ne 2-AG lygio padidėjimą, todėl manoma, kad FAAH yra pagrindinis AEA metabolizuojantis fermentas.

Yra gerai žinoma, kad FAAH slopinimas ir AEA signalų perdavimo padidinimas gali žymiai pagerinti baimės elgesio rodiklius ir su nerimu susijusį elgesį graužikų modeliuose. Atsižvelgiant į pirmojo sąlyginai selektyvaus FAAH inhibitoriaus apibūdinimą, URB597, Piomelli grupė prieš daugiau kaip dešimtmetį atrado, kad AEA hidrolizės slopinimas lemia anksiolitinį elgesį žiurkių modelyje. Paskutinių metų sekantys tyrimai parodė, kad šis veikimas turi daug specifiškumo-  FAAH geno panaikinimas arba nuslopinimas lėmė anksiolitinį poveikį daugiau ypatingai priešiškos aplinkos atveju.

Mechanizmas, paaiškinantis kodėl FAAH nuslopinimas anksiolitiškai veikia tik esant didelio priešiškumo sąlygomis, lieka neaiškus, tačiau esamas darbinis modelis teigia, kad vietoj to, kad tiesiai sukelti anksiolitinį efektą, AEA atstato homeostazę nerimo signalų perdavimo grandinėje atsakant į stresą. Specifiškai, esant stresui, pastebėta, kad smegenų srityse, atsakingose už streso valdymą, tokiose, kaip migdolinis kūnas, FAAH aktyvumas stipriai padidėja, kas atitinkamai sumažina AEA signalų perdavimą. Todėl, tampa aišku, kad AEA signalų perdavimo sumažinimas atsakant į priešišką aplinką sukelia nerimo būseną, o FAAH veiklos slopinimas ir atitinkamai AEA signalų perdavimo padidinimas veikia kaip AEA signalų perdavimo normalizavimas ir lemia su nerimu susijusio elgesio mažinimą. Terapiniu požiūriu, galimybė  padidinant AEA, sumažinus FAAH, moduliuoti didelio nerimo būklę, duoda pagrindą gydymo krypčiai, kuri būtų paremta selektyviu patologinės didelio nerimo būklės veikimu be pašalinių efektų, kurie būdingi daugeliui konvencinių anksiolitikų.

FAAH/AEA signalų perdavimo ir nerimo ryšį patvirtina daugelis šaltinių. Pirmiausia, daugelyje  tyrimų nustatyta, kad pacientų, kurie sirgo su stresu susijusia psichikos liga, įskaitant depresiją, AEA lygis buvo sumažėjęs. Tarp atskirų pacientų pastebėtas sąlyginai mažas apytakoje esantis AEA lygis, kuris koreliuoja su aukštesniu nerimo lygiu depresijos atveju ir įtampos simptomai esant PTSD. Antra, aptiktas FAAH geno genetinis variantas, kuris destabilizuoja FAAH proteiną, sumažina FAAH įtakojamą AEA hidrolizę ir padidina AEA signalų perdavimą. Šis polimorfizmas daug kartų buvo siejamas su sumažėjusiu polinkio nerimui indeksu, o taip pat su padidėjusiu kaktos srities smegenų žievės ir migdolinio kūno funkcinės jungties aktyvumo padidėjimu bei migdolinio kūno kraujo deguonies lygio priklausomybės (BOLD) (angl. blood-oxygen-level dependent) atsako į grėsmės signalus aktyvumo sumažėjimu ir pagreitintu prisitaikymu/įpratimu.

Šie epidemiologiniai ir genetiniai duomenys rodo, kad genetiškai geresnis AEA signalų perdavimas lemia sumažinto nerimo fenotipą ir duoda šiam veikimui neurologinį pagrindą. Iš tiesų, esminį migdolinio kūno vaidmenį patvirtina tyrimai su graužikais, kur bazolateralinis migdolinis kūnas nustatytas kaip pagrindinė vieta, susijusi su FAAH signalų perdavimu reguliuojamu baimės ir nerimo elgesiu. Apibendrinus, panašūs graužikų ir žmonių tyrimų duomenys duoda pagrindą FAAH slopinimą laikyti galima nerimo mažinimo strategija, o farmacinės kompanijos aktyviai domisi ir atlieka klinikinius tyrimus, siekiant šio mechanizmo patvirtinimo.

