Atliktame tyrime TRPM8 antagonistas kanabigerolis, nepsichotropinis kanabinoidas, sustabdė storosios žarnos vėžio vystymąsi

 

Santrumpa

Kanabigerolis (CBG) yra saugus nepsichotropinis iš kanapės augalo išgautas kanabinoidas (CB), kuris sąveikauja su tam tikrais taikiniais, susijusiais su vėžio vystymusi. Konkrečiai, CBG galimai blokuoja neselektyvius joninius kanalus (TRP) M8 (TRPM8), aktyvuoja TRPA1, TRPV1 ir TRPV2 kanalus, blokuoja 5-hidroksitriptamino receptorių 1A (5-HT1A) ir stabdo endokanabinoidų rezorbciją. Šiame tyrime aiškinamasi, ar CBG apsaugo nuo storosios žarnos vėžio vystymosi. Nustatyta, kad CBG paskatino apoptozę, stimuliavo ROS gamybą, padidino CHOP mRNA ir sumažino CRC (storosios žarnos vėžio) ląstelių augimą. CBG poveikis ląstelių augimui buvo nepriklausomas nuo TRPA1, TRPV1 ir TRPV2 kanalų aktyvavimo, buvo dar padidintas CB2 receptoriaus antagonistu ir atkartotas kitais TRPM8 kanalų blokuotojais, bet ne 5-HT1A antagonistu. Be to, pastebėta, kad CBG poveikis ląstelių augimui ir CHOP mRNA raiškai buvo mažesnis ląstelėse, kuriose TRPM8 yra užblokuotas (angl.silenced). In vivo CBG nuslopino ksenograftų tumorų augimą, o taip pat cheminiu būdu sukeltą storosios žarnos vėžio vystymąsi. CBG sustabdė storosios žarnos vėžio progresavimą in vivo ir selektyviai nuslopino CRC ląstelių augimą- tokį poveikį turi ir kiti TRPM8 antagoistai. CBG turėtų būti svarstomas kaip CRC prevencijos ir gydymo priemonė.

Tyrimai ir rezultatai

Susirgimų vėžiu vis daugėja, o storosios žarnos vėžys pasaulyje pagal dažnumą iš visų vėžio rūšių yra trečioje vietoje tarp vyrų ir antroje vietoje tarp moterų. Todėl neatidėliotinai reikalingos naujos gydymo ir chemoprevencinės priemonės. Kanapės augalas turi virš 100 fitokanabinoidų ir kai kurie iš jų yra kandidatai būti nauja nuo vėžio gelbstinčia medžiaga. Be tiesioginio priešvėžinio veikimo, fitokanabinoidai geba sumažinti keletą svarbių šalutinių chemoterapijos poveikių.

Žinoma, kad delta9- tetrahidrokanabinolis (THC), taip pat kaip sintetiniai ir endogeniniai CB receptorių agonistai veikia signalų perdavimo kelius, susijusius su vėžio vystymusi. Tačiau klinikinis THC panaudojimas yra ribotas dėl nepageidaujamo psichotropinio poveikio. Todėl susidomėjimas nepsichotropiniais fitokanabinoidais, kurie turi mažą afinitetą CB receptoriams paskutiniu metu stipriai auga. Vienas iš labiausiai ištirtų kanabinoidų yra kanabidiolis (CBD), kuris, kaip jau pastebėta, turi priešvėžinių savybių. Kiti kanabinoidai yra mažiau ištirti. Vienas iš tokių komponentų yra kanabigerolis (CBG). Ir senesni, ir nauji tyrimai patvirtina analgetinį, priešeriteminį, antibakterinį, antidepresinį, antihipertenzinį CBG poveikį. Yra patvirtintas CBG didelių dozių citotoksinis poveikis žmogaus epitelioidinės karcinomos ląstelėms, CBG taip pat buvo efektyvus prieš krūties vėžį ir sustabdė keratinocitų proliferaciją. Be to, CBG nuslopino eksperimentinį žarnyno uždegimą, kas yra svarbu dėl to, kad neoplazijos, vedančios prieš CRC, išsivystymo rizika tarp opinio kolito pacientų yra padidėjusi. Farmakodinaminiai tyrimai parodė, kad CBG sąveikauja su receptoriais/fermentais, susijusiais su vėžio vystymusi. Konkrečiai, CBG yra silpnas dalinis CB1 ir CB2 receptorių agonistas, slopina endokanabinoidų rezorbciją, yra stiprus 5-HT1A antagonistas ir gali veikti neselektyvius jonų kanalus (TRP). Iš jonų kanalų, CBG yra TRPA1, TRPV1 ir TRPV2 agonistas ir, svarbu, stiprus TRPM8 antagonistas, o TRP kanalai žinomi kaip susiję su vėžinių ląstelių augimu. Šiame tyrime nagrinėtas CBG efektyvumas ir veikimo būdas storosios žarnos vėžio ląstelių augimui, įvertintas galimas chemoprevencinis poveikis storosios žarnos vėžio azoksimetano (AOM) modelyje ir galimas gydomasis efektas storosios žarnos vėžio ksenograftų modelyje.

Šiame tyrime nustatyta, kad CBG sumažino dviejų karcinomos ląstelių kultūrų gyvybingumą, t.y. Caco-2 ir HCT 116 ląstelėse. Kodėl CBG poveikis HTC 116 ląstelėms yra didesnis, palyginus su Caco-2 ląstelėmis kol kas neaišku ir tai negali būti dėl skirtingos TRPM8 raiškos šiose ląstelių kultūrose. Be to, pastebėta, kad CBG stipriau ir efektyviau veikė tada, kai buvo žema serumo koncentracija (1 proc. koncentracija, kuri neveikia, per se, ląstelės gyvybingumo), galimai dėl to, kad serumo proteinai toje terpėje neutralizuoja slopinantį fitokanabinoidų poveikį ląstelių gyvybingumui. Šis pastebėjimas atitinka ankstesnio tyrimo išvadas apie kanabinoidų poveikį gliomos ir prostatos ląstelėms. Be to, atmetama prielaida, kad didesnis CBG citotoksinis poveikis, esant žemai serumo koncentracijai yra dėl padidėjusio ląstelių jautrumo, nes citotoksinio DMSO (dimetilsulfoksidas) poveikis nebuvo keičiamas esant žemai (1 proc.) ar aukštai (10 proc.) FBS (angl. foetal bovine serum)  koncentracijai. Svarbu tai, kad CBG selektyviai veikė storosios žarnos vėžio ląsteles, sveikas žmogaus žarnų epitelio ląstelių kultūras veikdamas labai nežymiai.

Kadangi CBG yra TRPM8 antagonistas, pirmiausiai buvo patikrinta galima šių kanalų įtaka tiriamam CBG veikimui. TRPM8 įtakoja ląstelių proliferaciją/apoptozę ir dabar jis laikomas kovos su vėžiu taikiniu, ypatingai prostatos vėžiu. TRPM8 mRNA aptinkama daugybėje pirminių tumorų, įskaitant CRC audinius. Šiame tyrime pirmą kartą pastebėta, kad TRPM8 mRNA ir baltymų raiška CRC ląstelėse didesnė yra Caco-2, nei HTC 116 ląstelėse. Dar svarbiau, kad CBG poveikis ląstelių gyvybingumui atkartotas sintetiniu TRPM8 antagonistu AMTB, fitokanabinoidais CBD ir CBDV, kurie, kaip ir CBG geba blokuoti TRPM8. CBG buvo toks pat efektyvus, kaip ir CBD, o abu fitokanabinoidai buvo efektyvesni už CBDV ir AMTB. Skirtingai, CBC, fitokanabinoidas, kuris neblokuoja TRPM8, turėjo nedidelį poveikį storosios žarnos ląstelių gyvybingumui. Be to, TRPM8 mRNA užblokavimas lėmė sumažintą citotoksinį CBG poveikį Caco-2 ląstelėse. Apibendrinus, šie rezultatai rodo, kad TRPM8 galimai yra susijęs su CBG sukeliamu CRC ląstelių augimo slopinimu. Galiausiai, tyrime nustatyta, kad CBG turi labai nedidelį citotoksinį poveikį sveikoms žmogaus žarnų epitelio ląstelių kultūroms.

Toliau nagrinėjant šį CBG veikimo pobūdį, aptarti kiti receptoriai (CB receptoriai, TRPA1, TRPV1 ir TRPV2 kanalai, 5-HT1A receptoriai), kurie, remiantis farmakodinaminiais tyrimais yra veikiami CBG. Yra žinoma, kad CB1 ir CB2 receptorių aktyvavimas slopina storosios žarnos vėžio ląstelių augimą. CBG veikia kaip silpnas dalinis CB1 ir CB2 receptorių agonistas. Be to, CBG mažina endokanabinoidų skaidymą, kas buvo pastebėta Caco-2 ląstelėse ir todėl netiesiogiai, per padidėjusį ekstraląstelinį endokanabinoidų lygį aktyvuoja CB receptorius. Nustatyta, kad CBG poveikis ląstelių gyvybingumui nepakito dėl selektyvaus CB1 receptoriaus antagonisto AM251 įtakos ir vėliau padidėjo veikiant CB2 receptoriaus antagonistui AM630. Šie rezultatai paneigia galimybę, kad CBG tiesiogiai ir netiesiogiai veikia per CB receptorių aktyvavimą, kaip tik tikėtina, kad esantis endogeninis CB2 tonas trukdo CBG signalų perdavimui, įtakojančiam ląstelių gyvybingumo mažėjimą. Tokie pat rezultatai pastebėti peritoniniuose makrofagose, kur CBG slopinantis poveikis LPS sukeltai nitrito gamybai buvo vėliau padidintas SR144528, kitu CB2 receptoriaus antagonistu.

Pastebėta, kad CBG veikia kaip santykinai stiprus ir labai efektyvus TRPA1 agonistas ir silpnas TRPV1 ir TRPV2 kanalų agonistas. Tačiau nepanašu, kad CBG veiktų aktyvuojant TRPA1, TRPV1 ir/ar TRPV2 kanalus, nes rutenis raudonasis, neselektyvus TRP kanalų antagonistas, koncentracijomis, kurios buvo keletą kartų didesnės nei IC50, prie kurių blokuojami TRPA1, TRPV1 ir TRPV2 kanalai,  nepakeitė CBG poveikio ląstelių gyvybingumui. Taip pat tai nepanašu, kad CBG poveikis pasireiškia dėl 5-HT1A blokavimo, receptoriaus, susijusio su vėžio vystymusi, nes CBG poveikis nebuvo atkartotas gerai žinomu selektyviu 5-HT1A antagonistu.

Apoptozė ir nekrozė- tai du pagrindiniai procesai, lemiantys ląstelės mirtį. Mokslininkai jau yra nustatę, kad endogeniniai ir iš augalų išgauti kanabinoidai gali sukelti vėžinių ląstelių apoptozę. Tačiau apie CBG informacijos nėra. Naudojant eosino-hematoksicilino dažymo metodą, mokslininkai parodė, kad CBG slopinantis poveikis ląstelių augimui greičiau buvo dėl apoptozės sukėlimo, o ne nekrozės. Pro-apotozinis CBG veikimas buvo patvirtintas pastebėjus padidėjusį 3/7 kaspazės aktyvumą (dvi cisteino proteazės, konkrečiai įtrauktos į apoptozę), DNA skilimą į fragmentus ir CHOP (apoptozę aktyvuojantis baltymas) mRNA raiškos padidėjimą. CBG poveikis CHOP mRNA raiškai buvo anuliuotas Caco-2 ląstelėse, kur TRPM8 RNA yra užblokuota /nutildyta, kas sako apie CBG apoptozinį veikimą per šį kanalą.

ROS yra labai reaktyvios molekulės, paprastai liekančios po normalaus deguonies metabolizmo, kas pirmiausia gaminama mitochondrijose. Taip pat, bazinis ROS lygis, manoma, yra fiziologinis ląstelių proliferacijos ir diferenciacijos reguliatorius, esant balansui su biocheminiais antioksidantais,o didelis ROS kiekis sukelia su mitochondrijomis susijusius procesus, lemiančius apoptozę. Ryšys tarp ROS ir vėžio taip pat nustatytas pastebėjus, kad dauguma chemoprevenciškai veikiančių medžiagų gali būti selektyviai toksiškos vėžio ląstelėms, nes jos padidina oksidacinį stresą ir ROS gamybą, kas atitinkamai nulemia vėžio ląstelių apoptozę. Šioje studijoje mokslininkai parodė, kad CBG koncentracija, gebančia iššaukti apoptozę (žr. aukščiau), selektyviai padidino ROS CRC ląstelėse, o ne sveikose storojo žarnyno ląstelėse, kas leidžia manyti, kad padidinta ROS gamyba gali būti susijusi su CBG sukeliama apoptoze. Kadangi TRPM8 buvo aptikti ant ER (endoplazminio tinklo) ertmės ir ER stresas sukelia ROS ir apoptozę sukeliančio baltymo CHOP gamybą, kurią padidina CBG (pagal gautus rezultatus), keliama hipotezė, kad ER gali būti vienas iš ROS šaltinių.

Pasitvirtinus CBG poveikiui CRC ląstelėse, buvo įvertintas antivėžinis veikimas ir ikiklinikiniame in vivo storosios žarnos vėžio vystymosi modelyje. Pastebėta, kad kasdieninė 3 ir 10 mg/kg injekcija pelėms sumažino įvestų CRC ląstelių ksenograftų augimą. Nors ksenograftų modeliai jau seniai naudojami naujų vaistų bandymuose, tačiau ksenograftų tumorai nesivysto in situ, todėl juose trūksta ląstelių sąveikos su svetimkūnio aplinka. Todėl CBG antivėžinis veikimas buvo išbandytas AOM (azoksimetano) storosios žarnos vėžio vystymosi modelyje, kuriame vėžys vystose žarnos audinyje. Anksčiau, eksperimentiniame storosios žarnos vėžio modelyje mokslininkai pastebėjo, kad farmakologinis endokanabinoidų lygio padidinimas sumažino ikivėžinius pakitimus ir kad kitas kanabinoidas, CBD, pasireiškia chemoprevenciniu poveikiu. Nustatyta, kad skiriama CBG 5 mg/kg dozė visiškai panaikino ACF formavimąsi, neturėjo poveikio polipų formavimuisi ir per pusę sumažino tumorų, sukeltų AOM pelėse. Tokiomis pačiomis dozėmis CBD žymiai sumažino ikivėžinius pakitimus, polipus ir tumorus, o poveikis nepriklausė nuo naudojamų dozių. Neseniai pastebėta, kad 5 mg/kg CBG dozė sumažino kolitą eksperimentiniame pelių modelyje, kas yra svarbu, turint omenyje gerai žinomą žarnyno uždegimo ir storosios žarnos vėžio sąsają.

Išvados

Pagal gautus tyrimų rezultatus, daroma išvada, kad nepsichotropinis Cannabis ingredientas CBG slopina CRC ląstelių vystymąsi, didžiausia dalimi per pro-apoptozinį mechanizmą ir stabdo storosios žarnos vėžio formavimąsi ir augimą in vivo. Slopinantis CBG poveikis tumoro ląstelių augimui siejamas su padidinta ROS gamyba ir yra atkartotas kitu TRPM8 antagonistu, kas leidžia spėti, kad šis receptorius yra, bent jau dalinai susijęs su jo veikimu. Turint omenyje iš kanapės išgautų kanabinoidų saugumą, mokslininkai tikisi radę CBG, kaip daug žadančią veikliąją medžiaga prieš CRC– ir gydančią, ir prevencinę.

 

In vitro neuro-uždegiminis modelis: kanabigerolio poveikis

Jau seniai kanapė (lot. Cannabis Sativa) žinoma kaip augalas, gausus biologiškai aktyvių medžiagų, turinčių teigiamą poveikį sveikatai. Iki šiol iš jos izoliuota apie 120 kanabinoidų, įskaitant Δ9- tetrahidrokanabinolį (Δ9-THC), kanabidiolį (CBD) ir kanabigerolį (CBG). Be THC psichotropinio poveikio, kanabinoidai pasižymi antioksidacinėmis, priešuždegiminėmis savybėmis, kurios lemia neuroprotekcinį veikimą. Iš kanabinoidų, vienas iš geriausiai ištirtų yra CBD ir jo apsaugančios savybės daugeliu sveikatos aspektų, įskaitant neurodegeneracines ligas, yra gerai žinomos. Deja, žinios apie CBG- kitą fitokanabinoidą, taip pat neturintį psichotropinio poveikio, yra ribotos, nors keletas studijų skelbia daug žadančius CBG tyrimų rezultatus, galinčius pasitarnauti žmonių sveikatai.

Šio tyrimo tikslas- pagilinti žinias apie CBG, analizuojant teigiamą jo poveikį in vitro neurouždegimo modelyje.

