Priklausomybė nuo alkoholio ir narkotikų- atkryčio prevencija naudojant CBD

 

Įveikusiems alkoholio ir narkotikų priklausomybę žmonėms išlikti blaiviems yra iššūkis visą likusį gyvenimą. Net metų metus išliekant blaiviems, egzistuoja atkryčio rizika.

Išlikti švariems ir blaiviems 12 mėnesių, priklausomiems nuo alkoholio ir narkotikų žmonėms yra didelis darbas, kurį tenka atlikti reabilitacijoje. Amerikos medicinos asociacijos žurnale paskelbtoje studijoje teigiama, kad nuo 40 iki 60 proc. žmonių, kurie gydėsi nuo šių priklausomybių, patyrė atkrytį pirmais metais. Ir nors atkrytis paprastai įvyksta anksčiau, tačiau žmonės ilgą laiką išlaikę blaivybę, bet kada gali atnaujinti narkotikų ar alkoholio vartojimą.

Kodėl tiek daug priklausomų nuo alkoholio ir narkotikų žmonių besigydant patiria atkrytį ?

Vienas iš atsakymų- smegenų priklausomybės chemija. Narkotikų ir alkoholio vartojimas susijęs su dopamino išskyrimu smegenyse. Tai atitinkamai reguliuoja smegenų atlygio ir malonumo centrus, tuo pačiu ir emocinį atsaką. Tokių žmonių troškimas pojūčių, kurie pasireiškia išsiskyrus dopaminui, tampa svarbesni  nei bet kas kitas- net ir žinant, kad jie rizikuoja atkryčiu, darbo ir šeimos praradimu ir net mirtimi.

Kaip gyjantiems nuo priklausomybių žmonėms išlikti blaiviems ?

Nors turinys priklausomybę žmonės kurį laiką išlieka blaivūs – ar tai pasiekiant gydantis, lankant 12 žingsnių palaikymo grupes, ar derinant abu, išlikti blaiviam visą laiką yra iššūkis. Daugelis šių  žmonių palaiko savo sąmoningumą naudojantis vienu ar keletu iš šių priemonių:

  • 12 žingsnių programos. Dalyvaujama grupiniuose susitikimuose, taikoma asmeninė parama vienas kitam, 12 žingsnių programos veikia tuo pagrindu, kad žmonės padėtų vieni kitiems pasiekti ir išlaikyti blaivybę.
  • Vaistų paskyrimas. Naltreksonas ir Vivitrolis gali padėti vartojantiems opiatus nugalėti priklausomybę.
  • Metadonas. Metadonas gali padėti priklausomiems nuo heroino atsisakyti narkotikų, palengvinant opiatų nutraukimo simptomus ir blokuojant euforinį opiatų poveikį.
  • Gyvenimo būdo pakeitimas. Priklausomybes turėję žmonės turi vengti situacijų ir draugijos, kurie galėtų juos paskatinti vėl vartoti narkotikus ar gerti alkoholį.
  • Sunkumų įveikimo strategijos. Stresas, depresija, nuovargis, vienatvė- visa tai atkrytį skatinantys veiksniai. Turėję priklausomybes žmonės turi išmokti alternatyvių susidorojimo su sunkumais strategijų, kad įveikti gyvenimo nuopolius.

Tačiau, priklausomybes turėję žmonės visada lieka jautrūs atkryčiui- net ir tie, kurie sėkmingai taiko šią taktiką, kad iškilti blaiviems. Mokslininkai toliau bando rasti geresnius ir efektyvesnius gydymo būdus, kad padėti priklausomybių kamuojamiems žmonės išlaikyti blaivumą visą gyvenimą.

Ar CBD gali padėti priklausomiems nuo alkoholio ir narkotikų išvengti atkryčio ?

CBD yra kanapėse esanti medžiaga. Skirtingai, nei THC, kuris yra dažniausiai sutinkamas kanabinoidas, CBD nėra toksiškas. Jis taip pat turi stiprias antiskausmines ir priešuždegimines savybes. Dabar tiriamos jo galimybės gydyti epilepsiją, autizmą ir įprastus psichiatrinius susirgimus. Taip pat atliekami CBD tyrimai dėl galimo jo panaudojimo narkotikų priklausomybei gydyti.

Nesename Scripps tyrimų institute, vadovaujant F. Weiss, atliktas mokslinis  tyrimas, norint įvertinti CBD poveikį žiurkėms, pripratintoms prie alkoholio ir kokaino. Gauti rezultatai -daug žadantys.

Tyrimas parodė, kad žiurkės, pripratintos prie alkoholio ir kokaino, gavusios CBD, buvo mažiau linkę patirti atkrytį. Tai netgi veikė tuo atveju, kai buvo sukurtos sąlygos atkryčiui- stresas, padidintas nerimas- kas paprastai žmonių atveju tą paskatina.

Mokslininkai naudojo gelį su CBD, kuris 7 dienas buvo tepamas ant žiurkių odos. Šios žiurkės buvo anksčiau pripratintos prie alkoholio ir kokaino, kuriuos jos reguliariai ir savanoriškai vartojo. Mokslininkai naudojo įvairius testus, kad nustatyti, kaip gyvūnai reaguoja į stresines ir nerimą provokuojančias situacijas. Jie taip pat įvertino impulsyvumo lygį- psichologinį pėdsaką, kuris gali vesti prie priklausomybės. Rezultatai parodė, kad CBD efektyviai mažina streso atkrytį kartu mažinant nerimą ir impulsyvumą.

Be to, kai po 3 dienų baigus gelio aplikacijas žiurkių kraujyje ir smegenyse jau nebuvo CBD,  teigiamas jo poveikis tęsėsi žymiai ilgiau. Net po 5 mėnesių gyvūnai, kurie buvo gydyti CBD, vis dar rodė atkryčio sumažėjimą.