Apie AEA signalų perdavimo ir nerimo sąryšį sukaupta nemažai duomenų, tuo tarpu apie 2-AG žinoma žymiai mažiau. Tačiau, skirtingai negu AEA, fermentinės kaskados, susijusios su 2-AG biosinteze ir degradavimu, yra gana plačiai aprašytos, apimant diacilglicerolio lipazę (DAGL), kuri yra pirminis sintezuojantis fermentas ir MAGL, kuri yra pirminis fermentas, susijęs su 2-AG hidrolize. Nustatyta, kad chroniškas nenuspėjamas stresas pažeidžia 2-AG signalų perdavimą ir buvo pagaminti selektyvūs MAGL inhibitoriai, kad ištirti jų galimą su nerimu susijusį veikimą. Iki šiol atlikti tyrimai rodo, kad 2-AG signalų perdavimo padidinimas slopinant MAGL, duoda anksiolitinį poveikį, kuris taip pat, kaip FAAH slopinimas, ypatingai pastebimas arba išskirtinai veikia aukšto aplinkos priešiškumo sąlygomis- galimai atspindint 2-AG sintezę pagal poreikį, kai jis išauga esant stresui. Tačiau, kai kurie tyrimai parodė, kad MAGL inhibtoriai neveikia nerimo ir kad padidintas emocinis susijaudinimas galimai stabdo anksiolitinį MAGL inhibitorių poveikį, kurie buvo suleisti tiesiai į basolateralinį migdolinį kūną. Be to, nustatyta, kad MAGL slopinimas greičiau panaikina, nei pagerina pirminį baimės išnykimo įgavimą (angl. initial fear extinction acquisition) ir padidina baimę per 2-AG agonistinį CBR1 veikimą GABA neuronuose.

Iliustratyviame MAGL slopinimo poveikio pavyzdyje pelės, kurioms išsivystė patologinė nerimo forma dėl pakartotinio socialinės gynybos streso, pastebėtas per 2-AG perduodamo plastiškumo trūkumas požieviniuose smegenų branduoliuose, o MAGL inhibitorių skyrimas gali normalizuoti šį elgesio fenotipą, o taip pat per 2-AG perduodamą sinapsinį plastiškumą požieviniuose smegenų branduoliuose. Ir atvirkščiai, pastebėti aiškūs nerimo požymiai pelių, kurioms ištrintas DALG genas ir yra sumažėjęs 2-AG signalų perdavimas. Apibendrinus galima teigti, kad 2-AG signalų perdavimas taip pat yra emocinio elgesio reguliatorius ir 2-AG signalų perdavimo pastiprinimas gali sumažinti su nerimu susijusius požymius, ypač po streso stimulo patyrimo.

Koks yra 2-AG, MAGL ir su stresu susijusių požymių ryšys žmonių atveju? Kol žmonių funkciniai MAGL genų variantai dabar yra tiriami, dvi nepriklausomos studijos nustatė, kad 2-AG lygis pagrindine depresija sergančių žmonių yra sumažėjęs, o kitoje studijoje teigiama, kad žemas apytakoje esantis 2-AG kiekis nusako apie depresijos dydį po širdies operacijos. Sumažintas 2-AG lygis taip pat pastebėtas pacientuose su PTSD sindromu. Galiausiai, tyrimai su sveikais savanoriais parodė, kad nuolatiniai stresoriai jiems sumažino 2-AG lygį, kuris koreliavo su pozityvių emocijų mažėjimu.