CBG priešuždegiminės ir antioksidacinės savybės

Oksidacinis stresas ir uždegimas vaidina pagrindinį vaidmenį neurodegeneracinių ligų vystymuisi, įskaitant Alzhaimer‘io, Parkinson‘o ligą ir išsėtinę sklerozę. Kadangi vaistų, gydančių šias ligas nėra, šis tyrimas nukreiptas į naujų veikliųjų medžiagų atradimą, kurios apsaugotų nervų ląsteles nuo degeneracijos ir sustabdytų arba bent jau pavėlintų ligos progresavimą. Sėkmingos strategijos sukūrimui pasitarnautų komponentai, pasižymintys priešuždegiminiu ir antioksidaciniu veikimu. Tokie komponentai gali būti kanabinoidai, išgauti iš Cannabis Sativa. Nors CBD yra jau gerai žinomas dėl savo naudingų savybių, CBG gali turėti dar ir kitokį teigiamą poveikį.

Ankstesniame tyrime mokslininkai nustatė, kad CBG sumažino oksidacinius žymenis, tokius, kaip iNOS, nitrotirozinas ir Poli (ADP-ribozė) polimerazė 1 (PARP-1) ir padidino ląstelių antioksidacinę gynybą moduliuojant SOD1. CBG antioksidacinis veikimas susijęs su CB2 receptoriais. Gydymas CBG apsaugojo IκB-α nuo fosforilinimo ir branduolio faktoriaus- κB (NF- κB) translokacijos bei  moduliavo mitogenų aktyvuojamos baltymų (MAP) kinazės veikimo kelią. Visi šie veiksmai sustabdė ląstelių mirtį.

CBG pasireiškė neuroprotekcinėmis savybėmis eksperimentiniuose Hantington‘o ligos modeliuose ir uždegiminių žarnyno ligų modelyje. Be to,  CBG derivatyvai pasireiškė neuroprotekciniu veikimu Parkinson‘o, Hantington‘o ligos ir išsėtinės sklerozės modeliuose.

Mokslininkai jau nustatė CBG antioksidacines savybes RAW 264.7 makrofaguose, paveiktuose vandenilio peroksidu. Taip pat paskelbta apie priešuždegiminį ir neuroprotekcinį CBG ir jo derivatyvų poveikį in vivo ir in vitro neurodegeneracnių ligų modeliuose.

Priešuždegiminės ir antioksidacinės CBG savybės yra ypatingai svarbios, nes ir uždegimas, ir oksidacinis stresas vaidina pagrindinį vaidmenį nerodegeneracijoje. Šie procesai tarpusavyje yra glaudžiai susiję ir įtakoja vienas kitą. Tai ypač aktualu smegenims, nes jos yra labai jautrios oksidaciniam stresui. Iš tiesų, uždegiminės ląstelės uždegimo vietoje gali gaminti reaktyviąsias formas, sukeliančias oksidacinį stresą, o reaktyviosios deguonies/azoto formos gali lemti tarpląstelinių signalų perdavimo kaskadą, kuri paskatina uždegiminių genų raišką. Imant šiuos procesus atskirai, CBG geba įveikti ir uždegimą, ir oksidacinį stresą, todėl šiuo pagrindu išvystyta strategija yra daug žadanti priemonė prieš neurodegeneracinius sutrikimus.

Uždegiminiame procese dalyvauja skirtingos ląstelių rūšys, įskaitant makrofagus. Jie palaiko homeostazę ir yra tiesiogiai susiję su neurouždegimu, tuo pačiu apytakoje esantys monocitai iš periferijos patenka į centrinę nervų sistemą, padidindami uždegiminį procesą. Todėl šios ląstelės vaidiną pagrindinį vaidmenį centrinės nervų sistemos patologijose, tokiose kaip autoimuninės ir neurodegeneracinės ligos.

Šio tyrimo tikslas- pagilinti žinias apie CBG, analizuojant teigiamą jo poveikį in vitro neurouždegimo modeliuose. Konkrečiai, buvo vertinamas CBG gebėjimas apsaugoti NSC-34 neuronus nuo toksiškumo, sukelto LPS paveiktų RAW 264.7 makrofagų, koncentruojantis į CBG priešuždegimines ir antioksidacines savybes.

Pastebėta, kad CBG padidino gyvybingų ląstelių skaičių, palyginus su kontroline grupe esant visoms testuotoms koncentracijoms. Didžiausias gyvybingų ląstelių skaičius pastebėtas esant 7,5 μM CBG dozei ir ši dozė buvo naudojama tolesniems vertinimams.

Inkubacija LPS stimuliuotų RAW 264.7 makrofagų terpėje lėmė 50 proc. NSC-34 motorinių neuronų ląstelių gyvybingumo sumažėjimą. CBG sumažino neuronų ląstelių žūtį. Šie rezultatai sutampa su kitų tyrimų duomenimis, kur CBG derivatyvai sugebėjo sumažinti M-213 neuronų ląstelių, paveiktų LPS stimuliuotomis BV2 ląstelėmis, žūtį. Be to, buvo pastebėtas CBG ir jo kvinono derivatyvų gebėjimas nuo žūties apsaugoti neurotoksiškomis medžiagomis paveiktas ląsteles- pelių hipokampo HT22 ląsteles ir Neuro-2a neuroblastoma ląsteles, paveiktas glutamatu.

LPS stimuliuotų makrofagų terpė sukelia NSC-34 motorinių neuronų apoptozę, ką rodo suskaidytos kaspazės 3 ir Bax raiška, o Bcl-2 raiška nepastebėta. Išankstinis CBG skyrimas sumažino aktyvios kaspazės 3 baltymo lygį, o Bax raiška nepastebėta, priešingai, Bcl-2 lygis padidėjo. Panašūs rezultatai gauti su RAW 264.7, paveikus H2O2, kur CBG sumažino apoptozę.

Kaip jau anksčiau minėta, motorinių neuronų NSC- 34 paveikimas LPS stimuliuotais makrofagais, padidina uždegiminių citokinų raišką. Išankstinis CBG skyrimas nuslopino uždegimą, sumažinant uždegiminių citokinų IL- 1β, TNF-α, IFN-γ raišką. CBG gebėjimas nuslopinti citokinų išskyrimą paminėtas ir kituose modeliuose. Iš tiesų, eksperimentiniame uždegiminių žarnyno ligų modelyje CBG sumažino IL- 1β, IFN-γ lygius uždegiminiame žarnyne. O Hantington‘o ligos modelyje, CBG sugebėjo sumažinti TNF-α ir interleukino 6 (IL-6) raišką. Be to, CBG derivatyvai parodė priešuždegiminį poveikį: CBG kvinono derivatyvai sumažino TNF-α ir IL- 1β išskyrimą LPS paveiktų VB2 ląstelių terpėje bei TNF-α ir IFN-γ nugaros smegenyse graužikų eksperimentiniame autoimuninio encefalomielito (EAE) modelyje. Abu, ir CBG, ir jo kvinono derivatyvas nusopino IL- 1β, TNF-α ir IL-6 LPS paveiktose mikroglijose. Šio tyrimo eksperimentinėmis sąlygomis pastebėta, kad  NSC-34 motorinius neuronus paveikus LPS stimuliuotų RAW 264.7 terpe, padidėja PPARγ raiška, o išankstinis CBG skyrimas sumažina jų lygį. PPARγ yra ypatingai svarbūs reguliuojant proliferaciją, metabolizmą, diferenciaciją ir uždegiminį atsaką nervų sistemoje. PPARγ agonistai lemia priešuždegiminį ir antioksidacinį atsaką. PPARγ padidėja, paveikus LPS in vivo. Yra žinoma, kad kai kurie kanabinoidai gali aktyvuoti PPARγ, kas lemia, bent jau dalinai priešskausminį, neuroprotekcinį ir priešuždegiminį veikimą. CBG derivatyvai pasireiškia neuroprotekciniu, priešuždegiminiu, išgyvenamumą didinančiu poveikiu, bent jau iš dalies dėl PPARγ aktyvavimo.

NSC-34 ląsteles paveikus LPS stimuliuotų RAW 264.7 terpe, padidėjo oksidacinis stresas, kaip rodo nitrotirozino lygis, kuris žinomas, kaip neurodegeneracinių ligų biologinis žymuo. Taip pat pastebėtas padidėjęs iNOS lygis NSC-34 ląstelėse, paveikus LPS stimuliuotų RAW 264.7 makrofagų terpe. NOS fermentai dalyvauja azoto oksido (NO) sintezėje konvertuojant amino rūgštį L-argininą į L-citruliną. NO gali reaguoti su superoksido anionu ir sudaryti peroksinitritą, potencialų oksidatorių. Yra žinoma, kad iNOS raiška gali būti sukeliama LPS ir citokinų, kaip ir šiame tyrime. Išankstinis CBG skyrimas sumažino ir nitrotirozino, ir iNOS raišką NSC-34 ląstelėse, paveiktose LPS stimuliuotų RAW 264.7 makrofagų terpe. CBG gebėjimas sumažinti pro-oksidacinius žymenis buvo parodytas in vitro H2O2 stimuliuotuose makrofaguose. Taip pat Hantington‘o ligos ir eksperimentiniame uždegiminių žarnyno ligų in vivo modelyje CBG sumažino iNOS raišką. CBG derivatyvai in vivo ir in vitro mažina iNOS. Mokslininkai pastebėjo padidintą SOD1 lygį NSC-34 motoriniuose neuronuose, paveiktuose LPS stimuliuotų RAW 264.7 makrofagų terpe. SOD1 apsaugo ląsteles nuo žalingų superoksido anijonų kiekio, konvertuojant 2 superoksido anijonus į deguonį ir H2O2. Išankstinis CBG skyrimas sumažino SOD1 lygį.

Nustatyta, kad NSC-34 motoriniuose neuronuose, paveiktuose LPS stimuliuotų RAW 264.7 makrofagų terpe, yra sumažėjęs transkripcijos faktorių Nrf-2 lygis. Nrf-2 atsakingas už ląstelės antioksidacinę gynybos sistemą ir yra reguliatorius raiškos genų, susijusių su apsaugojimu nuo oksidacinio streso ir uždegimo, tam kad palaikyti mitochondrijų funkciją, ląstelės redox (oksidacjos-redukcjos reakcijos) ir baltymų homeostazę. Iš tiesų, Nrf-2 įtakoja genus, kurie koduoja baltymus, atsakingus už detoksikaciją, antioksidacinį ir priešuždegiminį veikimą. Įdomu tai, kad išankstinis CBG skyrimas atstatė branduolio baltymo Nrf-2 raišką sumažinant oksidacinį stresą. Antioksidacinis CBG poveikis yra ypatingai svarbus, turint omenyje, kad smegenys yra labai jautrios ląstelės redox būklės pokyčiui, o redox homeostazės smegenyse palaikymas yra pagrindinis veiksnys, norint apsaugoti nuo oksidacinio streso sukelto ląstelių pažeidimo. Nrf-2 turi priešuždegiminį poveikį, patvirtinant, kad uždegiminių citokinų, tokių kaip TNF-α , IL- 1β, IL-6, interleukino-8 transkripcijos slopinimo mechanizmas mikroglijose, makrofaguose, monocituose ir astrocituose yra susijęs su Nrf-2 aktyvacija. Įdomu tai, kad šiame in vitro neurouždegimo modelyje kartu su padidėjusiu Nrf-2 lygiu, pastebėtas sumažėjęs uždegiminių citokinų lygis.

Šio tyrimo rezultatai atitinka ankstesnių tyrimų duomenis, kuriuose matomas teigiamas priešuždegiminis CBG ir jo derivatyvų veikimas. Pelių kolito, sukelto dinitrobenzeno sulfoninės rūgšties (DNBS) suleidus į žarnas, modelyje, CBG sumažino žarnų svorio/ilgio santykį, mieloperoksidazės aktyvumą ir pasireiškė priešuždegiminiu poveikiu. Be to, CBG sumažino NO gamybą ir iNOS baltymo raišką makrofaguose. CBG parodė neuroprotekcinį poveikį Hantington‘o ligos modelyje, pagerindamas motorikos trūkumą, sumažindamas mikrogliozę ir uždegiminius žymenis. CBG derivatyvas, CBG kvinonas VCE-003 parodė neuroproteksinį veikimą išsėtinės sklerozės modelyje. VCE-003 sumažino ligos simptomus, nuslopino mikroglijų reaktyvumą ir moduliavo genų, susijusių su ligos patologija, raišką. Kitas CBG derivatyvas VCE-003.2, veikiant priešuždegimiškai, apsaugojo nuo neuronų degeneracijos eksperimentiniame Parkinson‘o ligos modelyje.

Išvados

Gauti rezultatai rodo, kad CBG turi apsauginį poveikį in vitro neurouždegimo modelyje. CBG sumažino NSC-34 neuronų ląstelių, paveiktų LPS stimuliuotų makrofagų terpe, žūtį, nuslopinant uždegimą ir oksidacinį stresą. CBG ypatingai gerai atstatė antioksidacinę gynybą, padidinant Nrf-2, sumažino oksidacinį stresą ir uždegiminius žymenis. Šių rezultatų pagrindu, remiantis neuroprotekcinėmis savybėmis, mokslininkai skatina CBG naudoti nuo neurodegeneracijos ir toms patologijoms, kur neurouždegimas ir oksidacinis stresas vaidina svarbiausią vaidmenį.

Kombinuotas gydymas su kanapėmis patrigubina sergančiųjų kasos vėžiu išgyvenamumą

Tarptautinė mokslininkų komanda atrado, kad papildomai taikant vieną, jau beveik kliniškai patvirtintą kanapių komponentą šalia standartinės chemoterapijos, trigubai padidėja pelių išgyvenamumas kasos vėžio bandymuose. Jie teigia, kad, jeigu šie rezultatai pasitvirtintų žmonių atveju, tai greitai taptų įprasta praktika ir žymiai prailgintų pacientų gyvenimą. Sergančių kasos vėžiu žmonių išgyvenamumas yra vienas mažiausių iš visų vėžio rūšių.

Qeen Mary Londono universitete mokslininkų komanda, vadovaujama dr. Marco Falaska, gydė kasos tumorą turinčias peles įprasto gemcitabino (GEM) chemoterapija ir kanabidiolio (CBD), nepsichotropinio kanabinoido, kuris slopina su G baltymu susijusius receptorius GPR55,  kombinacija. Jie atrado, kad, palyginus su negydomomis pelėmis arba su tomis, kurios buvo gydomos tik gemcitabinu, kombinacija su kanabidioliu lėmė “žymų išgyvenamumo padidėjimą”.

“Kanabidiolis yra patvirtintas klinikiniam naudojimui, kas reiškia, kad mes greitai galime jį panaudoti klinikiniuoe žmonių tyrimuose”, praneša dr. Falaska. “Jei šie rezultatai pasitvirtintų žmonių atveju, kanabidiolis gana greitai būtų pritaikytas vėžio gydymui, palyginus su tuo, kiek reiktų laukti kol institucijos patvirtintų jį kaip vaistą.”

Paskelbdami tyrimų rezultatus Oncogene, Qeen Mary universiteto mokslininkai, kartu su kolegomis iš Australijos Curtin Health Innovation Instituto, Curtin universiteto, mokslininkais iš Italijos ir U.K. teigia, kad tai “didelis žingsnis link naujo gydymo taikymo, kuris labai padėtų PDAC pacientams”. Jų paskelbtas straipsnis pavadintas ” GPR55 signalų perdavimas skatina kasos vėžio ląstelių proliferaciją ir tumoro augimą pelių modelyje, o jo slopinimas padidina gemcitabino poveikį.”

Kasos latakų adenokarcinoma (PDAC) yra vien agresyviausių vėžio formų ir pacientų išgyvenamumas nedaug pagerėjo per 40 metų, rašo autoriai. Vienerius metus išgyvena tik apie 19 proc., o 5 metus- apie 5 proc. sergančiųjų, todėl nedelsiant reikalinga nauja gydymo strategija. Iki šiol, GEM buvo vienintelis FDA patvirtintas gydymo būdas pirminei PDAC, bet daugeliu atveju chemoterapija prailgina gyvenimą tik keletu savaičių. Taikomi naujesni gydymo būdai prailgina išgyvenamumą, bet tik 2- 4 mėnesiais, palyginus su gemcitabinu, teigia autoriai.

Daugėja patvirtinimų, kad GPR55 turi lemiamą reikšmę įvairiose vėžio formose, tačiau nežinoma, ar receptorių veikimas gali pagerinti išgyvenamumą ir ar ši strategija gali būti realiai pritaikyta gydymui. “Iš tiesų, kol kas nėra tyrimų, nagrinėjančių, ar GPR55 slopinimas gali pagerinti išgyvenamumą transgeniniuose modeliuose, kurie yra artimi žmonių ligų atvejams, rašo autoriai.

Kad išsiaiškinti šią galimybę, mokslininkai naudojo genetinį ir farmakologinį būdą blokuoti GPR55 receptorius KPC pelių PDAC modeliuose. Pirminės studijos parodė, kad genetinis GPR55 pašalinimas, sustabdė vėžio proliferaciją ir žymiai prailgino išgyvenamumą, patvirtinant hipotezę, kad “GPR55 yra esminis faktorius PDAC vystymuisi ir /ar progresavimui in vivo”, pažymi autoriai.