Spaudoje Weiss pranešė, kad „priklausomybes turintys žmonės patiria atkryčio rizikos būsenas dėl įvairiausių priežasčių. Todėl jas švelninantis poveikis, kuris gaunamas su CBD, yra daug efektyvesnis išvengiant atkryčio, nei priemonės, orientuotos veikti vieną iš būsenų.“

Tyrimo rezultatus galite skaityti čia: https://www.springer.com/gp/about-springer/media/research-news/all-english-research-news/non-psychoactive-cannabis-ingredient-could-help-addicts-stay-clean/15548156

Šie rezultatai gali paskatinti priklausomybių kamuojamus žmones pakeisti gyvenseną. Jei tolimesni tyrimai patvirtins šiuos teiginius ir žmonių atveju pasitvirtins tokie pat geri rezultatai, CBD galės padėti šiems žmonėms išlaikyti blaivumą net ir stresinėse bei nerimą keliančiose situacijose. CBD teigiamas poveikis yra ilgai išliekantis net ir po trumpo gydymo.

Šaltinis:

„Drug and alcohol addiction – relapse prevention with CBD“

https://satimedusa.com/blogs/research/cbd-and-the-prevention-of-drug-and-alcohol-relapse-initial-studies-show-promise

Endokanabinoidinė sistema – naujoviškų anksiolitinių vaistų taikinys

Santrumpa

Endokanabinoidinė sistema (eCB) ir ją veikiantys vaistai dėl savo teigiamo poveikio elgesiui bei  smegenų veiklai ir tuo pačiu dėl galimybės gydyti periferines ir neuropsichiatrines ligas sulaukia milžiniško dėmesio ir mokslo bendruomenės, ir visuomenės. Mokslinio medicininės vertės tyrimo pradžią galima skaičiuoti nuo kanabinoidų delta-9-tetrahidrokanabinolio (THC) ir kanabidiolio (CBD), kaip kanapių pagrindinių aktyvių komponentų ir kanabinoidinių receptorių bei endogeninių substancijų (eCBs), veikiančių juos kūne ir smegenyse, atradimo. Ypatingą vietą eCB klinikiniuose ir priešklinikiniuose tyrimuose turi baimės, nerimo, streso tyrimai ir su tuo susiję psichiniai sutrikimai, tokie kaip nerimas, potrauminis stresas, dabar priskiriami traumų ir su stresu susijusiems sutrikimams. Deja, esančios gydomosios ir tuo labiau farmacinės priemonės pacientams adekvačiai pagelbėti negali. Straipsnyje aptariama, kaip per eCB reabsorbcijos slopinimą vykstantis– veikiant FAAH ir MAGL- eCBs kiekio padidinimas susijęs su nerimo mažėjimu graužikų modeliuose ir stebint žmonių nerimo simptomus. Taip pat aptariami nekanoniniai eCB reabsorbcijos reguliavimo mechanizmai, susiję su ciklooksigenaze (COX-2) bei eCB signalų perdavimo mechanizmas, kuris nesusijęs su kanabinoidiniu receptoriumi CB1R, o veikiant CB2R ir vaniloidinius receptorinius jonų kanalus TRPV1. Bus apžvelgiami duomenys ir galimybė, kaip kanabidiolis (CBD) gali būti priemonė reguliuoti eCB ir veikti neurotransmiterių sistemą nerimo mažinimui. Visos šios priemonės sako apie  galimybę išvystyti naujoviškas veikliąsias medžiagas, kurios pasitvirtintų, kaip tinkamas vaistas nerimo ir kitų sutrikimų gydymui.

Pagrindiniai teiginiai

  • Endokanabinoidinė (eCB) sistema yra nerimo gydymo taikinys
  • Čia aprašomi eCB sistemos komponentai, kurie gali būti naujų anksiolitinių vaistų taikinys
  • eCBs veiklos aktyvinimas įtakojant eCB skaidymą, atliekamą FAAH ir MAGL, susijęs su nerimo sumažėjimu
  • Nestandartinis eCB skaidymo reguliavimo ir nerimo įtakojimo kelias apima ciklooksigenazės veikimą (COX-2)
  • Nerimą taip pat galima įtakoti veikiant CB2R potipį ir vaniloidinių jonų kanalų potipį 1 -TRPV1
  • Kanabidiolis (CBD) atstovauja kitą galimą kelią moduliuojant eCBs sumažinti nerimą

Įžanga

Endokanabinoidinė sistema (eCB) ir ją veikiantys vaistai dėl savo teigiamo poveikio elgsenai ir smegenų veiklai, ir tuo pačiu dėl galimybės gydyti periferines ir neuropsichiatrines ligas, sulaukia milžiniško dėmesio mokslo bendruomenėje bei visuomenėje. Ši kryptis akivaizdi, nes ir žinių apie endokanabinoidinės sistemos veikimą daugėja, taip pat visuomenė palankiau ima žiūrėti į kanabinoidų vartojimą ir pramoginiais, ir medicininiais tikslais. Iš tiesų, Cannabis sativa gydomosios savybės daugeliui sveikatos sutrikimų buvo naudojamos ir žinomos jau prieš tūkstantmečius. Mokslinio medicininės vertės tyrimo pradžią galima skaičiuoti nuo kanabinoidų delta-9-tetrahidrokanabinolio (THC) ir kanabidiolio (CBD), kaip kanapių pagrindinių aktyvių komponentų ir kanabinoidinių receptorių bei endogeninių substancijų (eCBs), veikiančių juos visame kūne ir smegenyse, atradimo.

Įpusėjant amžiui, matomas didelis eCB sistemos veikimo mechanizmų atskleidimo ir panaudojimo gydyme postūmis, ką patvirtina  kanabinoidinių komponentų teigiamo veikimo klinikiniai patvirtinimai sumažėjusio apetito, pykinimo, vėmimo, skausmo, spastiškumo vėžio atveju, AIDS,  išsėtinės sklerozės ir kitų ligų gydymui, tuo pačiu aktyviai atliekant tyrimus dėl panaudojimo ir kitų sveikatos sutrikimų gydymui. Ypatingą vietą eCB klinikiniuose ir priešklinikiniuose tyrimuose turi baimės, nerimo, streso tyrimai ir su tuo susiję psichiniai sutrikimai, tokie kaip nerimas, potrauminis stresas, dabar priskiriami traumų ir su stresu susijusiems sutrikimams. Šie sutrikimai reprezentuoja dažniausias protines ligas, bet to dažnai yra susiję su piktnaudžiavimu alkoholiu ir kitomis veikliosiomis medžiagomis. Deja, esančios gydomosios ir tuo labiau farmacinės priemonės pacientams adekvačiai pagelbėti negali.