Todėl, vis labiau palaikoma hipotezė apie 2-AG ir su stresu susijusių rodiklių sąsają žmonių, o taip pat graužikų atvejais, kas duoda užuominą apie tai, jog MAGL inhibitoriai gali būti kitas galimas kelias gydyti su nerimu susijusius sutrikimus ir būsenas, kurioms būdinga nenormaliai priešiška reakcija į stresorius. Tačiau entuziazmą šiek tiek mažina faktas, kad ilgalaikis didelių dozių inhibitorių skyrimas desensitizuoja CBR1 ir sukuria fenotipą, kuris daugiau yra CB1R antagonistinis, nei agonistinis. Kita vertus, mažos MAGL inhibitorių dozės nesukelia desensitizacijos ir todėl parametrai ir kinetika, kuria MAGL inhibitoriai gali reguliuoti 2-AG signalų perdavimą ir CB1R efektyvumą lieka svarbia užduotimi tam, kad eiti pirmyn vystant šią klinikinę strategiją.

COX-2: alternatyvus kelias eCB skaidymui

FAAH ir MAGL laikomi kanoniniais inaktyvaciniais mechanizmais reguliuoti atitinkamai AEA ir 2-AG, tačiau neseniai buvo aprašyti ir nekanoniniai eCB inaktyvacijos būdai, įskaitant lipoksigenazę ir fermentą p450. Čia bus aptarti aiškėjantys duomenys apie vieną iš tokių būdų- COX-2, kuriuo reguliuojamas eCB signalų perdavimas sinapsių, neurocheminiame ir elgesio lygiuose tam tikru būdu, kuris tik dalinai persidengia su FAAH ir MAGL slopinimu, tačiau nežiūrinti to, gali būti aktualus reguliuojant su nerimu susijusį elgesį ir streso atsaką.

COX-2 yra prostaglandino sintazės-2 (PTGS2) staigaus ankstyvojo atsako geno produktas , kuris pasireiškia priklausimai nuo aktyvacijos įvairiuose audiniuose, įskaitant neuronus. COX-2 įtaka reguliuojant nerimą daugeliu atveju aiškinama uždegiminių prostaglandinų mažinimu. Kaip bebūtų, didelių egzogeninių prostaglandinų E2 ir D2 dozių skyrimas turėjo anksiolitinį poveikį, o prostaglandino E2 receptorių neturinčiose pelėse mutantėse pasireiškė sumažinto nerimo elgesys. Šie duomenys rodo, kad mechanizmas, kaip COX-2 reguliuoja su nerimu susijusį elgesį, yra sudėtingas ir kol kas neišaiškintas iki galo, be to, panašu, kad poveikis ir COX-2 slopinimo veikimo mechanizmas priklauso nuo gydymo trukmės ir endogeninės uždegiminės būklės.

Kas liečia COX-2 ir eCB ryšį, COX-2 pirmiausiai yra išsidėstęs posinapsinėje dalyje ir yra ant dendritų spygliukų ir dendritų, raiška, labai panašia į FAAH. COX-2 vaidina pagrindinį vaidmenį prostaglandinų gamyboje oksiduojant arachidono rūgštį (AA), o taip panaudoja 2-AG ir AEA substratus prostaglandino -glicerolio (PG-G) ir prostaglandino etanolamido (PG-EA) gamybai atitinkamai.

Svarbu yra tai, kad COX-2 nuslopinimas įtakoja eCBs komponnetų padidėjimą, pirma, padidinant AEA kiekį audiniuose ir mažesniu laipsniu, 2-AG , ir antra, per eCB perduodamo retrogradinio sinapsinio  slopinimo padidinimą- depoliarizacijos įtakota inhibicijos slopinimo (DSI) forma ir glutamato išskyrimo toniniu eCB slopinimu. Neseniai išaiškėjo įdomus faktas, jog su P21 susijusi kinazė, padidina toninį AEA signalų perdavimą hipokampo GABA neuronų sinapsėse sumažinant sinapsinį COX-2 lygį ir atitinkamai sumažinant COX-2 susijusią AEA signalų perdavimo inaktyvaciją.