Tolimesni tyrimai su PDAC ląstelių kultūromis parodė, kad GPR55 lygio sumažinimas, sulėtino proliferaciją ir augimą, sutrikdant ląstelės ciklą, o papildomi eksperimentai su genetiškai modifikuotomis pelėmis parodė, kad GPR55 baltymo raiška natūraliai mažinama tumorą slopinančio baltymo TP53, kuris reguliuoja mikroRNA (miRNA) miR34b-3p, lygį.

Autoriai mano, kad šie atradimai duoda užuominą apie mechanizmą, kai TP53 mutacijos skatina ląstelių augimą dėl “neteisingo miR34b-3p lygio reguliavimo”, o to pasekmė yra padidėjusi GPR55 raiška ir sustiprėję  proliferacijos signalai. “Kadangi jau anksčiau pastebėtas miR34b-3p sumažėjimas PDAC atveju ir jo esminė įtaka PDAC progresavimui, mūsų duomenys leidžia teigti apie naujos p53/ miR34b-3p/GPR55 ašies vaidmenį šiame procese.”

Pasitvirtinus, kad PDAC progresavimą galima sustabdyti in vivo genetiškai panaikinant GPR55 geną, mokslininkai toliau tyrė baltymo GPR55 slopinimo poveikį in vitro  pelių PDAC modelyje. Pirminiai tyrimai su PDAC ląstelių kultūromis parodė, kad kanabinoidinis GPR55 inhibitorius CBD blokavo PDAC ląstelių ciklo progresavimą ir ląstelių augimą, kas “reikštų, kad GPR55 yra naujas taikinys, norint sustabdyti PDAC progresavimą”, komentavo autoriai.

Toliau mokslininkai tyrė vieno CBD ir CBD kartu su gemcitabinu poveikį pelių PDAC modelyje. Rezultatai parodė, kad, jei pelės panašų laiką išgyveno su CBD ar gemcitabinu vienu, tai taikant juos kartu, gautas įspūdingas rezultatas- išgyvenamumas padidėjo tris kartus.

Mokslininkai tyrė pelių tumoro pavyzdžius ir nustatė, kad naudojant ši kombinuotą gydymą, vėžio ląstelių proliferacija nuslopinta daug labiau, nei naudojant CBD ar gemcitabiną atskirai. Detalus imunohistocheminis tyrimas sako apie tai, kad CBD veikia signalų perdavimo kelius, kurie susiję su atsparumo gemcitabinui įgijimu. Tai- svarbus atradimas, nes atsparumo vaistui išsivystymas yra “viena iš pagrindinių tokios “liūdnos prognozės” priežasčių”, pabrėžė autoriai. “Mūsų tyrimas, parodantis, kad CBD ir GEM gali įveikti vaisto atsparumo mechanizmus ir padidinti išgyvenamumą KPC pelių modelyje yra labai svarbus, turint omenyje, kad abu vaistai yra patvirtinti medicininiam naudojimui, todėl jų kombinacija galėtų būti greitai ištirta klinikiniuose tyrimuose.

Jie pažymi, kad jų tyrimai pirmą kartą parodė ir patvirtino GPR55, kaip vėžio gydymo taikinį, kuris turi didelę reikšmę ligos prognozei ir išgyvenamumui. Be to, tai veikia ne tik parengtuose transgeniniuose modeliuose, bet GPR55 slopinimą galima pasiūlyti kaip realią gydymo strategiją, sako autoriai.

Šaltinis:

Mary Ann Liebert, Inc., publishers

https://www.genengnews.com/

Ar kanabidiolio pagrindu galima išvystyti judėjimo sutrikimų gydymo ir prevencijos strategiją ?

Judėjimo sutrikimai, pasireiškiantys sergant Parkinson’o liga, diskinezija yra  kūną alinantys simptomai,  susiję su oksidaciniu stresu ir neurodegeneracija. Šių sutrikimų gydymas vaistais iš esmės yra simptomatinis ir nėra tinkamas visiems pacientams, be to sukelia rimtus šalutinius poveikius. Kanabidiolis yra nepsichotomimetinis Cannabis sativa komponentas, kuris turi antipsichotines, anksiolitines, priešuždegimines ir neuroprotekcines savybes. Nors tyrimų, nagrinėjančių šio komponento poveikį judėjimo sutrikimams yra stebėtinai mažai, kanabidiolis tapo daug žadančia  gydymo ar prevencine priemone. Čia bus apžvelgti klinikiniai ir priešklinikiniai tyrimai bei atkreiptas dėmesys į kanabidiolio panaudojimą minėtose srityse.

Kanabidiolis (CBD)

Kanabidiolis (CBD) yra vienas iš virš 100 fitokanabinioidų, randamų augale Cannabis sativa ir galintis sudaryti iki 40 proc. augalo ekstrakto (priklausomai nuo veislės) . Tai yra antras gausiausias kanabinoidas augale. CBD pirmą kartą buvo išgautas iš marihuanos 1940 m. Adams ir bendr., o jo struktūra išaiškinta Mechoulam’o ir Shvo 1963 m. Po dešimties metų Perez-Reyes ir bendr. pranešė, kad priešingai nei pagrindinis marihuanos komponentas delta 9- tetrahidrokanabinolis (THC), CBD nesukelia psichotropinio poveikio, dėl ko kilo nuomonė, kad CBD yra neveikiantis vaistas. Nežiūrint to, studijos parodė, kad CBD moduliuoja THC veikimą ir pasireiškia plačiu centrinės nervų sistemos veikimu, įskaitant antiepileptinį, anksiolitinį ir antipsichotinį poveikius.

Įdomu, kad CBD nesukelia kito kanabinoido “ketvertuko”, būtent, nejudrumo, katalepsijos, hipotermijos ir antinocicepcinio poveikio. Klinikiniai  ir priešklinikiniai tyrimai parodė teigiamą CBD poveikį gydant judėjimo sutrikimus. Pirmosios studijos, tiriant CBD poveikį distonijai, davė gerus rezultatus. Neseniai tyrimų dėmesys pakrypo į Parkinson’o (PD) ir Hantington’o (HD) ligas. Mechanizmas, paaiškinantis CBD poveikį nėra gautinai ištirtas, iš esmės dėl to, kad minima keletas taikinių, kuriuos veikia CBD. Paminėtina, kad CBD turi priešuždegiminį ir antioksidacinį poveikį, kurie abu susiję su įvairių judėjimo sutrikimų patogeneze, tokių kaip PD, HD ir tardyvinė (vėlyvoji) diskinezija (nekontroliuojami veido ar žandikaulio judesiai ir pan.). Taip pat svarbu pažymėti, kad vaistai, skiriami šiems sutrikimams gydyti yra daugiau simptomatinio pobūdžio ir sukelia žymų nepageidaujamą poveikį. Nežiūrint galimo tinkamumo, studijų apie CBD vaidmenį farmakoterapijoje yra stebėtinai mažai. Čia bus apžvelgti klinikinių ir priešklinikinių tyrimų rezultatai ir atkreiptas dėmesys į CBD galimybes šioje srityje.

CBD veikimo mechanizmas

CBD veikia per keletą molekulinių taikinių, o netrukus bus atskleista dar ir naujų. CBD antagonizuoja CB1 ir CB2 agonistų veikimą ir manoma, kad veikia kaip inversinis šių receptorių agonistas. Be to, paskutiniai duomenys rodo, kad CBD veikia kaip nekonkurentinis neigiamas alosterinis CB1 ir CB2 reguliatorius. CBD yra vaniloidinių TRPV1 receptorių agonistas, o prieš tai paveikus TRPV1 antagonistais, blokuojami kai kurie CBD poveikiai. Paraleliai, CBD stabdo fermentinę hidrolizę ir resorbciją pagrindinio endokanabiniodo anandamido, kuris yra CB1, CB2 ir TRPV1 receptorių agonistas. Anandamido padidinimas CBD dėka, atrodo, lemia kai kuriuos CBD poveikius. Be to, kai kuriuose elgesio modeliuose, anandamido metabolizmo inhibitorių skyrimas turi tokį pat poveikį, kaip CBD.

CBD taip pat pagerina neurotransmisiją, perduodamą per serotonino receptorius 5-HT1A. Iš pradžių manyta, kad CBD veikia kaip 5-HT1A receptorių agonistas, bet vėlesniuose tyrimuose teigiama apie alosterinės sąveikos galimybę arba veikimą per netiesioginį mechanizmą. Nors šis mechanizmas nėra galutinai išaiškintas, dauguma CBD poveikių manoma susiję su 5-HT1A aktyvacija.

Peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai γ (PPARγ) yra branduolio receptoriai, susiję su gliukozės metabolizmu ir riebalų saugojimu, o PPARγ ligandai, kaip nurodoma, turi priešuždegiminį veikimą. Turimi duomenys rodo, kad CBD aktyvuoja šiuos receptorius, nes kai kurie CBD poveikiai užblokuoti PPARγ antagonistų. CBD padidino PPARγ veikimą pelių išsėtinės sklerozės modelyje, kas manoma lemia CBD priešuždegiminį veikimą. Žiurkių Alzhaimerio modelyje CBD per PPARγ stimuliavo hipokampo neurogenezę, nuslopino reaktyvią gliozę, sumažino uždegiminių molekulių skaičių ir atitinkamai sumažino neurodegeneraciją. Be to, in vitro kraujo-smegenų barjero modelyje CBD sumažino išemijos sukeltą pralaidumą ir VCAM-1 lygį- abu poveikiai buvo sumažinti PPARγ antagonistais.

CBD taip pat antagonizuoja su G baltymu susijusius receptorius GPR55. GPR55 manoma yra netipiniai kanabinoidiniai receptoriai, bet ši klasifikacija – kontraversiška. Šiuo metu laikoma, kad GPR55 endogeninis ligandas yra fosfolipidas lizofosfatidilinozitolis. Nors tik keletas studijų sieja CBD poveikį su GPR55, tačiau pažymėtina, kad gyvūnų modelyje GPR55 susijęs su PD ir aksonų augimu in vitro.

Neseniai pranešta, kad CBD veikia su G baltymu susijusius “našlaitėlius” receptorius GPR3, GPR6 ir GPR13, kaip inversinis agonistas. GPR6 susijęs ir su HD, ir su PD. Gyvūnų PD modeliuose, GPR6 trūkumas buvo susijęs ir su sumažėjusia diskinezija sukėlus pažeidimą su 6-OHDA, ir su padidėjusiu jautrumu MPTP neurotoksiškumui. Be to, mokslininkai pastebėjo sumažėjusią GPR6 raišką PD pacientų smegenyse, palyginus su kontroline grupe. GPR3 yra siūlomas išsėtinės sklerozės prognozės biomarkeris.  GPR3, GPR6 ir GPR12 taip pat yra susiję su ląstelės išgyvenamumu ir neuronų išsišakojimu.

Pastebėta, kad CBD veikia mitochondrijas. Pakartotinis ir vienkartinis CBD skyrimas padidina mitochondrinių kompleksų (I, II, II-III ir IV) ir kreatino kinazės aktyvumą žiurkių smegenyse. Graužikų modelyje, kur geležies perteklius sukelia patologinius pažeidimus, panašius į neurodegeneracinius sutrikimus, CBD panaikino geležies sukeltas genetines mitochondrijų DNR modifikacijas, sukcinato dehidrogenazės aktyvumo sumažėjimą. Svarbu paminėti, kad daugelis studijų mitochondrijų disfunkciją sieja su PD patofiziologija.

Paraleliai, keletas studijų parodė priešuždegiminį ir antioksidacinį CBD poveikį. Gydymas CBD mažina uždegiminių citokinų IL-1β, TNF- α, IFN- γ, IL-17 ir IL-6 lygį ir padidina priešuždegiminių citokinų IL-4 ir IL-10 lygį. Be to, jis sumažina iNOS raišką, sukeltą skirtingų mechanizmų. CBD taip pat pasireiškia kaip antioksidantas, atiduodamas elektronus esant įvairiam įtampos potencialui ir užkerta kelią hidroperoksido sukeliamam oksidaciniam pažeidimui. Graužikų PD ir HD modeliuose, CBD padidina antioksidacinio fermento superoksido dismutazės mRNA raišką. Atitinkamai, CBD sumažina oksidacinius parametrus in vitro neurotoksiškumo modeliuose. Priešuždegiminis ir antioksidacinis CBD poveikis lipopolisacharido stimuliuotuose pelių makrofaguose buvo nuslopintas TRPV1 antagonistu. Taip pat pastebėta, kad CBD gali veikti keletą genų, susijusių su cinko homeostaze, kas irgi manoma susiję su priešuždegiminiu ir antioksidaciniu veikimu. CBD veikimo mechanizmas apibendrintas 1 paveiksle.

Parkinson’o liga (PD)

PD yra viena iš dažniausių neurodegeneracinių ligų, kurios dažnumas didėja su amžiumi. PD liečia apie 1 proc. žmonių virš 60 metų. Liga pasireiškia judesių sutrikimais (hipokinezija, tremotas, raumenų sustingimas) ir kitais simptomais (pvz. miego sutrikimais, suvokimo trūkumu, nerimu, depresija, psichotiniais simptomais).

PD patofiziologija iš esmės susijusi su vidurinių smegenų dopaminerginių neuronų praradimu juodosios smegenų medžiagos tankiojoje (kompaktinėje) dalyje (SNpc) ir atitinkamai sumažėjusio dopamino lygiu dryžuotame kūne. Kai atsiranda judesių sutrikimai, jau būna prarasta apie 60 proc. dopaminerginių neuronų, kas reiškia, kad yra apsunkinta ankstyvos diagnozės galimybė. Efektyviausias ir dažniausiai taikomas PD gydymas yra skiriant L-DOPA, dopamino prekursorius, kurie padidina dopamino lygį dryžuotame kūne, palengvinant motorinio sutrikimo simptomus. Tačiau ilgą laiką gydant L-DOPA, jo veikimas tampa nestabilus, kas pasireiškia simptomų kaita (įjungimo/išjungimo efektas). Be to, nevalingi judesiai (vadinama L-DOPA sukelta diskinezija) pasireiškia apie 50 proc. pacientų. Keletas atliktų tyrimų su CBD, skiriamo PD pacientams 4-6 savaites, stebint ne motorinius sutrikimus, parodė sumažėjusius psichotinius simptomus, REM (arba neramaus miego) sutrikimus, pagerėjusią gyvenimo kokybę, manoma dėl anksiolitinio, antipsichotinio bei antipderesinio poveikio.

Graužikų PD modeliuose, tiriant judesių sutrikimų simptomus, CBD skyrimas apsaugojo ir /arba panaikino katalepsinį elgesį. CBD skiriant prieš veikimą kataleptiniais agentais, CBD sutrukdė katalepsijos pasireiškimą priklausomai nuo dozės. Manoma, kad toks poveikis pasireiškė dėl serotonino 5-HT1A receptorių aktyvacijos, nes CBD poveikis buvo užblokuotas prieš tai skyrus 5-HT1A antagonisto. Kituose tyrimuose, CBD sumažino haloperidolio sukeltą katalepsiją ir c-Fos baltymo raišką nugariniame dryžuotame kūne taip pat per mechanizmą, susijusį su 5-HT1A aktyvacija, be to, sumažino padidintą katalepsinį elgesį sukeltą pakartotiniu rezerpino skyrimu.

Priešklinikiniai PD tyrimai su gyvūnais parodė neuroprotekcines CBD savybes. Toksino 6-hidroksidopamino (6-OHDA) injekcija į medialinį priekinių smegenų laidą (pluoštą) sukelia nigrostriatinių dopaminerginių neuronų degeneraciją, kas naudojama, kaip PD modelis. Kai neurotoksinas 6-OHDA ląstelėje oksiduojasi į vandenilio peroksidą ir parakvinoną, tai sukelia  daugiausia katecholaminerginių neuronų žūtį. Ši neurodegeneracija veda prie dopamino nykimo ir tirozino hidroksilazės aktyvumo sumažėjimo uodeguotajame branduolyje- kiaute. Gydymas skiriant CBD 2 savaites kartu veikiant 6-OHDA, apsaugojo nuo šių reiškinių. Kitame tyrime pastebėta, kad CBD teigiamas poveikis po pažeidimo 6-OHDA pasireiškė padidėjusiu antioksidacinio fermento Cu, Zn – superoksido dismutazės mRNA lygiu juodojoje medžiagoje. Šis apsauginis poveikis nėra susijęs su CB1 receptorių aktyvacija. Be to, kad CBD apsaugo nuo domapinerginių neuronų žūties- vertinant   tirozino hidroksilazę imunodažymo metodu – CBD skyrimas po pažeidimo 6-OHDA dar sumažino mikroglijų aktyvaciją smegenų juodojoje medžiagoje.

In vitro tyrime CBD padidino ląstelių išgyvenamumą, paveiktų neurotoksinu MPP+ ir apsaugojo nuo MPP+ sukeliamos kaspazės 3 aktyvacijos ir nervų augimo faktoriaus lygio sumažėjimo (NGF). CBD tai pat paskatino ląstelių diferenciaciją net paveikus MMP+, poveikio, kuris susijęs su trkA receptoriais. MPP+ yra MPTP oksidacijos produktas, kuris slopina dopaminerginių neuronų kvėpavimo grandinės kompleksą I, sukeliant staigią neuronų mirtį. Klinikinių ir priešklinikinių tyrimų duomenys apibendrinti 1 ir 2 lentelėse.