Keletas klinikinių apžvalgų nurodo ryšį tarp kanapių vartojimo ir su stresu susijusių sutrikimų. Pavyzdžiui PTSD pacientams dažniau matomas ryšys tarp kanapių vartojimo ir PTSD.  Tokie epidemiologiniai duomenys nepaaiškina, ar toks reiškinys yra etiologinis faktorius, ar kaip savigydos priemonė, tačiau simptomų stiprumas koreliuoja su noru vartoti kanapes, kad nugalėti emocinį negalavimą. Preliminarūs duomenys rodo, kad kanapės ir jų komponentai gali veikti PTSD simptomus, susijusius su padidintu jautrumu ir nerimu, kaip atsaku į aplinkos veiksnius ir traumą primenančius faktorius. Nors šie klinikiniai pastebėjimai turėtų būti praplėsti su didesniu pacientų skaičiumi, bet visgi, tai teigia apie kanapių streso ir nerimo mažinimo poveikį. Iš tiesų, kanapės jau seniai naudojamos visuomenėje, kaip priemonė mažinti nerimą ir pakelti nuotaiką ir iš dalies todėl paskutiniu metu eCBs pritraukė didelį susidomėjimą, kaip galimybė atrasti naujus vaistus nerimo ir su stresu susijusių negalavimų gydymui (1 pav.)

Publikacijų skaičiaus grafikas
1 pav. PubMed citavimų rezultatai pagal paiešką „kanabinoidai ir nerimas“ 1990-2015 m.

Mūsų šios trumpos apžvalgos tikslas- aptarti įvairius eCB sistemos komponentus, kurie galėtų būti anksiolitinio ir antidepresinio veikimo taikiniai ir mažiau žinomus variantus, kurie turi ne mažesnes galimybes tapti vaistais (pav.2). Apžvaga pradedama nuo intriguojančios idėjos- selektyvių eCB komponentų didinimas, veikiant molekulinio eCB skaidymo mechanizmus. Bus aptariami du gerai žinomi eCB hidrolizuojantys fermentai- riebalų rūgščių amido hidrolazė (FAAH) ir monoacilglicerolio lipazė (MAGL), o taip pat kiek mažiau žinomas ciklooksigenazės-2 (COX) veikimo mechanizmas. Mes perkeliame dėmesį nuo standartinių ir plačiai aprašytų kanabinoidinių receptorių subtipo 1 (CB1R) prie kitų svarbių receptorių, labiausiai – vaniloidinių receptorių tipo 1 (TRPV1). Galiausiai, mes aptarsime daug žadančią galimybę moduliuoti eCB ir veikti neurotransmitinę sistemą, naudojant pagrindinį kanapių komponentą- kanabidiolį (CBD).

 

Terapinis eCB veikimas nerimo mažinimui
2 pav. Terapinė galimybė mažinti nerimą per eCB veikimą

FAAH inhibitoriai reguliuoja transmiterių išleidimą padidinant AEA lygį ir gaunamas nerimą mažinantis efektas, ypač esant stresui. COX-2 inhibitoriai veda prie AEA lygio padidėjimo ir pasireiškia toks pat poveikis, kaip ir FAAH inhibitorių. eCB aktyvumo blokavimas TRPV1 lemia nerimą mažinantį efektą per presinapsinį ir posinapsinį signalų perdavimo moduliavimą. Galiausiai, CBD nerimą mažinantis poveikis pasiekiamas įvairiais keliais- per 5-HT1AR aktyvumą ir adenosino reguliavimą, taip pat per CB1R ir galimai per TRPV1.

FAAH ir MAGL: in ir jan eCB hidrolizėje

Kol AEA biosintezė kurį laiko buvo paslaptis, paskutinę dekadą kanoniniai AEA metabolizmo keliai  buvo plačiai aprašyti. Pirmiausiai apibūdintas Cravatt ir kolegų, kaip fermentas, kuris metabolizuoja oleamidą, FAAH yra prie membranos prisirišusi serino hidrolazė, kuri hidrolizuoja didelę riebalų rūgščių amidų klasę, įskaitant AEA. FAAH pirmiausiai yra pririšta prie endoplazminio tinklo membranos ir plačiai pasiskirsčiusi smegenyse, turinti didelę raišką piramidinių neuronų posinapsinėje dalyje. Kadangi genetinė arba farmakologinė FAAH inaktyvacija lemia aukštą AEA, bet ne 2-AG lygio padidėjimą, todėl manoma, kad FAAH yra pagrindinis AEA metabolizuojantis fermentas.

Yra gerai žinoma, kad FAAH slopinimas ir AEA signalų perdavimo padidinimas gali žymiai pagerinti baimės elgesio rodiklius ir su nerimu susijusį elgesį graužikų modeliuose. Atsižvelgiant į pirmojo sąlyginai selektyvaus FAAH inhibitoriaus apibūdinimą, URB597, Piomelli grupė prieš daugiau kaip dešimtmetį atrado, kad AEA hidrolizės slopinimas lemia anksiolitinį elgesį žiurkių modelyje. Paskutinių metų sekantys tyrimai parodė, kad šis veikimas turi daug specifiškumo-  FAAH geno panaikinimas arba nuslopinimas lėmė anksiolitinį poveikį daugiau ypatingai priešiškos aplinkos atveju.