Šie duomenys rodo, kad COX -2 atliekamas eCB signalų perdavimo reguliavimas yra alternatyvus mechanizmas pasiekti eCB padidinimą gydymo tikslais, įskaitant nerimo atvejus. Svarbu paminėti, kad pirminėse studijose tiriant COX-2 eCB reguliavimą, tipiškai naudojo tradicinius COX-2 inhibitorius, kurie, nors yra selektyvūs labiau COX-2, nei COX-1, slopina COX-2 galimybę oksiduoti AA, o taip pat ir eCBs, tokiu būdu pakeliant abiejų substratų lygį. Ši farmakologinė savybė gali būti apeita parenkant substratui selektyvius COX-2 inhibitorius (SSCIs), kurie blokuoja eCB oksidaciją be sekančio AA veikimo. Dvi preliminarios studijos naudojo abu- SSCIs ir tradicinius COX-2 inhibitorius, tiriant COX-2 vaidmenį graužikų su nerimu susijusiam elgesiui. Pirmoje ataskaitoje sisteminis prototipinio SSCI, LM-4131 skyrimas sumažino pelių su nerimu susijusį elgesį kelete bandymų (atviro lauko, šviesos tamsos ir pakelto labirinto). Sekantis darbas parodė, kad LM-4131, taip pat kaip du tradiciniai COX-2 inhibitoriai, Lumiracoxib ir Celecoxib, lėmė anksiolitinį veikimą naujos aplinkos sukeltos hipofagijos teste su pelėmis, kurioms buvo sukeltas pėdų elektros šokas prieš 8-24 val. Be to, nei vienas iš testuotų vaistų neveikė sacharozės pasirinkimo ar sąstingio laiko pelių uodegos laikymo testuose- rodiklių, kurie daugiau yra susiję su antidepresiniu, nei anksiolitiniu efektyvumo matavimu.

Šie atradimai rodo, kad SSCIs ir agentai, panašūs į tradicinius COX-2 inhibitorius lemia anksiolitinį poveikį įvairiomis sąlygomis, bet ar jie funkciškai susiję su eCB sistemos pastiprinimu ? Matyt, vienareikšmio atsakymo nėra. Iš vienos pusės, anksiolitinis LM-4131 poveikis buvo pilnai anuliuotas (šviesos- tamsos teste) kartu skyrus CBR1 antagonisto- kas atitinkamai rodo eCB priklausomybę nuo  COX-2 inhibitorių poveikio. Iš kitos pusės, LM-4131 ir Lumiracoxib gebėjimas sumažinti streso sukeltą nerimą naujumo hipofagijos teste, nebuvo užblokuotas CBR1 antagonistų, arba TRPV1 bei CBR2 antagonistų. Skirtingai, LM-4131 poveikis buvo anuliuotas skyrus mažo laidumo kalcio valdomų  (SK) kalio kanalų blokuotojo, Apamino ir buvo imituotas skiriant SK kanalų aktyvatoriaus 1-EBIO. Apibendrinus šiuos preliminarius duomenis galima pasakyti, kad esant nestresinėms sąlygoms, COX-2 inhibitoriai lemia anksiolitinį poveikį per CBR1 vykstantį eCB signalų perdavimą, bet esant stresui, šis poveikis nesiejamas su šiais kanoniniais veikimo mechanizmais.

Tačiau tai nėra pabaiga, nes SK pats gali būti AEA molekulinis taikinys. Be to, COX-2 blokavimas apribos aktyvius oksidacinius AEA metabolitus (prostaglandin-Gs)  ir 2-AG (prostaglandin -EAs), kurie pasireiškia savu poveikiu per receptorius, kurie dar nenustatyti. Tai sako apie  intriguojančią galimybę, jog anksčiau minėtos nerimą malšinančios ir antidepresinės AEA savybės, tam tikromis sąlygomis gali pasireikšti per SK signalų perdavimą ir kitus, nesijusius su CB1R kelius, kuriuos pasiekia COX-2 inhibitoriai. Kol tyrimai dėl nerimo malšinimo aspektų, susijusių su COX-2 yra ankstyvojoje stadijoje, esantys duomenys skatina tęsti tyrimus. Kol kas klinikiniai tyrimai iš esmės neliečia klausimo, ar COX-2 inhibitoriais galima būtų gydyti su nerimu susijusius sutrikimus. Klinikiniai tyrimai dėl potencialių tradicinių COX-2 inhibitorių anksiolitinio poveikio gali būti pradėti netrukus, kaip bebūtų, remiantis tuo faktu, kad Lumiracoxib ir Celecoxib yra patvirtinti kaip priešuždegiminiai vaistai.

eCB receptoriai: vive la difference !