Hantington’o liga

HD yra sunki progresuojanti liga, pasireiškianti judesių sutrikimais, suvokimo praradimu ir psichiniais pokyčiais. HD priežastis- trinukleotidų (CAG) įsiterpimas į huntingtono geno eksoną 4 chromosomoje ir jo paplitimas- 1-10000. Neurodegeneracija HD atveju liečia daugiausia dryžuotojo kūno regioną ir šis neuronų praradimas atsakingas už judesių sutrikimo simptomus. Smegenų žievės degeneracija pastebima vėlesnėse stadijose, o huntingrton’o intarpas matomas nedideliame kiekyje ląstelių, bet visuose HD pacientuose.

Farmakoterapija, taikoma HD atveju yra daugiausia simptomų malšinimo pobūdžio, manoma, kad judesių sutrikimus sukelia dopaminerginis hiperaktyvumas. Tokiam gydymui naudojami tipiniai ir netipiniai antipsichotiniai vaistai, bet kai kuriais atvejais reikalingi dopaminerginiai agonistai. Iš tiesų, dopamino vaidmuo HD nėra visiškai aiškus. Tačiau nei vienas iš tiriamų vaistų nepagerina suvokimo HD atveju.

Paskutiniu metu daugėja tyrimų, siekiančių patvirtinti gydomąjį kanabinoidinių komponentų potencialą HD gydymui, iš esmės dėl kai kurių kanabinoidų hipokinetinių savybių. Kontroliuojamame klinikiniame tyrime pacientai 6 savaites buvo gydomi CBD. Žymaus chorėjos sumažėjimo nebuvo, tačiau ir toksiškumo nepastebėta.

CBD ir kitų kanabinoidų apsauginis poveikis vertintas ląstelių kultūrų HD modelyje, kur ląstelės gamina mutavusį hantingtiną. Šiame modelyje hantingtino įvedimas sukelia greitą didelės ląstelių dalies mirtį. CBD ir kiti 3 tirti kanabinoidai- Δ8-THC, Δ9-THC ir kanabinolis- parodė 54-84 proc. apsauginį poveikį prieš hantingtino sukeltą ląstelių mirtį. Tai vyksta neveikiant CB1 receptorių, nes naudotos ląstelių kultūros PC12 neturėjo CB1 receptorių. Autoriai mano, kad kanabinoidų apsauginis efektas pasireiškia per antioksidacinius mechanizmus.

Gyvūnų modeliuose skiriant 3-nitropropiono rūgštį (3-NP), kvėpavimo komplekso II inhibitorių, sukeliamas dryžuotojo kūmo pažeidimas- daugiausiai dėl kalpaino aktyvacijos ir oksidacinio pažeidimo- kas yra panašu į HD studiją. Sub- chroniškas 3-NP skyrimas žiurkių modelyje sumažina GABA kiekį ir keleto dryžuotojo kūno GABA neuronų žymenų projekcijų mRNA lygį. Be to, 3-NP sumažina antioksidanto fermento superoksido dismutazės -1 (SOD-1) ir -2 (SOD-2) mRNA lygį. CBD skyrimas panaikina arba sušvelnina šiuos 3-NP pažeidimus. CBD neuroprotekciniai mechanizmai nebuvo užblokuoti skyrus CB1, TRPV1 arba A2A receptorių antagonistų.

Visai neseniai klinikiniuose ir ikiklinikiniuose tyrimuose pradėtas nagrinėti CBD kartu su Δ9-THC, santykiu, apytiksliai 1:1 (toliau –CBD/THC). Atitinkamai, kas stebėta su CBD vienu, CBD/THC skyrimas sumažino visus 3-NP sukeltus neurocheminius, histologinius ir molekulinius pokyčius. Šie poveikiai atrodo nėra susiję su CB1 ir CB2 receptorių aktyvacija. Autoriai taip pat mini apsauginį CBD/THC poveikį mažinant padidėjusią iNOS genų raišką, sukeltą malonato. Malonato skyrimas lemia dryžuotojo kūno pažeidimą per apoptozę ir uždegiminius procesus, susijusius su glijų aktyvacija, kas naudojama, kaip ūmios HD modelis.

Sekančiame tyrime nustatyta, kad skiriant panašią kombinaciją, sumažinami visi malonato sukelti pokyčiai, t.y.: padidėjusi edema, sumažėjęs ląstelių išgyvenamumas, padidėjęs nykstančių ląstelių kiekis, didelė glijų aktyvacija ir padidėjęs uždegiminių žymenų (iNOS, IGF-1) skaičius. Nors teigiamas CBD/THC poveikis ląstelių išgyvenamumui buvo blokuoti CB1 ir CB2 antagonistų, CB2 receptoriai atrodo turi didesnį apsauginį vaidmenį.

Teigiamas CBD/THC vaidmuo aprašytas ir R6/2 pelių, transgeniniame HD modelyje. Nors gydymas CBD/THC panašiu deriniu taip pat nepagerino gyvūnų rotacinio testo (angl. rotaroid performance) rezultatų, tačiau sušvelnino elgesį, kuris atspindi distoniją. Be to, gydymas sušvelnina R6/2 pelių metabolinio aktyvumo sumažėjimą smegenų pamato branduoliuose ir smegenų integralumo žymenų pasikeitimus.

Nežiūrint įkvepiančių priešklinikinių tyrimų rezultatų, pilotinėje studijoje su 25 HD pacientais, gydomais 12 savaičių, nepastebėta simptomų pagerėjimo ar molekulinių biožymenų pokyčių. Tačiau, CBD/THC nesukėlė ir neigiamo šalutinio poveikio ar klinikinio pablogėjimo. Autoriai mano, kad reikalingi tolesni tyrimai, naudojant didesnes dozes ir /ar ilgesnį terminą. Neseniai, viename tyrime buvo aprašyti 7 pacientų gydymo kanabinoidais rezultatai (2 iš jų buvo skiriamas CBD/THC, kitiems- dronabinolis arba nabilonas, kanabinoidinių receptorių agonistai): pastebėti pagerėjimai UHDRS judėjimo skalėje ir distonijos subskalėje.

Kiti judėjimo sutrikimai

Distonijai būdingas nenormalus raumenų tonusas, sukeliantis nevalingus raumenų susitraukimus, ir dėl to pasireiškiantys pasikartojantys judesiai arba nenormali poza. Distonija gali būti pirminė, pavyzdžiui paroksizminė diskinezija arba antrinė, dėl kitų sutrikimų ar vaistų vartojimo, tokia kaip tardyvinė (vėlyvoji) diskinezija po ilgalaikio gydymo antipsichotiniais vaistais.

Consroe ir bendraaut. buvo pirmieji, kurie įvertino vieno CBD poveikį judėjimo sutrikimų atveju. Šiame atvirame tyrime 5 pacientams su pasireiškiančiais distoniniais judesiais po 6 savaičių gydymo CBD, 20-50 proc, pagerėjo distoniniai simptomai. Pažymėtina, kad 2 pacientams su PD ženklais pastebėtas hipokinezjos ir/ar ramybės tremoro pablogėjimas, kai gaudavo didesnes CBD dozes. Kitose dvejose DP studijose judėjimo pablogėjimo nepastebėta. Kitame tyrime, skiriant trumpalaikį didelių dozių gydymą  CBD,  konstatuojamas distonijos simptomų pagerėjimas dviems pacientams- vienam su idiopatiniu spastiniu tortikoliu ir vienam su bendrąja torsionine distonija.

CBD poveikis distoniniams judesiams taip pat įvertintas priešklinikiniuose tyrimuose. Žiurkėnų su idiopatine paroksizmine distonija modelyje didelė dozė CBD parodė distonijos progresavimo pavėlinimo tendenciją. Be to, CBD apsaugo nuo betikslio kramtymo judesių padidėjimo, t.y. diskinezijos, sukeltos pakartotiniu rezerpino skyrimu. CBD teigiamas poveikis taip pat pastebėtas L-DOPA sukeltoje diskinezijoje graužikų modelyje, bet tik tada, kai CBD skiriamas kartu su kapsazepinu, TRPV1 receptorių antagonistu. Šis veikimas, manoma, susijęs su CB1 ir PPARγ receptoriais. Be to, gydymas kapsazepinu ir CBD sumažina uždegiminių žymenų, kas pagrindžia  nuostatą, kad priešuždegiminis CBD veikimas gali būti naudingas diskinezijos gydymui.

Be to, CBD/THC naudojamas spastiškumo simptomams gydyti išsėtinės sklerozės atveju. Spastiškumas- tai simptomas, kuris pasireiškia 80 proc. pacientų, sergančių išsėtine skleroze ir tai lemia prastą gyvenimo kokybę. Daugumai žmonių, sergančių išsėtine skleroze, antispazminiai konvenciniai vaistai nepadeda, o kai kurios terapijos yra invazinės, sukeliančios komplikacijų riziką. Paskutiniai duomenys rodo, kad CBD/TCH yra veiksmingas ir gerai toleruojamas gydymo variantas. CBD/THC geba gydyti spazmus, pagerinant gyvenimo kokybę ir turi mažą šalutinio poveikio tikimybę (1,2 lenteles).

Saugumas ir šalutinis poveikis

Svarbus klausimas- ar CBD paremta gydymo strategija yra saugi. Keletas klinikinių ir priešklinikinių tryimų parodė, kad CBD nekeičia metabolinių ir fiziologinių parametrų, tokių kaip glikemija, prolaktino lygis, kraujo spaudimas, širdies ritmas. Taip pat CBD nekeičia hematokrito, leukocitų ir eritrocitų lygio bei bilirubino ir kreatinino lygio kraujyje žmonių atveju. CBD nekeičia šlapimo osmoliariškumo, pH, albumino lygio, leukocitų ir eritrocitų lygio. Be to, in vitro tyrimai rodo, kad CBD neįtakoja embrioninio vystymosi ir nevėžinių (sveikų) ląstelių gyvybingumo. Dažniausiai pasitaikantys šalutiniai CBD poveikiai- nuovargis, viduriavimas, apetito pasikeitimai. CBD, manoma, nesukelia toleracijos.

Judėjimo sutrikimų, einančių kartu su suvokimo sutrikimo simptomais kontekste, kaip minėta anksčiau, svarbu įvertinti galimus CBD  judėjimo ir suvokimo šalutinius poveikius. CBD nesukelia katalepsinio elgesio graužikų modeliuose- netgi geba sumažinti kai kurių medžiagų, sukeliančių katalepsiją, kaip jau rašyta anksčiau. CBD nesukelia ekstrapiramidinių simptomų žmonėse.

Vertinant suvokimą, CBD jo neblogina, o kai kuriais atvejais netgi gerina. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad CBD panaikina deficitą naujo objekto pažinimo teste pelių, kurioms skirtas MK-801 modelyje (protokolas, naudojamas šizofrenijos modelyje), žiurkių, kurioms neonataliniame periode paskirta geležies perteklius, transgeniniame pelių Alzhaimerio modelyje ir pelių cerebrinės maliarijos modelyje. CBD taip pat atstato pažeistą socialinio bendravimo aspektą pelių Alzhaimerio modelyje ir panaikina deficitą vertinant Morris’o vandens labirinte, graužikų Alzhaimerio ligos, smegenų išemijos ir cerebrinės maliarijos modeliuose. Be to, tyrimai rodo, kad CBD per se nekeičia suvokimo užduočių rezultatų ir nesukelia atmetimo po ilgalaikio gydymo. Atitinkamai, viename nesename tyrime, kur CBD buvo naudojamas, kaip pagalbinė priemonė šizofrenijos gydymui, pastebėtas suvokimo funkcijos pagerėjimas (vertinant pagal BACS- trumpas suvokimo vertinimas šizofrenijos atveju), tačiau tai buvo nežymus pagerėjimas. CBD taip pat pagerina kanapių (marihuanos) vartotojų veido emocijų atpažinimą.

Kai kuriais atvejais, ypač kas liečia išsėtinę sklerozę ir HD, klinikinėse studijose, CBD per se neparodė gerų rezultatų. Tačiau skiriant kartu su Δ9-THC santykiu 1:1, pastebėtas teigiamas poveikis. Todėl yra svarbu įvertinti CBD ir Δ9-THC sąveiką ir neigiamus mišinio aspektus. Daug tyrimų nurodo neigiamą Δ9-THC poveikį suvokimui, ypatingai atminčiai ir emocijų atpažinimui. Iš kitos pusės, tyrimai su graužikais ir beždžionėmis rodo, kad CBD geba apsaugoti nuo Δ9-THC  sukelto suvokimo pažeidimo. Nežiūrint to, šis apsauginis poveikis priklauso nuo dozės intervale tarp CBD ir Δ9-THC skyrimo, o taip pat nuo naudojamų elgesio paradigmų. Kai kurios studijos nepastebi CBD apsauginio poveikio prieš Δ9-THC, o nurodo, kad jį pastiprina. Kai kurie tyrimai konstatuoja, kad CBD nepablogina Δ9-THC sukeliamo suvokimo pablogėjimo, o priklausomai nuo dozės, apsaugo nuo jo. Daugkartiniai klinikiniai CBD/THC tyrimai nenustatė motorinių ar suvokimo šalutinių poveikių. Nežiūrint to, vienas atviras tyrimas palygino išsėtinės sklerozės pacientų, vartojančių CBD/THC ir  nutraukusių jų vartojimą rezultatus ir pastebėjo blogesnį balansą jų pablogėjusius suvokimą rodiklius tęsiančių tarpe. Vienoje apžvalginėje studijoje, apimančioje didelę Italijos pacientų, sergančių išsėtine skleroze dalį, suvokimo/psichiniai sutrikimai pastebėti 3,9 proc. atvejų.

Išvados

Čia apžvelgti duomenys rodo apsauginį CBD vaidmenį gydant ir/arba išvengiant kai kurių judėjimo surikimų. Nors tyrimų nedaug, tačiau manoma, CBD yra naudingas gydant distoninius sutrikimus- ir pirminius, ir antrinius. Kai kuriais atvejais, ypač išsėtinės sklerozės, HD, teigiamas gydomasis poveikis pastebėtas, kai CBD naudojamas kartu su THC santykiu 1:1 (CBD/THC). Gali būti, kad šis poveikis pasireiškia dėl THC, nes tai pastebėta ir su kitais kanabinoidiniais agonistais. Nežiūrint to, CBD sumažina nepageidaujamą THC poveikį, tokį kaip apatija, atminties sutrikimai ir psichozė. Duomenų apie HD yra mažai, tačiau rezultatai naudojant CBD/THC išsėtinės sklerozės gydymui yra įkvepiantys. Šio derinio naudojimas paskutiniais dešimtmečiais aprašomas kaip efektyvus gydant spastiškumą, gerinant gyvenimo kokybę kartu su labai silpnu pašalinių poveikių pasireiškimu.

Kas liečia PD, ikiklinikiniai tyrimai- daug žadantys, tik kelete tyrimų nepastebėtas motorinių simptomų paderėjimas gydant CBD. Yra gana didelis skirtumas tarp PD ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų. Gyvūnų tyrimuose teigiamas poveikis pastebėtas, kai CBD skiriamas prieš arba iš karto po to, kai sukeliami PD simptomai. Kai CBD skiriamas po savaitės po 6-OHDA suleidimo, apsauginis poveikis nepastebėtas. Šie duomenys rodo, kad CBD gali būti daugiau prevencinio pobūdžio priemonė. Klinikinėje praktikoje, PD diagnozuojamas, kai jau pasireiškę motorikos sutrikimai- kurie atsiranda maždaug  po 10 metų po prasidėjusios neurodegeneracijos ir ne motorinių simptomų atsiradimo. Kai diagnozė nustatoma, 60 proc. dopaminerginių neuronų jau būna prarasta. Faktas, kad klinikiniuose tyrimuose CBD skiriamas jau žymioje ligos progresavimo stadijoje paaiškina šiuos skirtingus rezultatus. Deja, ankstyvas ligos nustatymas yra sudėtingas, todėl sunku taikyti prevencines priemones. Nustačius ankstyvo PD diagnozavimo kriterijus, padidėtų CBD taikymo galimybes.

Molekuliniai mechanizmai, kurie susiję su CBD motorinių judesių pagerinimu, matyt yra daugiaplaniai. Tyrimų rezultatai rodo, kad tai gali būti susiję su CBD veikimu 5-HT1A, CB1, CB2 ir/ar PPARγ receptorių. Be to, visi judėjimo sutrikimai daugiau ar mažiau susiję su oksidaciniu stresu ir uždegimu, o CBD pasireiškia priešuždegiminiu, antioksidaciniu poveikiu in vitro ir gyvūnų judėjimo sutrikimų modeliuose.

Tyrimų, nagrinėjančių CBD poveikį judėjimo sutrikimams nėra daug. Be to, skirtingas dozavimas ir trukmė, naudojama tyrimuose, o taip pat tai, kad ligos stadija (PD pacientai gydomi tik jau esant pažengusiai ligos stadijai) apriboja teigiamo CBD poveikio pasiekimą ir paaiškina rezultatų neatitikimus. Nežiūrint to, neuroprotekcinis CBD veikimo profilis yra daug žadantis. Be abejonės, reikalingi tolimesni tyrimai, kurie patvirtintų šiuos pirminius duomenis ir paaiškintų mechanizmus, susijusius su prevenciniu ir/ar gydomuoju CBD poveikiu judėjimo sutrikimų atveju.