Mechanizmas, paaiškinantis kodėl FAAH nuslopinimas anksiolitiškai veikia tik esant didelio priešiškumo sąlygomis, lieka neaiškus, tačiau esamas darbinis modelis teigia, kad vietoj to, kad tiesiai sukelti anksiolitinį efektą, AEA atstato homeostazę nerimo signalų perdavimo grandinėje atsakant į stresą. Specifiškai, esant stresui, pastebėta, kad smegenų srityse, atsakingose už streso valdymą, tokiose, kaip migdolinis kūnas, FAAH aktyvumas stipriai padidėja, kas atitinkamai sumažina AEA signalų perdavimą. Todėl, tampa aišku, kad AEA signalų perdavimo sumažinimas atsakant į priešišką aplinką sukelia nerimo būseną, o FAAH veiklos slopinimas ir atitinkamai AEA signalų perdavimo padidinimas veikia kaip AEA signalų perdavimo normalizavimas ir lemia su nerimu susijusio elgesio mažinimą. Terapiniu požiūriu, galimybė  padidinant AEA, sumažinus FAAH, moduliuoti didelio nerimo būklę, duoda pagrindą gydymo krypčiai, kuri būtų paremta selektyviu patologinės didelio nerimo būklės veikimu be pašalinių efektų, kurie būdingi daugeliui konvencinių anksiolitikų.

FAAH/AEA signalų perdavimo ir nerimo ryšį patvirtina daugelis šaltinių. Pirmiausia, daugelyje  tyrimų nustatyta, kad pacientų, kurie sirgo su stresu susijusia psichikos liga, įskaitant depresiją, AEA lygis buvo sumažėjęs. Tarp atskirų pacientų pastebėtas sąlyginai mažas apytakoje esantis AEA lygis, kuris koreliuoja su aukštesniu nerimo lygiu depresijos atveju ir įtampos simptomai esant PTSD. Antra, aptiktas FAAH geno genetinis variantas, kuris destabilizuoja FAAH proteiną, sumažina FAAH įtakojamą AEA hidrolizę ir padidina AEA signalų perdavimą. Šis polimorfizmas daug kartų buvo siejamas su sumažėjusiu polinkio nerimui indeksu, o taip pat su padidėjusiu kaktos srities smegenų žievės ir migdolinio kūno funkcinės jungties aktyvumo padidėjimu bei migdolinio kūno kraujo deguonies lygio priklausomybės (BOLD) (angl. blood-oxygen-level dependent) atsako į grėsmės signalus aktyvumo sumažėjimu ir pagreitintu prisitaikymu/įpratimu.

Šie epidemiologiniai ir genetiniai duomenys rodo, kad genetiškai geresnis AEA signalų perdavimas lemia sumažinto nerimo fenotipą ir duoda šiam veikimui neurologinį pagrindą. Iš tiesų, esminį migdolinio kūno vaidmenį patvirtina tyrimai su graužikais, kur bazolateralinis migdolinis kūnas nustatytas kaip pagrindinė vieta, susijusi su FAAH signalų perdavimu reguliuojamu baimės ir nerimo elgesiu. Apibendrinus, panašūs graužikų ir žmonių tyrimų duomenys duoda pagrindą FAAH slopinimą laikyti galima nerimo mažinimo strategija, o farmacinės kompanijos aktyviai domisi ir atlieka klinikinius tyrimus, siekiant šio mechanizmo patvirtinimo.

Apie AEA signalų perdavimo ir nerimo sąryšį sukaupta nemažai duomenų, tuo tarpu apie 2-AG žinoma žymiai mažiau. Tačiau, skirtingai negu AEA, fermentinės kaskados, susijusios su 2-AG biosinteze ir degradavimu, yra gana plačiai aprašytos, apimant diacilglicerolio lipazę (DAGL), kuri yra pirminis sintezuojantis fermentas ir MAGL, kuri yra pirminis fermentas, susijęs su 2-AG hidrolize. Nustatyta, kad chroniškas nenuspėjamas stresas pažeidžia 2-AG signalų perdavimą ir buvo pagaminti selektyvūs MAGL inhibitoriai, kad ištirti jų galimą su nerimu susijusį veikimą. Iki šiol atlikti tyrimai rodo, kad 2-AG signalų perdavimo padidinimas slopinant MAGL, duoda anksiolitinį poveikį, kuris taip pat, kaip FAAH slopinimas, ypatingai pastebimas arba išskirtinai veikia aukšto aplinkos priešiškumo sąlygomis- galimai atspindint 2-AG sintezę pagal poreikį, kai jis išauga esant stresui. Tačiau, kai kurie tyrimai parodė, kad MAGL inhibtoriai neveikia nerimo ir kad padidintas emocinis susijaudinimas galimai stabdo anksiolitinį MAGL inhibitorių poveikį, kurie buvo suleisti tiesiai į basolateralinį migdolinį kūną. Be to, nustatyta, kad MAGL slopinimas greičiau panaikina, nei pagerina pirminį baimės išnykimo įgavimą (angl. initial fear extinction acquisition) ir padidina baimę per 2-AG agonistinį CBR1 veikimą GABA neuronuose.

Iliustratyviame MAGL slopinimo poveikio pavyzdyje pelės, kurioms išsivystė patologinė nerimo forma dėl pakartotinio socialinės gynybos streso, pastebėtas per 2-AG perduodamo plastiškumo trūkumas požieviniuose smegenų branduoliuose, o MAGL inhibitorių skyrimas gali normalizuoti šį elgesio fenotipą, o taip pat per 2-AG perduodamą sinapsinį plastiškumą požieviniuose smegenų branduoliuose. Ir atvirkščiai, pastebėti aiškūs nerimo požymiai pelių, kurioms ištrintas DALG genas ir yra sumažėjęs 2-AG signalų perdavimas. Apibendrinus galima teigti, kad 2-AG signalų perdavimas taip pat yra emocinio elgesio reguliatorius ir 2-AG signalų perdavimo pastiprinimas gali sumažinti su nerimu susijusius požymius, ypač po streso stimulo patyrimo.

Koks yra 2-AG, MAGL ir su stresu susijusių požymių ryšys žmonių atveju? Kol žmonių funkciniai MAGL genų variantai dabar yra tiriami, dvi nepriklausomos studijos nustatė, kad 2-AG lygis pagrindine depresija sergančių žmonių yra sumažėjęs, o kitoje studijoje teigiama, kad žemas apytakoje esantis 2-AG kiekis nusako apie depresijos dydį po širdies operacijos. Sumažintas 2-AG lygis taip pat pastebėtas pacientuose su PTSD sindromu. Galiausiai, tyrimai su sveikais savanoriais parodė, kad nuolatiniai stresoriai jiems sumažino 2-AG lygį, kuris koreliavo su pozityvių emocijų mažėjimu.