CB1R yra  žinomiausia eCB jungimosi vieta smegenyse. Receptoriai gausiai pasiskirstę įvairiose  neuronų subpopuliacijose, taip pat astroglijose ir ląstelių organėlėse, tokiose, kaip mitochondrijos. Pastaroji CB1R klasė ypatingai įdomi dėl paskutinių duomenų apie glijų ir mitochondrijų CB1R su eCB susijusiuose mnenominiuose procesuose kartu su astrocitų ir mitochondtrijų vaidmeniu streso ir nerimo procesuose. Tačiau šalia CB1R, eCB veikia per kitas, mažiau žinomas vietas, įskaitant CB2R ir TRPV1 (3 pav.) ir kiekviena iš jų gali būti susijusi su nerimo reguliavimu.

 

TRPV1 vaidmuo eCB signalų perdavime
3 pav. TRPV1 vaidmuo eCB signalų perdavime

AEA gali būti endogeninis CB1R ir TRPV1 ligandas, aktyvuojant CB1R presinapsėje taip nuslopinant transmiterių išleidimą. TRPV1 aktyvavimas lemia padidėjusį transmiterių išleidimą (jei yra presinapsėje) arba didina depoliarizaciją posinapsiniame terminale (jei yra posinapsėje). TRPV1 ir CB1R sąveika glutamaterginiuose terminaluose, priešingai nei GABA terminaluose, priklauso nuo ligando koncentracijos. Mažomis koncentracijomis endogeniniai ir egzogeniniai eCBs pasireiškia anksiolitiniu poveikiu per CB1R glutamaterginiuose terminaluose (dalinai dėl geresnio G baltymo prisirišimo prie CB1R receptorių glutamaterginiuose terminaluose). Didesnėmis koncentracijomis TRPV1 gali lemti su nerimu susijusią veikimo grandinę būti atsparia per CB1R atliekamam glutamato išskyrimo reguliavimui ir eCBs  gali veikti parakrininiu būdu per CB1R  GABA terminaluose slopinimo sumažinimui. Glijų ląstelių įtaka per eCB perduodamam nerimo valdymui, kol kas laukia išaiškinimo ateityje.

Kurį laiką buvo manoma, kad CB2R pasiskirstymas apsiriboja imuninėmis ląstelėmis ir jų nėra centrinėje nervų sistemoje, tačiau vėliau tai tapo abejotina dėl naudojamų antikūnų specifiškumo trūkumo. Ar per CB2R perduodamas smegenyse ar periferijoje aktopinis genetinis CB2R raiškos pelėse padidėjimas gali sušvelninti reakcijas į chronišką stresą. Taip pat svarbios yra studijos, kuriose parodoma, kad genetinės ir farmakologinės manipuliacijos CB2R funkcijomis graužikų modeliuose keičia socialinį bendravimą ir agresiją, slopinančio vengimo mokymosi (angl. Inhibitory Avoidance Training) testo ir prepulso išgąsčio slopinimo testų rezultatus. Kaip galimas iš visų potencialių variantų yra ir ryšys tarp žmogaus CNR2 ir pagrindinės depresijos. Viena iš hipotezių yra tokia, kad turint omenyje imuninės sistemos vaidmenį įvairių psichikos sutrikimų etiologijoje ir tai, kad CB2R yra išsidėstę ant imuninių ląstelių, ypač mikroglijų, tai gali reikšti CB2R reguliavimo įtaką elgesiui. Neseniai išvestos pelės su CB2R  mutacija, pasitarnaus patikrinti hipotezę, kai selektyviai panaikinamas CB2R mikroglijose ir neuronuose.

Nagrinėjant CB2R, vienu metu buvo aptariami ir neselektyvių katijonų kanalų TRPV1 raiška CNS.