Paveikslai ir lentelės:

1 pav. CBD veikimo mechanizmas CBD veikia kaip TRPV1, PPARγ ir 5-HT1A receptorių agonistas ir GPR55 antagonistas. CBD yra inversinis receptorių GPR3, GPR6 ir GPR12 agonistas. Be to, CBD antagonizuoja CB1 ir CB2 receptorių agonistus, ir , manoma, kad veikia kaip inversinis agonistas ir neigiamas alosterinis šių receptorių reguliuotojas. CBD slopina FAAH, kas lemia anandamido padidėjimą. Anandamidas aktyvuoja CB1 ir CB2 ir TRPV1 receptorius. Veikiant mitochondriją, CBD padidina mitochondrinių kompleksų aktyvumą. Be to, CBD pasireiškia antioksidaciniu ir priešuždegiminiu poveikiu- kas dalinai susiję su TRPV1, mitochondrijos, PPARγ veikimu.

CBD veikimo mechanizmas

1 lentelė. Klinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

1 lentelė. Klinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

2 lentelė. Ikiklinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

2 lentelė. Ikiklinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

Paruošta pagal straipsnį “Cannabidiol as a Promising Strategy to Treat and Prevent Movement Disorders?”Fernanda F. Peres 1,2*†, Alvaro C. Lima1†, Jaime E. C. Hallak2,3, José A. Crippa2,3,Regina H. Silva1 and Vanessa C. Abílio1,2

1 Laboratory of Behavioral Neurosciences, Department of Pharmacology, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil, 2 National Institute for Translational Medicine (INCT-TM, CNPq, FAPESP, CAPES), Ribeirão Preto, Brazil, 3 Department of Neuroscience and Behavior, University of São Paulo, Ribeirão Preto, Brazil

CBD- naujos kartos antibiotikas

 

Nors ateityje dar laukia daug tyrimų, pasitvirtinus net ir daliai hipotezių apie kanapių gydomąsias savybes, jos galėtų būti vienu efektyviausių medicininių augalų istorijoje.

Prisijungiant prie gausaus būrio tyrėjų, Queensland universiteto Molekulinio gyvybės mokslų Instituto atsparių bakterijų problemos sprendimo centro mokslininkai, kartu su Botanix Pharmaceuticals, ankstyvos stadijos vaisto vystymo kompanija, tiriančia sintetinio kanabidiolio panaudojimą išoriškai keletui odos problemų, atrado, kad kanabidiolis yra efektyvus naikinant platų spektrą gram- teigiamų bakterijų, įskaitant ir tas, kurios jau tapusios atspariomis antibiotikams.

Nuostabu tai, kad mokslininkų teigimu, kanabidiolis sugeba kovoti su bakterijomis, kurios sukelia daugelį rimtų infekcijų, tokių kaip auksinis stafilokokas (lot. Staphylococcus aureus) ir pneumokokai (lot. Streptococcus pneumoniae), tokiu pačiu efektyvumu, kaip antibiotikai vankomicinas ir daptomicinas. Tai buvo pranešta metiniame Amerikos mikrobiologijos asociacijos susirinkime San Franciske.

“Turint patvirtintus duomenis apie kanabidiolio priešuždegiminį veikimą, saugumą žmonių atveju ir galimybę naudoti jį daugeliu būdų, leidžia laikyti jį daug žadančiu antibiotiku, kuri reikia toliau nagrinėti”, pažymi vadovaujantis tyrimo mokslininkas Mark Blaskovich, mokslų daktaras, Queensland universiteto vyr. chemikas tyrėjas. “Įgimto antimikrobinio aktyvumo ir galimybės sumažinti uždegiminio atsako į infekcijas pasekmes kombinacija yra ypatingai patraukli”.

Kanabidiolis, pagrindinis nepsichoaktyvus kanapės komponentas, išgautas iš kanapės augalo, yra patvirtintas FDA epilepsijos gydymui ir yra tiriamas daugelio kitų sutrikimų atveju, įskaitant nerimą, skausmą ir uždegimą. Kol tyrimų duomenų, kur užsimenamas kanabidiolio gebėjimas naikinti bakterijas, yra nedaug, vaistas negali būti išsamiai išnagrinėtas, kaip galimas antibiotikas.

“Mes tyrėme sintetinio kanabidiolio antimikrobinį veikimą, kad įsitikinti grynos medžiagos veikimu, o ne ekstrakto, kuriame galima kitų komponentų sąveika”, rašo autoriai. “Kanabidiolis tirtas naudojant standartinius antimikrobinius tyrimus, pradedant terpės mikroskiedimo metodu aerobinių ir anaerobinių Gram-teigiamų bakterijų bandyme. Buvo atlikti “time- kill” (bakterijų sunaikinimo laiko atžvilgiu), atsparumo ir biofilmo (mikrobiomo) sunaikinimo eksperimentai, kartu su in vivo aktyvumo prieš MRSA (meticilinui atspari Staphylococcus aureus) vertinimu pelių šlaunies neutropenijos modelyje.”

Labai svarbu tai, kad vaistas išliko aktyvus prieš bakterijas, kurios buvo įgiję aukštą atsparumą paprastiems antibiotikams. Taikant tokias poveikio sąlygas, kurioms esant išsivysto atsparumas vankomicinui ir daptomicinui, kanabidiolis neprarado efektyvumo. Be to, kanabidiolis taip pat pasitvirtino esantis efektyvus naikinant biofilmus, fizinę bakterijų augimo formą, kuri lemia sunkiai gydomas infekcijas.

“Kanabidiolis labai efektyviai naikino gram -teigiamų (bet ne gram- neigiamų) bakterijų spektrą su tokia pačia terpės skiedinio MIC (minimali inhibitorinė koncentracija), kaip klinikiniai antibiotikai, tokie kaip vankomicinas ir daptomicinas”, teigia autoriai. “Pažymėtina, kad poveikis išliko ir prieš atsparias S. aurerus (MRSA, VISA, VRSA) rūšis, Streptococcus pneumoniae (MDR) ir E. faecalis (VRE). Tyrimai parodė kanabidiolio bakteriocidines savybes, žemą atsparumo skatinimo polinkį bei aktyvumą prieš MRSA biofilmus.”

 

Šaltinis:

“CBD as a Next-Gen Antibiotic”,

https://www.genengnews.com/news/cbd-as-a-next-gen-antibiotic/?utm_medium=newsletter&utm_source=GEN%20Daily%20News%20Highlights&utm_content=01&utm_campaign=GEN%20Daily%20News%20Highlights_20190624&oly_enc_id=8686A7291956D0S

Endokanabinoidinės sistemos ir autizmo spektro sutrikimų ryšys

 

Paskutiniu metu daugėja įrodymų apie endokanabinoidinės sistemos ir autizmo spektro sutrikimų ryšį. Moksliniai tyrimai patvirtina- endokanabinoidai yra kritiškai svarbūs normalios smegenų veiklos reguliatoriai, reikšmingi daugeliui smegenų funkcijų.

Autizmo atvejais aptiktos mutacijos sukelia endokanabinoidinės sistemos signalų perdavimo sutrikimus

Autizmo atvejais aptiktos mutacijos sukelia endokanabinoidinės sistemos signalų perdavimo sutrikimus, rašoma žurnale SienceDaily paskelbtame straipsnyje.  Naujausiais tyrimų duomenimis, mutacijos,  aptiktos sergančiuose autizmu, blokuoja smegenų gaminamų molekulių veikimą, kurios veikia tuos pačius receptorius, kaip ir kanapių veikliosios medžiagos. Tyrimuose nurodomos specifinės molekulės, vadinamas endokanabinoidais, susijusios su kai kurių autizmo atvejų vystymusi ir minimos galimos gydymo strategijos.

Endokanabinoidai- tai molekulės-  kritiškai svarbūs normalios smegenų veiklos reguliatoriai, o taip pat yra reikšmingos daugeliui smegenų funkcijų, sako Dr. Csaba Földy iš Standfordo universiteto medicinos mokyklos. “Atlikus tyrimus su pelėmis, mes nustatėme, kad neuroligin- 3, autizmo atveju mutavęs baltymas, neigiamai įtakoja endokanabinoidų signalų perdavimą, taip apribodamas komunikaciją tarp neuronų.”

Kai mokslininkai išbandė skirtingas su autizmu susijusias neuroligin- 3 mutacijas pelėse- tai blokavo signalų perdavimą taip sumažindamas bendrą smegenų jaudrumą.

“Šie atradimai atskleidžia netikėtą ryšį tarp baltymo, susijusio su autizmu ir signalų perdavimo sistemos, kurie anksčiau autizmo atveju nebuvo laikomis svarbiais”, sako vyr. autorius Dr. Thomas Südhof iš Stanfordo. “Todėl, šie atradimai atveria naują tyrimų sritį ir taip pat naujas strategijas daugelio smegenų sutrikimo priežasčių supratimui.”

Šie rezultatai taip pat rodo, kad įtakodami endokanabinoidinės signalų perdavimo sistemos komponentus, galime padėti įveikti autizmo simptomus.

Ar CBD gali padėti gydyti autizmo spektro sutrikimus ?

Žurnale Neurology paskelbtas tyrimas, kuriame mokslininkai autizmu sergantiems vaikams skyrė dideles CBD, netoksiško kanapių komponento koncentracijas. 80 proc. vaikų pastebėtas pagerėjimas. Svarbu paminėti, kad pagerėjimo nebūna taikant konvencinius vaistus.

Tyrimui vadovavo Jeruzalės Shaare Zedek ligoninės direktorius ir vaikų neurologas Dr Adi Aran. Buvo tiriama 60 vaikų, kuriems 7 mėnesių laikotarpiui paskirtas aukštos CBD koncentracijos aliejus (20 proc. CBD ir 1 proc. THC). Po šio laikotarpio tėvai atsakė į anketos klausimus, skirtus įvertinti vaiko būklę. Buvo pateikti klausimai apie elgesio pasikeitimus, nerimo lygį, sugebėjimą bendrauti. Atsakymai buvo tokie:

  • 80 proc. tėvų paminėjo problematiško elgesio sumažėjimą, tame skaičiuje- 62 proc.- žymų pagerėjimą;
  • 50 proc. vaikų pagerėjo bendravimas;
  • 40 proc. pastebėjo žymų nerimo sumažėjimą (trečdalis dalyvių nejautė nerimo tyrimo pradžioje).

Pirmas šio mokslininko autizmo ir CBD tyrimas atliktas 2017 m., kuriame dalyvavo 120 vaikų- tai pirmas toks tyrimas pasaulyje.

Autizmo spektro sutrikimai dažniausiai atsiranda kūdikystėje arba ankstyvoje vaikystėje ir tęsiasi visą gyvenimą. Sunkesniais atvejais būna tokie simptomai, kaip kompulsinis besikartojantis elgesys ir socialinių sugebėjimų stygius, bendravimo sunkumas. Kai kurie vaikai iš viso nekalba. Autizmas pasireiškia apie 1 proc. žmonių visame pasaulyje.

Autizmo priežastys nėra išaiškintos ir gydymo taip pat nėra- o turinčių tokį sutrikimą daugėja. 2018 m. balandį buvo žinomi 1 iš 59 vaikų autizmo atvejai, kai 2004 m. buvo 1 iš 166. Gydytojai tradiciškai gydo simptomus antipsichotiniais vaistais, kurie turi žalingą pašalinį poveikį. Kai kurių vaikų šie vaistai neveikia.

Mokslininkas pradėjo autizmo tyrimus po kanapių tyrimų epilepsijos atvejais, ligos, kuri liečia apie 20 proc. autizmu segančių vaikų. Tiriant epilepsiją, mokslininkai atrado, kad kanapių komponentai turėtų padėti kai kuriems autizmo simptomams. Epilepsija serga mažiau kaip 2 proc. žmonių, o 33 proc. sergančiųjų autizmu taip pat pasireiškia epilepsija.

 

Paruošta pagal:

Study: With CBD, 80% of Children With Autism Saw Improvement, Leafly, https://www.leafly.com/news/health/research-cbd-autism-therapy-promising-results

Mutations found in individuals with autism interfere with endocannabinoid signaling in the brain, ScienceDaily,  https://www.sciencedaily.com/releases/2013/04/130411123852.htm

Kanapės gali būti naudojamos kaulų lūžių gydymui

Tel Avivo universiteto mokslininkai nustatė, kad nepsichotropinis kanapės komponentas gali padėti gydyti kaulų pažeidimus

Santrumpa

Naujas Tel Avivo ir Hebrajų universitetų mokslininkų tyrimas, paskelbtas žurnale Kaulų ir mineralų tyrimai, atskleidžia naują kanapės medicininio taikymo būdą. Jame teigiama, kad skiriant šį nepsichotropinį komponentą, žymiai pagerėja kaulų gijimas.

Kanapės visame pasaulyje nuo seno buvo naudojamos medicininiais tikslais. Tačiau 1930 ir 1940 metais jos buvo uždraustos dėl kanapės (marihuanos) pripratimo pavojaus. Tik neseniai buvo atrasta medicininė kanapės nauda mažinant Parkinson’o ligos simptomus, vėžį, išsėtinę sklerozę.

Tel Avivo universiteto tyrime teigiama, kad nepsichotropinis kanapės kanabinoidas kanabidiolis (CBD) žymiai pagerina kaulų lūžių gijimą. Tyrimas su žiurkių šlaunikaulio lūžiu parodė, kad CBD, net vienas, atkirai be tetrahidrokanabinolio (THC), pagrindinio psichotropinio kanapės (marihuanos) komponento, žymiai pagreitino šlaunikaulio lūžio gijimą iki aštuonių savaičių.

Nepaneigiamos klinikinės galimybės

Ta pati mokslininkų komanda, dar ankstesniame tyrime atrado, kad kanabinoidų receptoriai, esantys kūne, stimuliuoja kaulų formavimąsi ir stabdo jų nykimą. Tai duoda pagrindą ateityje kanabinoidų pagrindu  pagamintus vaistus naudoti kovai su osteoporoze ir kitomis kaulų ligomis.

“Šis gydomasis kanabinoidinių komponentų potencialas yra paprasčiausiai nenuginčijamas “, teigia Dr. Gabet. “Nors dar daug reikia nuveikti, kad išvystyti tokią terapiją, tačiau aišku, kad, galima išvengti kanapių psichoaktyvumo klausimo. CBD, pagrindinis mūsų studijos objektas, pirmiausia yra priešuždegiminis agentas ir neturi psichoaktyvaus poveikio.”

Dr. Gabet teigia- “Mūsų kūnuose funkcionuoja kanabinoidinė sistema, kuri reguliuoja gyvybiškai svarbias ir mažiau svarbias sistemas. Mes reaguojame į kanapes dėl to, kad mumyse yra vidiniai komponentai ir receptoriai, kurie gali būti taip pat aktyvuojami kanapėse esančių komponentų”. Mokslininkai nustatė, kad kanabinoidai reguliuoja patį skeletą. Net ne per smegenis veikiantys nepsichogeniniai komponentai gali veikti skeletą.

Atskirų komponentų tyrimas

“Mes nustatėme, kad izoliuotas CBD stiprina kaulus jiems gyjant- padidindami kolageninių skaidulų subrendimą, kurios užtikrina kaulo audinio mineralizaciją”, teigia Dr. Gabet. Gydant lūžusį kaulą  CBD, ateityje  jis bus atsparesnis lūžiams.

Tyrėjai vienai grupei žiurkių suleido vieno CBD , o kitai CBD kartu su THC. Įvertinus THC ir CBD veikimo rezultatus, nustatyta, kad ir vienas CBD užtikrino reikiamą gydomąjį stimulą.

“Mes nustatėme, kad ir vienas CBD atskirai gali būti pakankamai efektyvus pagerinant lūžio gijimą”, sako Dr. Gabet. “Kitos studijos taip pat parodė CBD esant saugia substancija, kas duoda pagrindą tolimesnėms klinikinėms studijoms jo naudingumo pagerinant kaulų lūžių gijimą įvertinimui.”