Todėl, vis labiau palaikoma hipotezė apie 2-AG ir su stresu susijusių rodiklių sąsają žmonių, o taip pat graužikų atvejais, kas duoda užuominą apie tai, jog MAGL inhibitoriai gali būti kitas galimas kelias gydyti su nerimu susijusius sutrikimus ir būsenas, kurioms būdinga nenormaliai priešiška reakcija į stresorius. Tačiau entuziazmą šiek tiek mažina faktas, kad ilgalaikis didelių dozių inhibitorių skyrimas desensitizuoja CBR1 ir sukuria fenotipą, kuris daugiau yra CB1R antagonistinis, nei agonistinis. Kita vertus, mažos MAGL inhibitorių dozės nesukelia desensitizacijos ir todėl parametrai ir kinetika, kuria MAGL inhibitoriai gali reguliuoti 2-AG signalų perdavimą ir CB1R efektyvumą lieka svarbia užduotimi tam, kad eiti pirmyn vystant šią klinikinę strategiją.

COX-2: alternatyvus kelias eCB skaidymui

FAAH ir MAGL laikomi kanoniniais inaktyvaciniais mechanizmais reguliuoti atitinkamai AEA ir 2-AG, tačiau neseniai buvo aprašyti ir nekanoniniai eCB inaktyvacijos būdai, įskaitant lipoksigenazę ir fermentą p450. Čia bus aptarti aiškėjantys duomenys apie vieną iš tokių būdų- COX-2, kuriuo reguliuojamas eCB signalų perdavimas sinapsių, neurocheminiame ir elgesio lygiuose tam tikru būdu, kuris tik dalinai persidengia su FAAH ir MAGL slopinimu, tačiau nežiūrinti to, gali būti aktualus reguliuojant su nerimu susijusį elgesį ir streso atsaką.

COX-2 yra prostaglandino sintazės-2 (PTGS2) staigaus ankstyvojo atsako geno produktas , kuris pasireiškia priklausimai nuo aktyvacijos įvairiuose audiniuose, įskaitant neuronus. COX-2 įtaka reguliuojant nerimą daugeliu atveju aiškinama uždegiminių prostaglandinų mažinimu. Kaip bebūtų, didelių egzogeninių prostaglandinų E2 ir D2 dozių skyrimas turėjo anksiolitinį poveikį, o prostaglandino E2 receptorių neturinčiose pelėse mutantėse pasireiškė sumažinto nerimo elgesys. Šie duomenys rodo, kad mechanizmas, kaip COX-2 reguliuoja su nerimu susijusį elgesį, yra sudėtingas ir kol kas neišaiškintas iki galo, be to, panašu, kad poveikis ir COX-2 slopinimo veikimo mechanizmas priklauso nuo gydymo trukmės ir endogeninės uždegiminės būklės.

Kas liečia COX-2 ir eCB ryšį, COX-2 pirmiausiai yra išsidėstęs posinapsinėje dalyje ir yra ant dendritų spygliukų ir dendritų, raiška, labai panašia į FAAH. COX-2 vaidina pagrindinį vaidmenį prostaglandinų gamyboje oksiduojant arachidono rūgštį (AA), o taip panaudoja 2-AG ir AEA substratus prostaglandino -glicerolio (PG-G) ir prostaglandino etanolamido (PG-EA) gamybai atitinkamai.

Svarbu yra tai, kad COX-2 nuslopinimas įtakoja eCBs komponnetų padidėjimą, pirma, padidinant AEA kiekį audiniuose ir mažesniu laipsniu, 2-AG , ir antra, per eCB perduodamo retrogradinio sinapsinio  slopinimo padidinimą- depoliarizacijos įtakota inhibicijos slopinimo (DSI) forma ir glutamato išskyrimo toniniu eCB slopinimu. Neseniai išaiškėjo įdomus faktas, jog su P21 susijusi kinazė, padidina toninį AEA signalų perdavimą hipokampo GABA neuronų sinapsėse sumažinant sinapsinį COX-2 lygį ir atitinkamai sumažinant COX-2 susijusią AEA signalų perdavimo inaktyvaciją.

Šie duomenys rodo, kad COX -2 atliekamas eCB signalų perdavimo reguliavimas yra alternatyvus mechanizmas pasiekti eCB padidinimą gydymo tikslais, įskaitant nerimo atvejus. Svarbu paminėti, kad pirminėse studijose tiriant COX-2 eCB reguliavimą, tipiškai naudojo tradicinius COX-2 inhibitorius, kurie, nors yra selektyvūs labiau COX-2, nei COX-1, slopina COX-2 galimybę oksiduoti AA, o taip pat ir eCBs, tokiu būdu pakeliant abiejų substratų lygį. Ši farmakologinė savybė gali būti apeita parenkant substratui selektyvius COX-2 inhibitorius (SSCIs), kurie blokuoja eCB oksidaciją be sekančio AA veikimo. Dvi preliminarios studijos naudojo abu- SSCIs ir tradicinius COX-2 inhibitorius, tiriant COX-2 vaidmenį graužikų su nerimu susijusiam elgesiui. Pirmoje ataskaitoje sisteminis prototipinio SSCI, LM-4131 skyrimas sumažino pelių su nerimu susijusį elgesį kelete bandymų (atviro lauko, šviesos tamsos ir pakelto labirinto). Sekantis darbas parodė, kad LM-4131, taip pat kaip du tradiciniai COX-2 inhibitoriai, Lumiracoxib ir Celecoxib, lėmė anksiolitinį veikimą naujos aplinkos sukeltos hipofagijos teste su pelėmis, kurioms buvo sukeltas pėdų elektros šokas prieš 8-24 val. Be to, nei vienas iš testuotų vaistų neveikė sacharozės pasirinkimo ar sąstingio laiko pelių uodegos laikymo testuose- rodiklių, kurie daugiau yra susiję su antidepresiniu, nei anksiolitiniu efektyvumo matavimu.