Pelių bandymų linijos, paruoštos pamatyti TRPV1, parodė, kad TRPV1 teigiami neuronai yra išnykę arba retai pasiskirstę su nerimu susijusiose smegenų dalyse, įskaitant smegenų kamieno cerebrospinalinio kanalo srities pilkąją medžiagą (PAG), pagumburį ir hipokampą. Kaip bebūtų, funkcinė išraiška gali būti per mažai vertinama, jei TRPV1 yra pasiskirstę presinapsinėje ir posinapsinėje dalyse ir veikia iš toliau, nei yra sintezės vietos. Iš tiesų, ataskaitose minima apie TRPV1 raišką melsvo galinio ruoželio pamatinio branduolio (BNST), hipokampo dantytajame vingyje ir hipokampo CA1 regione posinapsiniuose terminaluose abejose- slopinančiose ir jaudinančiose sinapsėse. Tai pat yra duomenų apie TRPV1 raišką presinapsinėje pavienio trakto branduolio dalyje ir PAG.

Sutinkamai su pasiskirstymu smegenų dalyse, atsakingose už nerimą, peršasi išvada, kad TRPV1 veikia kaip joninis sąveikos su CB1R dalyvis, lemiantis baimės ir nerimo atsaką graužikų modeliuose. Manoma veikimo mechanizmo schema yra tokia, kad su nerimu susijusį elgesį lemia balansas tarp eCB perduodamo slopinimo (per CB1R) ir jaudinimo (per TRPV1) nerimo signalus perduodančioje grandinėje, kuri, veikdama teisingai, naudojama kaip sistema perjungiant elgesio atsaką nuo pasyvaus (pvz. sustingimo) ir aktyvaus (pvz. pabėgimo), priklausomai nuo grėsmės artumo. Deja, šio TRPV1/CB1R balanso išsireguliavimas gali lemti padidintą nerimą ir streso įveikimo deficitą. Tam, kad atsakyti į šį klausimą, reikalinga išsami elgesio analizė klinikiniuose tyrimuose, tuo aspektu, kaip smegenys ir periferiniai TRPV1 įtakoja motorinį elgesį ir vegetatyvines funkcijas.

Kitas esminis dalykas- viršesni  mechanizmai, kurie lemia signalų perdavimą per TRPV1, veikiantį  su nerimu susijusį elgesį.  Vienas iš tikėtinų kelių, kuris yra minimas literatūroje, apžvelgtoje aukščiau,  yra kelias per AEA, kuris yra pilnas ir CB1R, ir TRPV1 agonistas, tačiau su skirtingu afinitetu. Posinapsėse išskirtas AEA prisijungia prie presinapsėje ir posinapsėje esančių TRPV1 atitinkamai retrogradiškai ir anterogradiškai. Be to, atsišžvelgiant į tai, kad AEA gali būti gaminama presinapsėje (dėl to, kad presinapsėje yra AEA sintetinantis fermentas NAPE-PLD), presinapsinės kilmės AEA gali taip pat rištis prie  presinapsinio TRPV1. Tam kad išsiaiškinti šiuos besikaitaliojančius AEA signalų perdavimo per TRPV1 režimus nerimo atveju, būsimiems tyrimams pasitarnaus fotoreguliuojami TRPV1 agonistai ir antagonistai, trumposios segtuko formos RNR (angl. shRNA – short hairpin RNA), sumažinus TRPV1 raišką laiko ir erdvės apribojimo būdu ir sąlyginė TRPV1 nuline mutacija (sustabdymas).

Labai svarbus momentas  yra rasti tinkamus TRPV1 veikiančius vaistus klinikiniam nerimo mažinimo naudojimui. Kaip faktai rodo, TRPV1 poveikis elgesiui yra atvirkščias nei veikiant per CB1R, todėl vienas iš kelių būtų rasti komponentus, blokuojančius TRPV1 ir tuo pačiu metu blokuojančius FAAH (CB1R stimuliacijai) taip, kad AEA padidėjimo ir signalų perdavimo per CB1R neatsvertų TRPV1 aktyvacija. Šiuo atveju N-arachidonoil-serotoninas (AA-5-HT)  gali būti naudingas dvigubo veikimo režimo pavyzdys.