Šaltinis:

American Friends of Tel Aviv University. “No bones about it: Cannabis may be used to treat fractures: Tel Aviv University researcher finds non-psychotropic compound in marijuana can help heal bone fissures.” ScienceDaily. ScienceDaily, 16 July 2015. www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150716124359.htm

Kanabidiolis ir jo pagrindu besivystanti gydymo strategija mažinant uždegimo įtaką oksidaciniam stresui

Santrumpa

Oksidacinis stresas ir reaktyviųjų deguonies formų gamyba yra pagrindinis imuninės sistemos gynybos arsenalo ginklas kovojant su išoriniais patogenais, o taip pat inicijuojant audinių atsistatymą. Perteklinis arba pasilikęs neeliminuotas, su imunine sistema susijęs oksidacinis stresas, gali paskatinti tolesnį oksidacinio streso didėjimą, kuris pažeidžia audinius ir sukelia disfunkciją. Įveikti oksidacinį stresą terapiškai pasirodė sunkiau nei manyta- ir dėl ligos, ir dėl imuninio atsako kompleksiškumo ir perversiškumo. Kaip bebūtų, daugėja patvirtinimų, kad endokanabinoidinė sistema, kuriai priklauso su G baltymu susiję receptoriai CB1 ir CB2 ir jų endogeniniai lipidų ligandai, gali būti tikslinė gydymo sritis. Šiame kontekste, nepsichotropinis kanabinoidas kanabidiolis, kuris sąveikauja su endokanabinoidine sistema, bet veikia specifiškai, gali būti priešuždegiminių vaistų išvystymo prototipas. Ši apžvaga apima paskutines studijas, kuriose keliama prielaida, kad  kanabidiolis gali būti naudojamas daugelio ligų ir sutrikimų gydymui, kurie, kaip jau dabar žinoma, susiję su imuninės sistemos aktyvacija ir atitinkamai oksidaciniu stresu, jų etiologijos ir vystymosi bendrininku. Tai susiję su tokiomis ligomis, kaip reumatoidinis artritas, I ir II tipo diabetas, aterosklerozė, Alzhaimerio liga, hipertenzija, metabolinis sindromas, išeminis-  reperfuzinis pažeidimas, depresija ir neuropatinis skausmas.

Įžanga

Kanabidiolis (CBD) yra pagrindinis nepsichotropinis kanabinoidinis komponentas, išgautas iš kanapės augalo Cannabis Sativa. CBD pirmą kartą buvo išskirtas 1940 m., o jo struktūra ir stereochemija apibrėžta 1963 m. Iš pradžių susidomėjimas CBD, kaip gydomąja medžiaga, kilo dėl jo sąveikos su psichotropiniu Cannabis komponentu delta9-THC ir jo sedatyvinio ir antiepileptinio poveikio, o vėliau, dėl jo antipsichotinių ir raminančių savybių bei judėjimo sutrikimų gydomojo poveikio. Kaip jau plačiai minima, paskutiniais metais susidomėjimas CBD vėl išaugo dėl atrasto antioksidacinio, priešuždegiminio, neuroprotekcinio poveikio, kuris nėra susijęs su kanabinoidiniais receptoriais CB1 ir CB2. Gali pasitvirtinti gydomosios CBD savybės, padedančios gydyti daugelį sveikatos sutrikimų, pasireiškiančių uždegimu ir oksidacinius stresu, įskaitant Parkinsono ligą, diabetą, reumatoidinį artritą, Alzhaimerio ligą, išeminį- reperfuzinį pažeidimą.

Endokanabinoidinės sistemos įtaka uždegimui ir imuninės sistemos reguliavimui yra plati sritis ir ši apžvalga to neapima. Vis dėlto, trumpas aprašymas yra reikalingas CBD aptarimui. Endokanabinoidinė sistema susideda iš: (1) su G baltymu susijusių receptorių CB1 ir CB2, kurie pasiskirstę centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje, (2) jų arachidono pagrindo lipidinių ligandų, pvz. 2- arachidonoilglicerolio (2-AG) ir anandamido (N-arachidonoiletanolamino, AEA) ir (3) fermentų sintetinančių ir skaidančių šiuos ligandus. Endokanabinoidinė sistema dalyvauja daugelyje fiziologinių procesų, įskaitant apetitą, jautrumą skausmui, nuotaiką. Tyrimai rodo, kad  ir CB1, ir CB2 receptoriai yra pasiskirstę imuninės sistemos ląstelėse, o aktyvuotos imuninės sistemos atveju, receptorių padaugėja. CB2 būna daugiau, nei CB1, ir mažėjančiai CB2 kiekiai- žmogaus B ląstelėse, NK ląstelėse, monocituose, polimorfonukleariniuose neutrofiluose ir T ląstelėse. Makrofagai ir susiję ląstelės, mikroglijos ir osteoklastai turi abu receptorius. CB2 aktyvacija imuninėse ląstelėse susijusi su citokinų išskyrimo ir migracijos pokyčiais.

 Kanabidiolio biochemija

CBD yra rezorcinolio pagrindo medžiaga, kuri turi tiesioginį antioksidacinį poveikį, kurį parodė Fentono reakcija ciklinės voltametrijos ir spektrofotometriniuose oksidacijos bandymuose. In vitro glutamato neuroninio toksiškumo modelyje CBD  pasirodė labiau apsaugantis nei alfa- tokoferolis ir vitaminas C ir prilyginamas butilintam hidroksitoluenui (BHT); bet kaip pažymi autoriai, CBD, skirtingai nei BHT, neskatina tumoro susidarymo. Pastebėta, kad submikromoliarinėmis koncentracijomis CBD apsaugo nuo žūties išaugintų žmogaus B limfoblastines ir pelių fibroblastines  ląsteles su serumo trūkumu. Antioksidacinės CBD savybės pasireiškia ir in vivo. Apsaugantis CBD poveikis etanolio sukelto žiurkių smegenų pažeidimo ir Parkinsono ligos žiurkių modelyje priskiriamas antioksidacinėms savybėms. Kaip atsiskleis šioje apžvalgoje, antioksidacinės CBD savybės, priskiriamos CBD įvairiuose in vivo žmonių ligų modeliuose viršija tai, kas priskiriama vien tik CBD cheminėms savybėms. Veikiau, gydomosios antioksidacinis CBD veikimas, atrodo, didele dalimi yra jo ląstelinių signalų perdavimo reguliavimo rezultatas, nuo kurio priklauso savarankiškai palaikomas uždegimo ir oksidacinio streso ciklas.

Veikimo mechanizmas

Čia bus aptariama keletas sąveikų, susijusių su imunine sistema ir oksidaciniu stresu. Pirmiausia, nežiūrint to, kad CBD turi mažą afinitetą CB1 ir CB2 receptoriams, mažoje  nanomoliarinėje skalėje antagoniziuoja CB1/CB2 agonistų veikimą, taip kaip nekonkurencinis inhibitorius. 1-10 μM dozėmis CBD veikia CB1 ir CB2 receptorius kaip inversinis agonistas. Antra, CBD veikia kaip riebalų rūgščių amidohidrolazės (FAAH) inhibitorius (IC50 = 28 μM), kuris yra pagrindinis endokanabinoidų eliminuotojas. Dėl FAAH veiklos koreliacijos su virškinimo trakto judrumu, CBD gali būti naudingas gydant padidintą žarnų judrumą (angl. hypermotility), susijusį su įprastomis žarnyno uždegiminėmis ligomis. Trečia, CBD yra adenosino pašalinimo per balansuojančius nukleozidinius transporterius 1 (ENT1) makrofaguose ir mikroglijose, į makrofagus panašiose smegenų imuninėse  ląstelėse, konkurencinis inhibitorius IC50 nanomoliarinėje skalėje. Padidinus endogeninį adenosiną, kuris atitinkamai aktyvuoja A2A  adenosino receptorius, CBD pasireiškia imunosupresiniu poveikiu makrofagams ir mikroglijų ląstelėms, kaip įrodo sumažėjusio  TNFα gamyba po veikimo lipopolisacharidu (LPS). Todėl CBD gali būti naudingas gydant neurodegeneracines ligas, susijusias su mikroglijų hiperaktyvumu, o taip pat retinos neurouždegimu, pvz. kaip esant uveitui, diabetinei retinopatijai, su amžiumi susijusiai makulos degeneracijai ir glaukomai. Svarbu, kad adenosinas aktyvuoja ir kitus receptorius šalia A2A, kas dažnai duoda atvirkščias imuniteto ir uždegimo reguliavimo pasekmes. Kelete in vivo neurodegeneracijos ir uždegimo modelių CBD teigiamas poveikis nebuvo susijęs su adenosino receptoriais. Ketvirta, CBD pasireiškė kaip gebantis mažinti oksidacinį ir nitratinį stresą kelete žmogaus ligų modelių, kaip bebūtų, tikslus veikimo mechanizmas lieka neaiškus. Pavyzdžiui, pastebėta, kad išankstinis CBD skyrimas sumažino didele gliukozės doze sukeltą mitochondrijų superoksido gamybą ir NF-kB aktyvaciją žmogaus koronarinės arterijos endotelio lątelėse kartu su nitrotirozino formavimusi bei indukuojamosios azoto oksido sintazės (iNOS) ir adhezijos molekulių ICAM -1 ir VCAM-1 raiška. Svarbu pažymėti, kad didelio gliukozės kiekio sukeltas transendotelinio monocitų migravimas, monocitų endotelinė adhezija  ir barjero pramušimas buvo taip pat sumažintas. Šie atradimai pagrindžia išvadą, kad CBD gali būti naudojamas gydant diabeto komplikacijas ir aterosklerozę. Kitoje studijoje pastebėta, kad CBD sumažino NADPH oksidazių, gaminančių reaktyviąsias deguonies formas (ROS), raišką, o taip pat iNOS ir nitrotirozino gamybą cisplantino nefropatijos modelyje in vivo, atitinkamai sumažindamas ląstelių žūtį inkstuose ir pagerindamas inkstų funkciją. Remiantis šiomis studijomis, peršasi išvada, kad CBD tiesiogiai veikia mitochondrijų ir branduolio lygiuose pasipriešinant oksidaciniam ir nitratiniam stresui.  Penkta, pastebėta, kad mažomis mikromoliarinėmis koncentracijomis CBD mažina indolamino 2,3–dioksigenazės aktyvumą, atitinkamai stabdant triptofano skilimą mitogeno stimuliuotose periferinio kraujo mononukleininėse ląstelėse ir LPS stimuliuotose mielomonocitinėse THP-1 ląstelėse in vitro. Remiantis šiuo atradimu, galima daryti išvadą, kad CBD gali būti naudingas kovoti su padidėjusia depresijos rizika esant ligoms, susijusioms su imunine aktyvacija ir uždegimu, kas dažniausiai veda prie sumažėjusio triptofano, serotonino pirmtako. Galiausiai, CBD pasirodė esantis su G baltymu susijusio receptoriaus 55 (GPR55) antagonistu ir antagonistu arba agonistu kitų jonų aktyvuojamų kanalų receptorių (TRP), tačiau farmakologinis šių sąveikų svarbumas kol kas nėra išaiškintas.

Imuninių ląstelių veikimas

Pastebėta, kad CBD moduliuoja imuninės sistemos veikimą. Apskritai, šis veikimas gali turėti niuansų ir priklausyti nuo dozės, tačiau bendrai, apima ląstelinio ir humoralinio imuniteto nuslopinimą ir imuninių ląstelių proliferacijos, brendimo ir migracijos, antigenų prezentacijos ir humoralinio atsako mažinimą. Daugumoje in vitro uždegimo  modelių, CBD sumažino uždegiminių ląstelių migraciją/infiltraciją (pvz.neutrofilų). Esant neurouždegimui, aktyvuotos mikroglijų ląstelės migruoja į pažeidimo vietą, kur išskiria uždegiminius citokinus, citotoksines medžiagas, įskaitant ROS. Nors ir  svarbios šalinant ląstelių atliekas ir infekciją, aktyvuotos mikroglijos dažnai pablogina vietinį pažeidimą. CBD sumažino aktyvuotų mikroglijų ląstelių migravimą antagonizuojant CBD sintetiniam izomerui (Abn-CBD) jautrius receptorius, panaudojant <1 μM koncentraciją. Neseniai paskelbta, kad Abn-CBD receptorius yra “našlaitėlis” su G baltymu susijęs receptorius GPR18. CBD taip pat pasirodė gebantis blokuoti endotoksino sukeltą oksidacinį stresą atsiradusį dėl retinos mikroglijų ląstelių aktyvacijos, esant uveitui. CBD blokavo staigią NADPH oksidazės aktyvaciją, o taip pat antrą ROS formavimosi bangą ir susijusį TNFα išskyrimą ir p38MAPK aktyvaciją. Tiesioginis CBD antioksidacinis veikimas nėra pakankamas paaiškinimas šių procesų, kurie vyksta naudojant 1 μM koncentraciją. Įtakos gali turėti ir adenosino skaidymo sumažinimas, kaip jau minėta anksčiau. Tačiau kokiu būdu CBD priešuždegimiškai veikia mikroglijos ląsteles, tikslaus paaiškinimo kol kas nėra. Neseniai atrasta, kad nežinomu mechanizmu CBD slopina LPS sukeltą uždegiminių signalų perdavimą mikroglijų ląstelių kultūrose, įskaitant NF-kB ir STAT1 aktyvaciją ir didinant su STAT3 susijusį priešuždegiminį signalų perdavimą.

Per oksidacinį stresą ir padidintą ROS gamybą CBD sukelia monocitų, paprastų normalių ir transformuotų limfocitų, įskaitant timocitus ir splenocitus, apoptozę. Šių veiksmų pagrindas- glutationo išeikvojimas dėl adukto susiformavimo su reaktyviu CBD metabolitu, kanabidiolio hidroksikinonu, sukeliant ląstelių žūtį per kaspazės 8 aktyvaciją ir/ar per savaimini apoptozinį kelią. Padidėjusi ROS gamyba dėl padidėjusio NADPH oksidazės lygio per nežinomą mechanizmą taip pat gali įtakoti ląstelių mirtį. Nesename tyrime buvo vertinama pakartotinio santykinai mažų CBD dozių skyrimo įtaka suaugusių Wistar žiurkių periferinio kraujo limfocitų subpopuliacijos pasiskirstymui. 14 dienų 2,5 mg/kg/per dieną CBD dozė nesukėlė limfopenijos, bet padidino natūralių žudikių T (NKT) ląstelių skaičių, NKT ir natūralių žudikių (NK)  procentą. 5 mg/kg/per dieną dozė per dieną turėjo limfopeninį efektą, bet mažinant B, T Tc ir Th limfocitų skaičių. Todėl, CBD pasirodo geba slopinti specifinį imunitetą ir tuo pačiu pastiprinti nespecifinį antitumorinį ir antivirusinį imuninį atsaką. Kaip aptariama autorių, CBD limfopeninis efektas pastebėtas tokia koncentracija, kuri buvo efektyvi daugelyje neurodegeneracinių ir uždegiminių ligų gyvūnų modeliuose, įskaitant kolageno sukelto artrito progresavimo blokavimą pelių reumatoidinio artrito modeliuose, sumažinant kasos salelių pažeidimą NOD pelių I tipo diabeto modelyje, mažinant hiperalgeziją neuropatinio ir uždegiminio skausmo žiurkių modelyje ir apsaugant nuo cerebralinės išemijos gerbilių (smiltpelių) modelyje.

Skausmas

Neuropatinis skausmas susijęs su mikroglijų aktyvacija nugaros smegenyse bei galvos smegenyse ir jų atitinkamai išskiriamais uždegiminiais citokinais, tokiais kaip interliaukinas -6  (IL-6), interliaukinas 1β (IL-1β) ir tumoro nekrozės faktorius (TNFα). Neuropatinio skausmo, kuris įprastas esant vėžiui, diabetui, išsėtinei sklerozei ir periferinių nervų pažeidimui, etiologija yra sunkiai suprantama, tačiau aiškėja, kad kritinis įtakojantis veiksnys yra padidėjusi mikroglijų ROS gamyba. Vaistas Sativex, susidedantis iš THC ir CBD, yra patvirtintas kelete valstybių centrinio ir periferinio  neuropatinio skausmo ir spazmų, susijusių su išsėtine skleroze gydymui. Pelių I tipo diabeto periferinio skausmo modelyje intranasalinis ir intraperitoninis vidutiniškai stiprios CBD dozės skyrimas sumažino alodiniją ir terminį hipersensityvumą nekeičiant diabeto būklės. Antinociceptinis CBD veikimas susijęs su mažesniu mikroglijų tankumo ir p38 MAPK aktyvumo padidėjimu nugaros smegenyse. Galiausiai, antiuždegiminės ir imunosupresinės CBD savybės gali būtu pritaikomos reumatoidinio artrito ir susijusio skausmo gydymui.

Diabetas ir diabeto komplikacijos

CBD parodė gebėjimą sumažinti ir prasidedanti diabetą, ir atviros ar latentinės formos diabetą nenutukusiose, diabetui neatspariose (NOD) pelėse, mažinant Langerhanso salelių uždegimą (angl.insulitis). Toks veikimas susijęs su imuninio atsako pakeitimu iš dominuojančio Th1 profilio, kuris yra uždegiminis, į Th2, su padidėjusiu priešuždegiminių citokinų IL-10 lygiu. Pagrindinė β ląstelių žūties priežastis I diabeto atveju- įvairūs laisvieji radikalai ir oksidacinės formos, įskaitant  NO ir makrofagų infiltraciją- yra vieni iš didžiausių aukštos NO koncentracijos šaltinių, kurie ir toliau didina NO ir ROS formavimąsi. CBD taip pat pasirodė esantis efektyvus blokuojant ROS sukeltą paviršiaus adhezijos molekulių lygio padidėjimą ant endotelio ląstelių esant aukštam gliukozės lygiui ir apsaugant endotelio barjero funkciją. Monocitų adhezija, transmigracijos į subendotelinę erdvę pasekmė, yra aterosklerozės pradžia, įprasta makrovaskuliatrinė diabeto komplikacija ir taip pat gali įtakoti retinos retinopatiją. Priešuždegiminis CBD poveikis taip pat geba apsaugoti retinos neuronus diabeto atveju, slopinant Miuler’io glijų aktyvaciją ir ROS gamybą, todėl apsaugant nuo tirozino nitrinimo ir Muller’io ląstelių glutamino sintazės slopinimo ir atitinkamai glutamato kaupimosi, kuris veda prie oksidacinio streso sukeltos retinos neuronų ląstelių žūties.