Šie atradimai rodo, kad SSCIs ir agentai, panašūs į tradicinius COX-2 inhibitorius lemia anksiolitinį poveikį įvairiomis sąlygomis, bet ar jie funkciškai susiję su eCB sistemos pastiprinimu ? Matyt, vienareikšmio atsakymo nėra. Iš vienos pusės, anksiolitinis LM-4131 poveikis buvo pilnai anuliuotas (šviesos- tamsos teste) kartu skyrus CBR1 antagonisto- kas atitinkamai rodo eCB priklausomybę nuo  COX-2 inhibitorių poveikio. Iš kitos pusės, LM-4131 ir Lumiracoxib gebėjimas sumažinti streso sukeltą nerimą naujumo hipofagijos teste, nebuvo užblokuotas CBR1 antagonistų, arba TRPV1 bei CBR2 antagonistų. Skirtingai, LM-4131 poveikis buvo anuliuotas skyrus mažo laidumo kalcio valdomų  (SK) kalio kanalų blokuotojo, Apamino ir buvo imituotas skiriant SK kanalų aktyvatoriaus 1-EBIO. Apibendrinus šiuos preliminarius duomenis galima pasakyti, kad esant nestresinėms sąlygoms, COX-2 inhibitoriai lemia anksiolitinį poveikį per CBR1 vykstantį eCB signalų perdavimą, bet esant stresui, šis poveikis nesiejamas su šiais kanoniniais veikimo mechanizmais.

Tačiau tai nėra pabaiga, nes SK pats gali būti AEA molekulinis taikinys. Be to, COX-2 blokavimas apribos aktyvius oksidacinius AEA metabolitus (prostaglandin-Gs)  ir 2-AG (prostaglandin -EAs), kurie pasireiškia savu poveikiu per receptorius, kurie dar nenustatyti. Tai sako apie  intriguojančią galimybę, jog anksčiau minėtos nerimą malšinančios ir antidepresinės AEA savybės, tam tikromis sąlygomis gali pasireikšti per SK signalų perdavimą ir kitus, nesijusius su CB1R kelius, kuriuos pasiekia COX-2 inhibitoriai. Kol tyrimai dėl nerimo malšinimo aspektų, susijusių su COX-2 yra ankstyvojoje stadijoje, esantys duomenys skatina tęsti tyrimus. Kol kas klinikiniai tyrimai iš esmės neliečia klausimo, ar COX-2 inhibitoriais galima būtų gydyti su nerimu susijusius sutrikimus. Klinikiniai tyrimai dėl potencialių tradicinių COX-2 inhibitorių anksiolitinio poveikio gali būti pradėti netrukus, kaip bebūtų, remiantis tuo faktu, kad Lumiracoxib ir Celecoxib yra patvirtinti kaip priešuždegiminiai vaistai.

eCB receptoriai: vive la difference !

CB1R yra  žinomiausia eCB jungimosi vieta smegenyse. Receptoriai gausiai pasiskirstę įvairiose  neuronų subpopuliacijose, taip pat astroglijose ir ląstelių organėlėse, tokiose, kaip mitochondrijos. Pastaroji CB1R klasė ypatingai įdomi dėl paskutinių duomenų apie glijų ir mitochondrijų CB1R su eCB susijusiuose mnenominiuose procesuose kartu su astrocitų ir mitochondtrijų vaidmeniu streso ir nerimo procesuose. Tačiau šalia CB1R, eCB veikia per kitas, mažiau žinomas vietas, įskaitant CB2R ir TRPV1 (3 pav.) ir kiekviena iš jų gali būti susijusi su nerimo reguliavimu.

 

TRPV1 vaidmuo eCB signalų perdavime
3 pav. TRPV1 vaidmuo eCB signalų perdavime

AEA gali būti endogeninis CB1R ir TRPV1 ligandas, aktyvuojant CB1R presinapsėje taip nuslopinant transmiterių išleidimą. TRPV1 aktyvavimas lemia padidėjusį transmiterių išleidimą (jei yra presinapsėje) arba didina depoliarizaciją posinapsiniame terminale (jei yra posinapsėje). TRPV1 ir CB1R sąveika glutamaterginiuose terminaluose, priešingai nei GABA terminaluose, priklauso nuo ligando koncentracijos. Mažomis koncentracijomis endogeniniai ir egzogeniniai eCBs pasireiškia anksiolitiniu poveikiu per CB1R glutamaterginiuose terminaluose (dalinai dėl geresnio G baltymo prisirišimo prie CB1R receptorių glutamaterginiuose terminaluose). Didesnėmis koncentracijomis TRPV1 gali lemti su nerimu susijusią veikimo grandinę būti atsparia per CB1R atliekamam glutamato išskyrimo reguliavimui ir eCBs  gali veikti parakrininiu būdu per CB1R  GABA terminaluose slopinimo sumažinimui. Glijų ląstelių įtaka per eCB perduodamam nerimo valdymui, kol kas laukia išaiškinimo ateityje.

Kurį laiką buvo manoma, kad CB2R pasiskirstymas apsiriboja imuninėmis ląstelėmis ir jų nėra centrinėje nervų sistemoje, tačiau vėliau tai tapo abejotina dėl naudojamų antikūnų specifiškumo trūkumo. Ar per CB2R perduodamas smegenyse ar periferijoje aktopinis genetinis CB2R raiškos pelėse padidėjimas gali sušvelninti reakcijas į chronišką stresą. Taip pat svarbios yra studijos, kuriose parodoma, kad genetinės ir farmakologinės manipuliacijos CB2R funkcijomis graužikų modeliuose keičia socialinį bendravimą ir agresiją, slopinančio vengimo mokymosi (angl. Inhibitory Avoidance Training) testo ir prepulso išgąsčio slopinimo testų rezultatus. Kaip galimas iš visų potencialių variantų yra ir ryšys tarp žmogaus CNR2 ir pagrindinės depresijos. Viena iš hipotezių yra tokia, kad turint omenyje imuninės sistemos vaidmenį įvairių psichikos sutrikimų etiologijoje ir tai, kad CB2R yra išsidėstę ant imuninių ląstelių, ypač mikroglijų, tai gali reikšti CB2R reguliavimo įtaką elgesiui. Neseniai išvestos pelės su CB2R  mutacija, pasitarnaus patikrinti hipotezę, kai selektyviai panaikinamas CB2R mikroglijose ir neuronuose.