CBD: kitoks nei THC

Vienas niuansas, kuris komplikuoja į eCB nukreiptų vaistų panaudojimo galimybę yra tas, kad kanapės (marihuana) nemažina nerimo stipriai ir kartais gali kaip tik sukelti nerimą sveikiems ir padidinti simptomų aštrumą PTSD pacientams. Šie kintamieji labai stipriai priklauso nuo individo ir vartotų vaistų, tačiau šioje srityje vis dar mažai žinių.

Kai kurie tyrėjai tai aiškina eCB signalų perdavimo sistemos nusilpimu, lemiančiu toleranciją nerimą mažinančių vaistų veikimui, o kai kuriais atvejais demaskuojančiais turimas savybes nerimui pasireikšti. Alternatyvus, tačiau nebūtinai vienintelis paaiškinimas yra toks, kad anksiolitinis kanapių  poveikis priklauso nuo neurobiologinės sąveikos ar santykio tarp dviejų pagrindinių fitokanabinoidų- THC ir CBD. Palyginus, duomenų, kaip CBD veikia nerimą nėra daug, o taip pat ir žinių, kaip CBD poveikį moduliuoja THC ir kiti kanabinoidai, randami kanapėse- farmakologinį efektą, vadinamą enturažu.

Kaip bebūtų, keletas klinikinių ataskaitų patvirtino anksiolitinį CBD poveikį. Pavyzdžiui, CBD panaikina THC sukeltą nerimą ir glosofobiją (viešo kalbėjimo baimę) ir mažina smegenų reaktyvumą baimės stimulams funkcinio magnetinio rezonanso vaizdavimo studijose. Guimaraes ir kolegų tyrimai su graužikais patvirtina šiuos teiginius. Sisteminis CBD skyrimas žiurkėms pasireiškia anksiolitiniu poveikiu pakelto labirinto bandymuose, Vogel konflikto teste ir stiklinio kamuoliuko užkasimo teste, taip pat sumažina sąlyginę kontekstinę baimę. Toks pat poveikis pasireiškia suleidus mikroinjekcijas į tam tikras smegenų vietas, įskaitant centrinį migdolinio kūno branduolį, melsvo galinio ruoželio pamatinį branduolį (BNST), smegenų kamieno cerebrospinalinio kanalo srities pilkosios medžiagos nugarinę dalį (d PAG). Nerimą mažinantis CBD poveikis yra priklausomas nuo dozės.

Mechanizmai, kuriais CBD mažina nerimą, lieka neapibrėžti galutinai. CBD ortosteriškai mažai arba visai nesiriša prie CB1R ir CB2R ir gali prie tam tikrų sąlygų efektyviai antagonizuoti receptorius netgi esant mažoms nM koncentracijoms. Todėl CBD gali būti vadinamas alosteriniu CB1R reguliatoriumi, farmakologine savybe, kuria gali būti paaiškinama, kodėl CBD mažina kai kuriuos THC poveikius, kuris veikia, kaip dalinis CB1R agonistas. Be to, CBD yra TRPV1 agonistas tokiu pat afinitetu, koks yra dirginančių medžiagų, randamų čili pipiruose, kapsaicino, bet neturi skausmą sukeliančių savybių ir gali desensitizuoti TRPV1 net mažomis koncentracijomis. Turint omenyje TRPV1 įtaką reguliuojant baimę ir nerimą, būtų labai naudinga išnagrinėti galimas šio receptoriaus ir CBD sąveikas.