Pelių I tipo diabetinės kardiomiopatijos modelyje, abiem atvejais- ir skiriant prieš ir skiriant po,  CBD sumažino kardialinę fibrozę ir ląstelių žūtį, miokardo disfunkciją, uždegimą, oksidacinį/nitratinį stresą ir susijusių signalų perdavimo kelių aktyvaciją. CBD sumažino diabeto sukelto uždegiminio transkripcijos faktoriaus NF-kB aktyvaciją širdyje ir jo pasekmes, t.y. ICAM-1,  iNOS, VCAM-1 ir  TNFα raišką. Apibendrinus šias išvadas, aiškėja, kad CBD galimai uždegimą slopina per daug sudėtingesnį veikimą, nei antioksidacinės savybės per se. CBD taip pat sumažino aukšto gliukozės lygio sukelto ir citozolinio ir mitochondrinio reaktyviųjų deguonies ir azoto formų gamybą pirminiuose žmogaus kardialiniuose miocituose, kas susiję su sumažinta NF-kB aktyvacija ir ląstelių žūtimi. Šie atradimai rodo, kad CBD turi didelį gydomąjį potencialą mažinti diabeto širdies komplikacijas.

Hipertenzija

Nors CBD nebuvo įvertintas hipertenzijos gydymui, paralelė tarp mikroglijų vaidmens diabeto atveju ir hipertenzijos, užsitarnauja dėmesio. Neseniai nustatyta, kad mikroglijų aktyvacija prieskilveliniuose branduoliuose (PVN) įtakoja neurogeninę hipertenziją, sukeltą nuolatinių angiotenzino II injekcijų žiurkių modelyje. Mikroglijų aktyvacija susijusi su padidinta uždegiminių citokinų gamyba, kurių  vienkartinės dozės suleidimas į kairįjį skilvelį arba į PVN lėmė padidėjusį kraujo spaudimą. Hipertenzinis suleisto angiotenzino II poveikis gali būti blokuojamas didele IL-10 raiška PVN arba suleidžiant minociklino į stuburo smegenų skystį, patvirtinant ROS įtaką.

Imuninė sistema taip pat įtakoja sisteminę endotelio disfunkciją, pasireiškiančią hipertenzijos atveju. Lokali aktyvuotų leukocitų angiotenzino II gamyba kraujagyslių sienelėse, manoma, mažina endotelio funkciją ir NO gamybą, kas nulemia sumažintą vazodilataciją ir padidintą kraujo spaudimą per uždegiminių citokinų gamybą ir ROS. Įdomu tai, kad paskutiniai tyrimai parodė, jog pirminis periferinių leukocitų aktyvacijos stimulas angiotenzino II sukeltoje hipertenzijoje, yra padidėjęs kraujo spaudimas, dėl ląstelių stimuliacijos angiotenzinu II smegenų AV3V srityje (angl. anteroventral third ventricle).

Išeminis/reperfuzinis pažeidimas

Oksidacinis- redukcinis stresas (angl. redox) ir ROS gamyba dėl organų išemijos- reperfuzijos aktyvuoja imuninę sistemą, kuri padeda atsistatyti pašalindama liekanas ir stimuliuodama permodeliavimą Tačiau per didelis ir užsitęsęs imuninis atsakas, gali pakenkti organų funkcijoms pastiprinant žalojančią ROS gamybą ir nulemiant parenchimos žūtį. Miokardo infarkto modelyje keletą valandų po išemijos- reperfuzijos širdyje, miokarde renkasi neutrofilai. Serija patvirtinimų rodo, kad toks neutrofilų kaupimasis dar labiau žaloja miokardą. Žiurkių modelyje CBD skyrimas 7 dienas gydant po 30 minučių trukusios kairės vainikinės širdies arterijos okliuzijos, žymiai sumažino infarkto plotą, miokardinį uždegimą ir IL-6 lygį bei apsaugojo širdies funkciją. Be to, žymiai sumažėjo leukocitų, pasiskverbiančių pro barjerą į infarkto vietą. CBD parodė savybę sumažinti stimuliuotų neutrofilų migraciją. Gydymas CBD taip pat pasiteisino mažinant neutrofilų migraciją žiurkių periodontito modelyje. Per daug aktyvuoti neutrofilai žmonių refraktorinio periodontito atveju sustiprina periodontinio audinio pažeidimą ir dalinai dėl perteklinės ROS gamybos įtakoja dantų netekimą. Galiausiai, prieš- išeminis ir po- išeminis gydymas CBD, turėjo ilgalaikį ir efektyvų  apsauginį poveikį smegenų išemijos atveju. Neuroprotekcinis CBD veikimas paaiškinamas neutrofilų akumuliacijos ir mieloperoksidazės veikimo slopinimu, o taip pat mikroglijų baltymo HMGB1 (angl. high mobility group box 1) raiškos sumažinimu.

Depresija

Pastebėta, kad CBD veikia antidepresiškai, nors nėra pilnai aišku, tačiau tai susiję su 5-HT1A receptorių aktyvacija bent jau esant didesnei koncentracijai. Daugėja įrodymų, kad depresijos etiologiją galima sieti su uždegiminiais citokinais, laisvųjų radikalų formomis ir oksidantais. Vienas iš paaiškinimų yra- įvykęs oksidacinis stresas neigiamai veikia glijos ląstelių funkcijas ir veda prie neuronų pažeidimo smegenyse.

Neurodegeneracinės ligos

Mikroglijų hiperaktyvacija yra daugumos neurodegeneracinių ligų palydovas, įskaitant Parkinsono, Alzhaimerio, Huntingtono ligas, amiotrofinę lateralinę sklerozę (ALS) ir išsėtinę sklerozę (MS). Aktyvuotos mikroglijos gamina daugybę uždegiminių ir priešuždegiminių citokinų, chemokinų, glutamato, neurotropinių faktorių, prostanoidų ir įvairių laisvųjų radikalų, kurie kartu sukuria oksidacinį stresą. Alzhaimerio liga, kuri yra dažniausia demencijos forma, pasižyminti “senatvinių” plokštelių išsidėstymu mikroglijų aktyvacijos ir uždegimų vietose. Pasireiškiantis oksidacinis stresas yra esminis faktorius Alzhaimerio ligos patofiziologijoje. Plokštelės susideda iš netirpių beta-amiloido peptido darinių (Aβ), kurie susitelkę sudaro monomerus, oligomerus ir galiausiai skaidulas. Paskutiniai faktai rodo, kad oligomerinė beta-amiloido darinių forma yra pati neurotoksiškiausia ir labiausiai mikroglijas veikianti chemotaksinė medžiaga bei mikroglijų oksidacinio streso stimuliatorius. Alzhaimerio ligos atveju yra pagrindinis uždegiminius faktorius skatinantis veiksnys yra aktyvuotos mikroglijos, išskiriančios daugelį uždegiminių citokinų, kurie, ironiška, tačiau atitinkamai ir toliau didina neuronų ląstelių Aβ gamybą. Be to, esant uždegimui yra blokuojama mikroglijų galimybė fagocituoti fibrilinius Aβ. Amžius taip pat negatyviai veikia mikroglijų gebėjimą neutralizuoti Aβ. Senesnių pelių mikroglijos taip pat pasirodė esančios mažiau jautrios stimuliacijai ir išskiria daugiau IL- 6 ir TNFα, palyginus su jaunesnių pelių mikroglijomis. Senesnio amžiaus mikroglijos turi mažesnį kiekį glutationo, reiškiančio didesnį imlumą žalingam oksidacinio streso poveikiui. Galiausiai, gana kontraversiškas pastebėjimas- kad kaulų čiulpuose užaugę monocitai ląstelės gali pasiekti Alzhaimerio ligos pažeistas smegenis ir geriau fagocituoti amiloidines plokšteles, nei vietinės mikroglijos.

Remiantis tyrimais, manoma, kad CBD gali turėti gebėjimą gydyti neurodegeneracijes ligas. CBD pasirodė turintis apsauginį poveikį išaugintoms žiurkių feochromocitomos ląstelėms PC12 paveiktomis Aβ. Priklausomai nuo dozės, CBD padidino ląstelių išgyvenamumą, sumažinant ROS gamybą, nitritų gamybą, riebalų peroksidaciją ir iNOS baltymų raišką. CBD parodė priešuždegiminį veikimą in vivo pelių Alzhaimerio neurouždegimo modelyje, sukeltame suleidus žmogaus Aβ į hipokampą. Priklausomai nuo dozės, CBD sumažino Aβ sukelto glijų skaidulinio rūgšties baltymo (GFAP) mRNA, iNOS ir IL-1β baltymo raišką bei NO bei IL-1β išskyrimą. Nesenoje studijoje pastebėta, kad CBD apsaugo nuo amfetamino sukelto oksidacinio baltymų pakenkimo žiurkių manijos modelyje ir didina smegenų gaminamo neurotropinio faktoriaus (BDNF) raiškos lygius atvirkštiniame protokole. Ikiklinikinių tyrimų rezultatai yra įtikinantys ir pagrindžia CBD panaudojimo, gydant neurodegeneracines ligas įvertinimo dvigubai aklų tyrimų su placebo kontrole, poreikį.

Nutukimas ir metabolinis sindromas

Metabolinis sindromas yra įvairių sutrikimų kombinacija, įskaitant gliukozės netoleravimą, hipertenziją ir dislipidemiją, kas padidina širdies ir kraujagyslių ligų ir 2 tipo diabeto išsivystymo riziką. Adipocitų disfunkcija, vedanti prie nedidelio lėtinio uždegimo būklės paaiškina metabolinio sindromo etiologiją. Metabolinis adipocitų perteklius įtakoja ROS, uždegiminių citokinų, adipokinų, kurie aktyvuoja uždegiminius genus ir streso kinazes, gamybą ir kurie veikia insulino signalų perdavimą. Sočiosios riebalų rūgštys taip pat aktyvuoja Toll baltymo (angl. toll-like) receptorius adipocituose ir makrofaguose, įgimto imuniteto komponentus, skatinant uždegiminių citokinų ir chemokinų gamybą. Padidintas mitochondrinis srautas kartu su susijusia hipoksija dėl adipocitų audinio hipertrofijos, endotelio ląstelių apoptozės, uždegimo pažeistos angiogenezės toliau didina ROS gamybą. Išaugęs adipocitų plyšimas dėl padidėjusios hipertrofijos pritraukia ir aktyvuoja makrofagus, kurie toliau gilina uždegiminę būklę gaminant uždegiminius citokinus ir ROS. Lėtinė uždegiminė būklė sunkina riebalinio audinio gebėjimą absorbuoti ateinančius riebalus, kas veda prie riebalų augimo kituose organuose, įskaitant kepenis, širdį, skeleto raumenis, sukeliant vietinį uždegimą, kuris lemia atsparumą insulinui tuose organuose taip pat. Manoma, kad padidėjęs ROS lygis yra pagrindinis atsparumo insulinui išsivystymo faktorius.

Makrofagai – ir vietiniai, ir didesne dalimi pagaminti kaulų čiulpuose, metabolinio sindromo atveju vaidina pagrindinį vaidmenį išderinant riebalinį audinį bei sukeliant uždegimą ir kartu su adipocitais sudaro parakrininę kilpą, kuri palaiko lėtinę uždegiminę būklę. Makrofagai išskiria TNFα, kuris nulemia  hipertrofuotų adipocitų adiponektino sumažinimą ir skatina uždegiminių citokinų gamybą ir lipolizę. Išlaisvintos riebalų rūgštys savo ruožtu veikia makrogagų Toll baltymo receptorius 4 (TLR4) ir skatina uždegiminių citokinų gamybą, įskaitant TNFα. Ir makrofagai ir adipocitai išskiria monocitų chemotaksinį baltymą 1 (MCP1), kuris skatina rinktis dar daugiau makrofagų į riebalinį audinį.

Neseni tyrimai rodo, kad dauguma makrofagų perteklinių riebalų audiniuose yra poliarizuoti link M1 arba įprastai aktyvuoti uždegimiškai, priešingai M2, yra aktyvuoti alternatyviai arba priešuždegiminei būklei. Th1 citokinas interferon gama (IFNγ), mikrobiniai šalutiniai produktai (pvz. LPS) ir riebalų rūgštys iš vidaus organų riebalų audinio skatina poliarizaciją link M1 būklės, o Th2 citokinai IL-4 ir IL-13 skatina poliarizaciją link M2 fenotipo. Nuo ligandų priklausomi transkripcijos faktoriai peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai (PPARs) vaidina pagrindinę rolę renkantis M1/M2 fenotipą. PPARγ arba PPARδ aktyvacija skatina diferenciaciją link M2 fenotipo, o PPARγ aktyvacija stabdo M2 virtimą M1 ir M1 uždegiminio profilio geno raišką. Įdomu tai, kad CBD, kaip ir kiti kanabinoidai, aktyvuoja PPARγ  galimai  rišantis tiesiogiai. Turint omenyje priešuždegiminį veikimą ir PPARγ agonistinį poveikį, CBD gali būti pagrindu sukuriant naują vaistą prieš nutukimą. PPARγ agonistinis veikimas kol kas patvirtintas in vitro bandyme su didelėmis CBD koncentracijomis.

Aterosklerozė

Aterosklerozė yra uždegiminė liga, kai monocitai/makrofagai vaidina pagrindinį vaidmenį aterosklerotinių plokštelių išsivystymui ir progresavimui, o taip pat plyšimui. Plokštelės susiformuoja ant arterijų sienelių sutrikusio kraujo tekėjimo ir endotelio disfunkcijos vietose. Pradinis momentas, nuo kurio prasideda aterosklerozė yra mažo tankio lipoproteinų (LDL)  transcitozė į subendotelio sritį, kur jie pasilieka prisirišant prie ekstaląselinės matricos proteogklikanų. LDL oksiduojama įvairių ląstelių įskaitant makrofagus, iš pradžių minimaliai modifikuojant LDL (mmLDL), o vėliau stipriai oksiduojant LDL (oxLDL). Pirmasis skatina endotelio ląsteles išskirti įvairius faktorius, kurie pritraukia monocitus ir išskiria adhezijos molekules, kurios palaiko sukibimą ir monocitų transmigraciją į subendotelio sritį. Čia monocitai veikiami citokinų ir oxLDL diferencijuojasi į makrofagus. Makrofagai suima oxLDL ir diferencijuojasi į putotąsias ląsteles, kurios išskiria daugybę citokinų ir augimo faktorių, kurie palaiko uždegiminį atsaką ir stimuliuoja lygiųjų raumenų ir endotelio ląstelių migraciją į vidinį kraujagyslės sluoksnį. Putliosioms ląstelėms toliau renkant oxLDL kartu su pažeistu cholesterolio šalinimo procesu (atgaliniu transportu) lemia jų apoptozę ir trombogeninių lipidų paleidimą. Daugelyje šaltinių monocitų/ makrofagų fiziologija yra diskutuojama kaip potencialus aterosklerozės gydymo taikinys.

ROS  vaidina pagrindinį vaidmenį ateromos vystymuisi, o makrofagai yra pagrindinis ROS šaltinis kartu su NADPH oksidazės, ciklooksigenazės (COX), lipooksigenazės (LOX), iNOS ir mieloperoksidazės susijusiu poveikiu. Aterosklerozėje dalyvauja ROS dalinai sukeliant LDL oksidaciją, aktyvuojant streso signalo perdavimo kelius, įskaitant apoptozę ir palengvinant plokštelių plyšimą. Remiantis CBD ir jo mono bei dimetilintų derivatyvų gebėjimu slopinti 15-LOX, CBD pasiūlytas kaip potenciali aterosklerozės gydymo priemonė, tačiau ar 15-LOX turi lemiamą ar teigiamą reikšmę aterosklerozei, neaišku. Nežiūrint to, daugėja įrodymų, kad gydant aterosklerozę, endokanabinoidinis signalų perdavimas, ypač kas susiję su makrofagais, yra teisingas taikinys. Žmogaus monocitų diferenciacija, įskaitant sukeltą oxLDL, lemia jų CB1 ir CB2 receptorių raiškos profilio pasikeitimą taip, kad CB1 tampa dominuojančiu. Makrofagų CB1 receptorių aktyvacija padidina CD36 receptorių raišką ir makrofagų/putotųjų ląstelių cholesterolio kaupimą. Žmogaus makrofagų CB1 receptorių aktyvavimas susijęs su ROS gamyba įtakojant p38 MAPK aktyvaciją, o taip pat TNFα ir MCP1 gamybą. Skirtingai, pastebėta, kad CB2 aktyvacija mažina uždegiminį CB1 receptoriaus veikimą per Ras šeimos mažąjį G baltymą Rap1. Sutinkamai su šiais atradimais, neselektyvūs CB1/CB2 receptorių agonistai sumažino oxLDL sukeltą ROS gamybą ir TNFα išskyrimą per pelių makrofagų CB2 receptorių. Pelių makrofagai, skirtingai nei žmogaus, neturi CB1 receptorių. Šie išskirtiniai atradimai paskatino idėją, kad endokanabinoidinė sistema gali būti dirva tolesniam vaisto vystymui, kas liečia aterosklerozę, taip pat, įskaitant CBD rolę.