Nagrinėjant CB2R, vienu metu buvo aptariami ir neselektyvių katijonų kanalų TRPV1 raiška CNS.

Pelių bandymų linijos, paruoštos pamatyti TRPV1, parodė, kad TRPV1 teigiami neuronai yra išnykę arba retai pasiskirstę su nerimu susijusiose smegenų dalyse, įskaitant smegenų kamieno cerebrospinalinio kanalo srities pilkąją medžiagą (PAG), pagumburį ir hipokampą. Kaip bebūtų, funkcinė išraiška gali būti per mažai vertinama, jei TRPV1 yra pasiskirstę presinapsinėje ir posinapsinėje dalyse ir veikia iš toliau, nei yra sintezės vietos. Iš tiesų, ataskaitose minima apie TRPV1 raišką melsvo galinio ruoželio pamatinio branduolio (BNST), hipokampo dantytajame vingyje ir hipokampo CA1 regione posinapsiniuose terminaluose abejose- slopinančiose ir jaudinančiose sinapsėse. Tai pat yra duomenų apie TRPV1 raišką presinapsinėje pavienio trakto branduolio dalyje ir PAG.

Sutinkamai su pasiskirstymu smegenų dalyse, atsakingose už nerimą, peršasi išvada, kad TRPV1 veikia kaip joninis sąveikos su CB1R dalyvis, lemiantis baimės ir nerimo atsaką graužikų modeliuose. Manoma veikimo mechanizmo schema yra tokia, kad su nerimu susijusį elgesį lemia balansas tarp eCB perduodamo slopinimo (per CB1R) ir jaudinimo (per TRPV1) nerimo signalus perduodančioje grandinėje, kuri, veikdama teisingai, naudojama kaip sistema perjungiant elgesio atsaką nuo pasyvaus (pvz. sustingimo) ir aktyvaus (pvz. pabėgimo), priklausomai nuo grėsmės artumo. Deja, šio TRPV1/CB1R balanso išsireguliavimas gali lemti padidintą nerimą ir streso įveikimo deficitą. Tam, kad atsakyti į šį klausimą, reikalinga išsami elgesio analizė klinikiniuose tyrimuose, tuo aspektu, kaip smegenys ir periferiniai TRPV1 įtakoja motorinį elgesį ir vegetatyvines funkcijas.

Kitas esminis dalykas- viršesni  mechanizmai, kurie lemia signalų perdavimą per TRPV1, veikiantį  su nerimu susijusį elgesį.  Vienas iš tikėtinų kelių, kuris yra minimas literatūroje, apžvelgtoje aukščiau,  yra kelias per AEA, kuris yra pilnas ir CB1R, ir TRPV1 agonistas, tačiau su skirtingu afinitetu. Posinapsėse išskirtas AEA prisijungia prie presinapsėje ir posinapsėje esančių TRPV1 atitinkamai retrogradiškai ir anterogradiškai. Be to, atsišžvelgiant į tai, kad AEA gali būti gaminama presinapsėje (dėl to, kad presinapsėje yra AEA sintetinantis fermentas NAPE-PLD), presinapsinės kilmės AEA gali taip pat rištis prie  presinapsinio TRPV1. Tam kad išsiaiškinti šiuos besikaitaliojančius AEA signalų perdavimo per TRPV1 režimus nerimo atveju, būsimiems tyrimams pasitarnaus fotoreguliuojami TRPV1 agonistai ir antagonistai, trumposios segtuko formos RNR (angl. shRNA – short hairpin RNA), sumažinus TRPV1 raišką laiko ir erdvės apribojimo būdu ir sąlyginė TRPV1 nuline mutacija (sustabdymas).

Labai svarbus momentas  yra rasti tinkamus TRPV1 veikiančius vaistus klinikiniam nerimo mažinimo naudojimui. Kaip faktai rodo, TRPV1 poveikis elgesiui yra atvirkščias nei veikiant per CB1R, todėl vienas iš kelių būtų rasti komponentus, blokuojančius TRPV1 ir tuo pačiu metu blokuojančius FAAH (CB1R stimuliacijai) taip, kad AEA padidėjimo ir signalų perdavimo per CB1R neatsvertų TRPV1 aktyvacija. Šiuo atveju N-arachidonoil-serotoninas (AA-5-HT)  gali būti naudingas dvigubo veikimo režimo pavyzdys.

CBD: kitoks nei THC

Vienas niuansas, kuris komplikuoja į eCB nukreiptų vaistų panaudojimo galimybę yra tas, kad kanapės (marihuana) nemažina nerimo stipriai ir kartais gali kaip tik sukelti nerimą sveikiems ir padidinti simptomų aštrumą PTSD pacientams. Šie kintamieji labai stipriai priklauso nuo individo ir vartotų vaistų, tačiau šioje srityje vis dar mažai žinių.

Kai kurie tyrėjai tai aiškina eCB signalų perdavimo sistemos nusilpimu, lemiančiu toleranciją nerimą mažinančių vaistų veikimui, o kai kuriais atvejais demaskuojančiais turimas savybes nerimui pasireikšti. Alternatyvus, tačiau nebūtinai vienintelis paaiškinimas yra toks, kad anksiolitinis kanapių  poveikis priklauso nuo neurobiologinės sąveikos ar santykio tarp dviejų pagrindinių fitokanabinoidų- THC ir CBD. Palyginus, duomenų, kaip CBD veikia nerimą nėra daug, o taip pat ir žinių, kaip CBD poveikį moduliuoja THC ir kiti kanabinoidai, randami kanapėse- farmakologinį efektą, vadinamą enturažu.