Be poveikio CB1R ir TRPV1, CBD nerimą gali veikti stulbinančiu kiekiu būdų. Pvz. CBD yra adenosino skaidymo /grąžinimo inhibitorius, o adenosino signalų perdavimo pagerinimas lemia anksiolitinį veikimą. Kitas svarbus CBD taikinys yra 5- hidroksitriptamino 1A receptoriaus potipis (5-HT1A-R) – metabotropinis septynių transmembranų receptorius, negatyviai prisirišęs prie G baltymų (Gi/Go), kas seniai jau buvo dėmesio centre dėl nerimą mažinančių savybių. CBD greitai padidina  tarpląstelinio serotonino ir glutamato lygius pelių smegenų žievėje ir padidina per 5- HT1A- R perduodamą GABA interneuronų slopinimą tam, kad atlaisvinti glutaminerginius signalus einančius į tolesnes struktūras. Panašu, kad tai atitinamai padidina 5- HT neuronų aktyvumą nugariniame siūlės branduolyje (DRN), padidinant 5- HT kortikolimbinėje projekcijos dalyje, taip užbaigiant sistemos funkcinę kilpą. Be to, CBD galimai veikia 5- HT1A- Rs, esančius netoli DRN, o taip pat ir 5- HT1A- Rs, esančius DRN 5- HT neuronuose. Todėl, CBD ir 5- HT sistemos sąveika yra labai sudėtinga ir vyksta daugelyje lygmenų.

Yra pirminiai duomenys, patvirtinantys funkcinę CBD ir 5- HT1A- R priklausomybę reguliuojant nerimą. Nerimą mažinantis poveikis, gautas CBD injekcijomis į žiurkių infralimbinę ir prelimbinę smegenų žievę, BNST ir dPAG, sumažintas kartu veikiančiu 5- HT1A- R antagonizmu. Vienas galimas šios sąveikos paaiškinimas yra tas, kad CBD veikia kaip pozityvus alosterinis 5- HT1A- R aktyvuotojas. Tai reikštų, jog tam, kad CBD nerimą mažinantis poveikis būtų veiksmingas, turi būti

bazinis susijungimas su 5- HT1A- R. Tai yra svarbu, nes 5- HT1A- R agonistai, tokie kaip Buspirone, taip pat duoda nerimą mažinantį poveikį įvairiuose priešklinikiniuose tyrimuose ir yra skiriami esant įvairiems nerimo sutrikimams ir duodantys pakankamai gerus rezultatus. Papildomas privalumas yra tai, kad CBD ribotai veikia psichiką, palyginus su THC ir neduoda šalutinio poveikio. Kitas žingsnis būtų patikrinti šiuos teiginius klinikiniuose ir paraleliniuose priešklinikiniuose tyrimuose.

Išvados

Šiuo metu eCB sistema- sulaukęs didelio dėmesio taikinys, siejamas su  nerimu, traumomis ir stresu susijusiais sutrikimais, kurio pagrindas yra gausybė priešklinikinės ir klinikinės literatūros, kuri pagrindžia ryšį tarp eCB ir baimės, nerimo bei streso. Šioje trumpoje apžvalgoje ieškoma eCB sistemos veikimo būdų, kuriais galima būtų pasiremti išvystant naujus vaistus minėtų sveikatos sutrikimų gydymui. Tai būtų siekis didinti AEA ir 2-AG pagal poreikį, o taip pat slopinti hidrolizuojančius fermentus, riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH) ir monoacilglicerolio lipazę (MAGL) arba slopinti ciklooksigenazę -2 (COX-2). Alternatyviai, TRPV1 receptorių aktyvacijos blokavimas, kartu su AEA padidinimu, gali būti efektyvus padidinto nerimo ir streso mažinimo būdas. Galiausiai, yra galimybė, panaudojant kanapėse esantį komponentą CBD, gydyti su nerimu susijusius sutrikimus, nors ir per neuro- mechanizmus, kurie gali būti nepriklausomi nuo eCB signalų perdavimo. Tolesni tyrimai ir gerai parengtos klinikinės studijos parodys, kaip šie daug žadantys atradimai galėtų pasitarnauti taip reikalingų vaistų sukūrimui.

Šaltinis:

The endocannabinoid system as a target for novel anxiolytic drugs, Sachin Patel, Mathew N. Hill, Joseph F. Cheer, Carsten T. Wotjak, and Andrew Holmes

Published in final edited form as: Neurosci Biobehav Rev. 2017 May ; 76(Pt A): 56–66. doi:10.1016/j.neubiorev.2016.12.033.