Kaip bebūtų, keletas klinikinių ataskaitų patvirtino anksiolitinį CBD poveikį. Pavyzdžiui, CBD panaikina THC sukeltą nerimą ir glosofobiją (viešo kalbėjimo baimę) ir mažina smegenų reaktyvumą baimės stimulams funkcinio magnetinio rezonanso vaizdavimo studijose. Guimaraes ir kolegų tyrimai su graužikais patvirtina šiuos teiginius. Sisteminis CBD skyrimas žiurkėms pasireiškia anksiolitiniu poveikiu pakelto labirinto bandymuose, Vogel konflikto teste ir stiklinio kamuoliuko užkasimo teste, taip pat sumažina sąlyginę kontekstinę baimę. Toks pat poveikis pasireiškia suleidus mikroinjekcijas į tam tikras smegenų vietas, įskaitant centrinį migdolinio kūno branduolį, melsvo galinio ruoželio pamatinį branduolį (BNST), smegenų kamieno cerebrospinalinio kanalo srities pilkosios medžiagos nugarinę dalį (d PAG). Nerimą mažinantis CBD poveikis yra priklausomas nuo dozės.

Mechanizmai, kuriais CBD mažina nerimą, lieka neapibrėžti galutinai. CBD ortosteriškai mažai arba visai nesiriša prie CB1R ir CB2R ir gali prie tam tikrų sąlygų efektyviai antagonizuoti receptorius netgi esant mažoms nM koncentracijoms. Todėl CBD gali būti vadinamas alosteriniu CB1R reguliatoriumi, farmakologine savybe, kuria gali būti paaiškinama, kodėl CBD mažina kai kuriuos THC poveikius, kuris veikia, kaip dalinis CB1R agonistas. Be to, CBD yra TRPV1 agonistas tokiu pat afinitetu, koks yra dirginančių medžiagų, randamų čili pipiruose, kapsaicino, bet neturi skausmą sukeliančių savybių ir gali desensitizuoti TRPV1 net mažomis koncentracijomis. Turint omenyje TRPV1 įtaką reguliuojant baimę ir nerimą, būtų labai naudinga išnagrinėti galimas šio receptoriaus ir CBD sąveikas.

Be poveikio CB1R ir TRPV1, CBD nerimą gali veikti stulbinančiu kiekiu būdų. Pvz. CBD yra adenosino skaidymo /grąžinimo inhibitorius, o adenosino signalų perdavimo pagerinimas lemia anksiolitinį veikimą. Kitas svarbus CBD taikinys yra 5- hidroksitriptamino 1A receptoriaus potipis (5-HT1A-R) – metabotropinis septynių transmembranų receptorius, negatyviai prisirišęs prie G baltymų (Gi/Go), kas seniai jau buvo dėmesio centre dėl nerimą mažinančių savybių. CBD greitai padidina  tarpląstelinio serotonino ir glutamato lygius pelių smegenų žievėje ir padidina per 5- HT1A- R perduodamą GABA interneuronų slopinimą tam, kad atlaisvinti glutaminerginius signalus einančius į tolesnes struktūras. Panašu, kad tai atitinamai padidina 5- HT neuronų aktyvumą nugariniame siūlės branduolyje (DRN), padidinant 5- HT kortikolimbinėje projekcijos dalyje, taip užbaigiant sistemos funkcinę kilpą. Be to, CBD galimai veikia 5- HT1A- Rs, esančius netoli DRN, o taip pat ir 5- HT1A- Rs, esančius DRN 5- HT neuronuose. Todėl, CBD ir 5- HT sistemos sąveika yra labai sudėtinga ir vyksta daugelyje lygmenų.

Yra pirminiai duomenys, patvirtinantys funkcinę CBD ir 5- HT1A- R priklausomybę reguliuojant nerimą. Nerimą mažinantis poveikis, gautas CBD injekcijomis į žiurkių infralimbinę ir prelimbinę smegenų žievę, BNST ir dPAG, sumažintas kartu veikiančiu 5- HT1A- R antagonizmu. Vienas galimas šios sąveikos paaiškinimas yra tas, kad CBD veikia kaip pozityvus alosterinis 5- HT1A- R aktyvuotojas. Tai reikštų, jog tam, kad CBD nerimą mažinantis poveikis būtų veiksmingas, turi būti

bazinis susijungimas su 5- HT1A- R. Tai yra svarbu, nes 5- HT1A- R agonistai, tokie kaip Buspirone, taip pat duoda nerimą mažinantį poveikį įvairiuose priešklinikiniuose tyrimuose ir yra skiriami esant įvairiems nerimo sutrikimams ir duodantys pakankamai gerus rezultatus. Papildomas privalumas yra tai, kad CBD ribotai veikia psichiką, palyginus su THC ir neduoda šalutinio poveikio. Kitas žingsnis būtų patikrinti šiuos teiginius klinikiniuose ir paraleliniuose priešklinikiniuose tyrimuose.

Išvados

Šiuo metu eCB sistema- sulaukęs didelio dėmesio taikinys, siejamas su  nerimu, traumomis ir stresu susijusiais sutrikimais, kurio pagrindas yra gausybė priešklinikinės ir klinikinės literatūros, kuri pagrindžia ryšį tarp eCB ir baimės, nerimo bei streso. Šioje trumpoje apžvalgoje ieškoma eCB sistemos veikimo būdų, kuriais galima būtų pasiremti išvystant naujus vaistus minėtų sveikatos sutrikimų gydymui. Tai būtų siekis didinti AEA ir 2-AG pagal poreikį, o taip pat slopinti hidrolizuojančius fermentus, riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH) ir monoacilglicerolio lipazę (MAGL) arba slopinti ciklooksigenazę -2 (COX-2). Alternatyviai, TRPV1 receptorių aktyvacijos blokavimas, kartu su AEA padidinimu, gali būti efektyvus padidinto nerimo ir streso mažinimo būdas. Galiausiai, yra galimybė, panaudojant kanapėse esantį komponentą CBD, gydyti su nerimu susijusius sutrikimus, nors ir per neuro- mechanizmus, kurie gali būti nepriklausomi nuo eCB signalų perdavimo. Tolesni tyrimai ir gerai parengtos klinikinės studijos parodys, kaip šie daug žadantys atradimai galėtų pasitarnauti taip reikalingų vaistų sukūrimui.

Šaltinis:

The endocannabinoid system as a target for novel anxiolytic drugs, Sachin Patel, Mathew N. Hill, Joseph F. Cheer, Carsten T. Wotjak, and Andrew Holmes

Published in final edited form as: Neurosci Biobehav Rev. 2017 May ; 76(Pt A): 56–66. doi:10.1016/j.neubiorev.2016.12.033.