Skirtingas reguliacinis CB1 ir CB2 receptorių poveikis uždegimui ir oksidaciniam/nitratiniam stresui yra bendra reikšminga aterosklerozės ir kitų ligų tema. Endotelio ląstelių, kurios vaidina pagrindinį vaidmenį ankstyvoje aterosklerozėje ir visuose uždegiminiuose procesuose, CB2 aktyvacija, sumažina uždegiminį atsaką, o CB1 aktyvacija žmogaus koronarinės arterijos endotelio ląstelėse, kaip pastebėta, sukėlė su ROS susijusį ir nesusijusį MAPK aktyvavimą ir ląstelių mirtį. Kanabinoidiniai receptoriai CB1 skatina oksidacinį stresą ir ląstelių mirtį doksorubicino sukeltoje kardiomiopatijoje pelių modelyje ir žmogaus kardialiniuose monocituose. Skirtingai, pastebėta, kad CB2 aktyvacija sumažino oksidacinį stresą ir neutrofilų infiltraciją pažeistame pelių miokarde. Nefropatijos atveju, CB2 apribojo oksidacinį/nitratinį stresą, uždegimą ir ląstelių mirtį, o CB1 receptoriaus aktyvacija paskatino oksidacinį/nitratinį stresą, uždegimą ir ląstelių mirtį.

Išvados

Uždegimas ir oksidacinis stresas yra glaudžiai susiję su daugumos ligų geneze. Šios sąsajos atskleidimas terapiškai buvo sudėtingas, iš dalies dėl to, kad uždegimas ir oksidacinis stresas vienas kitą “maitina”. Kaip bebūtų, manoma, kad CBD gali būti daug žadanti pradžia tolesniam vaisto vystymui dėl savo antioksidacinio ir priešuždegiminio poveikio imuninėms ląstelėms, tokioms kaip makrofagai ir mikroglijos. CBD taip pat turi pranašumą nes neveikia psichotropiškai. Žmonių ligų modelių tyrimai rodo, kad CBD priešuždegiminis poveikis siekia daug toliau, nei antioksidacinis veikimas, pavyzdžiui veikiant per su uždegimu susijusius viduląstelinius signalų perdavimo kelius. Gydomasis CBD panaudojimas yra santykinai nauja tyrimų sritis, kuri patvirtina  sąsajų tarp  uždegimo ir oksidacinio streso atradimus, sąsajos, kuri daugumos žmonių ligų atveju yra audinių ir organų pažeidimo priežastis.

 

Šaltinis: Cannabidiol as an Emergent Therapeutic Strategy for Lessening the Impact of Inflammation on Oxidative Stress

George W. Booz, Department of Pharmacology and Toxicology, School of Medicine, and the Center for Excellence in Cardiovascular-Renal Research, The University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi, USA

Priklausomybė nuo alkoholio ir narkotikų- atkryčio prevencija naudojant CBD

 

Įveikusiems alkoholio ir narkotikų priklausomybę žmonėms išlikti blaiviems yra iššūkis visą likusį gyvenimą. Net metų metus išliekant blaiviems, egzistuoja atkryčio rizika.

Išlikti švariems ir blaiviems 12 mėnesių, priklausomiems nuo alkoholio ir narkotikų žmonėms yra didelis darbas, kurį tenka atlikti reabilitacijoje. Amerikos medicinos asociacijos žurnale paskelbtoje studijoje teigiama, kad nuo 40 iki 60 proc. žmonių, kurie gydėsi nuo šių priklausomybių, patyrė atkrytį pirmais metais. Ir nors atkrytis paprastai įvyksta anksčiau, tačiau žmonės ilgą laiką išlaikę blaivybę, bet kada gali atnaujinti narkotikų ar alkoholio vartojimą.

Kodėl tiek daug priklausomų nuo alkoholio ir narkotikų žmonių besigydant patiria atkrytį ?

Vienas iš atsakymų- smegenų priklausomybės chemija. Narkotikų ir alkoholio vartojimas susijęs su dopamino išskyrimu smegenyse. Tai atitinkamai reguliuoja smegenų atlygio ir malonumo centrus, tuo pačiu ir emocinį atsaką. Tokių žmonių troškimas pojūčių, kurie pasireiškia išsiskyrus dopaminui, tampa svarbesni  nei bet kas kitas- net ir žinant, kad jie rizikuoja atkryčiu, darbo ir šeimos praradimu ir net mirtimi.

Kaip gyjantiems nuo priklausomybių žmonėms išlikti blaiviems ?

Nors turinys priklausomybę žmonės kurį laiką išlieka blaivūs – ar tai pasiekiant gydantis, lankant 12 žingsnių palaikymo grupes, ar derinant abu, išlikti blaiviam visą laiką yra iššūkis. Daugelis šių  žmonių palaiko savo sąmoningumą naudojantis vienu ar keletu iš šių priemonių:

  • 12 žingsnių programos. Dalyvaujama grupiniuose susitikimuose, taikoma asmeninė parama vienas kitam, 12 žingsnių programos veikia tuo pagrindu, kad žmonės padėtų vieni kitiems pasiekti ir išlaikyti blaivybę.
  • Vaistų paskyrimas. Naltreksonas ir Vivitrolis gali padėti vartojantiems opiatus nugalėti priklausomybę.
  • Metadonas. Metadonas gali padėti priklausomiems nuo heroino atsisakyti narkotikų, palengvinant opiatų nutraukimo simptomus ir blokuojant euforinį opiatų poveikį.
  • Gyvenimo būdo pakeitimas. Priklausomybes turėję žmonės turi vengti situacijų ir draugijos, kurie galėtų juos paskatinti vėl vartoti narkotikus ar gerti alkoholį.
  • Sunkumų įveikimo strategijos. Stresas, depresija, nuovargis, vienatvė- visa tai atkrytį skatinantys veiksniai. Turėję priklausomybes žmonės turi išmokti alternatyvių susidorojimo su sunkumais strategijų, kad įveikti gyvenimo nuopolius.

Tačiau, priklausomybes turėję žmonės visada lieka jautrūs atkryčiui- net ir tie, kurie sėkmingai taiko šią taktiką, kad iškilti blaiviems. Mokslininkai toliau bando rasti geresnius ir efektyvesnius gydymo būdus, kad padėti priklausomybių kamuojamiems žmonės išlaikyti blaivumą visą gyvenimą.

Ar CBD gali padėti priklausomiems nuo alkoholio ir narkotikų išvengti atkryčio ?

CBD yra kanapėse esanti medžiaga. Skirtingai, nei THC, kuris yra dažniausiai sutinkamas kanabinoidas, CBD nėra toksiškas. Jis taip pat turi stiprias antiskausmines ir priešuždegimines savybes. Dabar tiriamos jo galimybės gydyti epilepsiją, autizmą ir įprastus psichiatrinius susirgimus. Taip pat atliekami CBD tyrimai dėl galimo jo panaudojimo narkotikų priklausomybei gydyti.

Nesename Scripps tyrimų institute, vadovaujant F. Weiss, atliktas mokslinis  tyrimas, norint įvertinti CBD poveikį žiurkėms, pripratintoms prie alkoholio ir kokaino. Gauti rezultatai -daug žadantys.

Tyrimas parodė, kad žiurkės, pripratintos prie alkoholio ir kokaino, gavusios CBD, buvo mažiau linkę patirti atkrytį. Tai netgi veikė tuo atveju, kai buvo sukurtos sąlygos atkryčiui- stresas, padidintas nerimas- kas paprastai žmonių atveju tą paskatina.

Mokslininkai naudojo gelį su CBD, kuris 7 dienas buvo tepamas ant žiurkių odos. Šios žiurkės buvo anksčiau pripratintos prie alkoholio ir kokaino, kuriuos jos reguliariai ir savanoriškai vartojo. Mokslininkai naudojo įvairius testus, kad nustatyti, kaip gyvūnai reaguoja į stresines ir nerimą provokuojančias situacijas. Jie taip pat įvertino impulsyvumo lygį- psichologinį pėdsaką, kuris gali vesti prie priklausomybės. Rezultatai parodė, kad CBD efektyviai mažina streso atkrytį kartu mažinant nerimą ir impulsyvumą.

Be to, kai po 3 dienų baigus gelio aplikacijas žiurkių kraujyje ir smegenyse jau nebuvo CBD,  teigiamas jo poveikis tęsėsi žymiai ilgiau. Net po 5 mėnesių gyvūnai, kurie buvo gydyti CBD, vis dar rodė atkryčio sumažėjimą.

Spaudoje Weiss pranešė, kad “priklausomybes turintys žmonės patiria atkryčio rizikos būsenas dėl įvairiausių priežasčių. Todėl jas švelninantis poveikis, kuris gaunamas su CBD, yra daug efektyvesnis išvengiant atkryčio, nei priemonės, orientuotos veikti vieną iš būsenų.”

Tyrimo rezultatus galite skaityti čia: https://www.springer.com/gp/about-springer/media/research-news/all-english-research-news/non-psychoactive-cannabis-ingredient-could-help-addicts-stay-clean/15548156

Šie rezultatai gali paskatinti priklausomybių kamuojamus žmones pakeisti gyvenseną. Jei tolimesni tyrimai patvirtins šiuos teiginius ir žmonių atveju pasitvirtins tokie pat geri rezultatai, CBD galės padėti šiems žmonėms išlaikyti blaivumą net ir stresinėse bei nerimą keliančiose situacijose. CBD teigiamas poveikis yra ilgai išliekantis net ir po trumpo gydymo.

Šaltinis:

“Drug and alcohol addiction – relapse prevention with CBD”

https://satimedusa.com/blogs/research/cbd-and-the-prevention-of-drug-and-alcohol-relapse-initial-studies-show-promise

Kanabidiolio įtakojami plastiškumo ir neuroprotekciniai mechanizmai psichinių sutrikimų atveju

Teigiamas kanabidiolio (CBD) poveikis aprašytas daugelio psichinių sutrikimų atveju, įskaitant nerimą, psichozę ir depresiją.

Šio veikimo mechanizmai, deja, vis dar menkai išaiškinti. Neseni tyrimai aiškiai parodė, kad, kaip ir klinikiniai antidepresantai ar netipiniai antipsichotiniai vaistai,  CBD ir vienkartinai, ir kartotinai skiriami, lemia plastiškumo pokyčius. Pavyzdžiui, CBD slopina hipokampo neurogenezės ir dendritų “spygliukų” tankumo mažėjimą, sukeliamą nuolatinio streso ir apsaugo nuo mikroglijų aktyvacijos ir parvalbumino GABA neuronų (angl. parvalbumin-positive GABA neurons) skaičiaus sumažėjimo farmakologiniame šizofrenijos modelyje. Neseniai atrasta, kad CBD moduliuoja ląstelės likimo reguliavimo kelius, tokius, kaip autofagija ir kitus esminius neuronų išgyvenimo mechanizmus neurodegeneraciniuose modeliuose, kas leidžia teigti apie CBD naudą psichiatrinių/suvokimo simptomų, susijusių su neurodegeneracija, gydyme. Straipsnyje aptariami šie mechanizmai ir jų galimas ryšys su CBD teigiamu poveikiu.

Įžanga

Plastiškumas susijęs su tam tikra charakteristika medžiagos, kuri, esant apkrovimui, apsaugo nuo deformacijos. Neurologijoje neuroplastiškumo terminas naudojamas išreikšti smegenų sugebėjimą adaptuotis prie pasikeitimų, kaip atsakui į tam tikrą patirtį. Pirmasis šį terminą pasiūlė William James 1980 m., gindamas idėją, kad smegenų funkcijos nėra nekintančios per visą gyvenimą. Kai kurie mokslininkai ištisus dešimtmečius tai neigė. Santiago Ramon y Cajal šį neuroplastiškumo terminą naudojo smegenų pakitimų, kurie susiję su patologija apibrėžimui. Jis taip pat manė, kad maži išsikišimai neuronų dendrituose, nudažyti Golgi metodu, kuriuos jis vėliau pavadino dendritiniais spygliukais, yra susiję su sinapsių jungtimi ir funkcija.

Dabar idėja, kad smegenys nuolatos keičiasi gyvenimo eigoje, yra pilnai priimtina. Pažymėtina, kad neuroplastiškumo terminas išsiplėtė ir apima ne tik morfologinį lygį, bet ir biochemines ir farmakologines adaptacijas (viduląsteliniai signalų perdavimo keliai, receptoriai, sinapsių baltymai), neuronų tinklų pasikeitimaus (jungčių pasikeitimai, dendritų persitvarkymai, dendritų spygliukų skaičius ir morfologija), o taip pat naujų neuronų gamyba (suaugusių neurogenezė). Šie neuroplastiniai pasikeitimai gali būti adaptaciniai ir teigiama, ir neigiama linkme. Todėl, mechanizmų, atsakingų už šiuos pokyčius išaiškinimas, atvertų  galimybę protinių ligų patofiziologijos supratimui ir gydymui.

Neuroplastiškumas ir psichotropiniai vaistai

Psichinius sutrikimus gali lemti žymūs neuroplastiniai pasikeitimai, kurie veda prie naujų smegenų funkcijų atskaitos taškų (angl. set points). Pavyzdžiui, kai kurie neuropsichiatriniai sutrikimai yra susiję su streso sukeltais dendritų persitvarkmo/moduliacijos pasikeitimais ir sumažėjusia subrendusio hipokampo neurogeneze. Patvirtinant šią hipotezę, sumažėjusi hipokampo apimtis ir neurogeninių nišų proliferacinė veikla, minima nuotaikos sutrikimų, potrauminio streso (PTSD) ir šizofrenijos aprašymuose.

Gydomajam kai kurių psichotropinių vaistų poveikiui kliniškai pastebėti prireikia 2-4 savaičių. Tai reikštų, kad vaistų poveikio pasireiškimui turi įvykti laiko reikalaujanti struktūrinė neuronų grandinių reorganizacija ir biocheminiai sinapsių pasikeitimai.

Antidepresantai, matyt, yra labiausiai ištirta vaistų klasė, susijusi su smegenų plastiškumo pasikeitimais. Pavyzdžiui, ilgalaikis, o ne trumpalaikis, gydymas antidepresantais, tokiais kaip, serotonino resorbcijos selektyvūs inhibitoriai (SSRIs) ir tricikliai antidepresantai, padidina smegenų gaminamo neurotropinio faktoriaus (BDNF) kiekį hipokampe ir prefrontalinėje smegenų žievėje (PFC). Gaužikų modelyje kartotinis gydymas antidepresantais taip pat apsaugojo nuo streso sukeltos hipokampo dendritų atrofijos ir paskatino subrendusio hipokampo neurogenezę. Be standartinių antidepresantų, greitas ir pastovus antidepresnis ketamino poveikis taip pat galimai yra susijęs su neuroplastinis vyksmais. Ketaminas veikia PFC ir hipokampe, modifikuodamas dendritinių spygliukų skaičių ir BDNF raišką palengvinant mTOR (mechaninis rapamicino taikinys) viduląstelinį signalų perdavimo kelią.

Antipsichotiniai vaistai tai pat lemia neuroplastinius pasikeitimus. Haloperidolis keičia dendritų spygliukų skaičių/formą ir sinapsių stiprumą bei padidina sinapsių proteinų raišką.

Subrendusio hipokampo neurogenezės tyrimų rezultatai yra kontraversiški. Malberg ir bendraaut. neaptiko pasikeitimų haloperidoliu gydomose suaugusiose žiurkėse, o gerbiliuose haloperidolis paskatino neurogenezę. Kalbant apie netipinius antipsichotinius vaistus, klozapinas skatina proliferaciją graužikų hipokampo dantytojo vingio subgranuliarinėje zonoje praėjus po 24 val. po gydymo ir apsaugo nuo fenciklidino sukeliamos hipokampo neurogenezės sumažėjimo.

Kanabidiolio poveikis psichiatriniams sutrikimams

Kanabidiolis (CBD) – vienas gausiausių iš 100 komponentų, vadinamų kanabinoidais, randamų augale Cannabis Sativa. CBD skiriasi nuo pagrindinio psichoaktyvaus komponento delta-9- tertrahidrokanabinolio  (THC), nes CBD nesukelia psichotomimetinio bei stipraus anksiogeninio poveikio bei priklausomybės po ilgalaikio vartojimo. Be to, jis yra saugesnis, nei kiti knabinoidai, tokie, kaip THC. Pavyzdžiui, didelės  CBD dozės (1500 mg/per dieną) ir gyvūnų, ir žmonių  yra gerai toleruojamos.

Šiuo metu CBD yra vienas iš kanabinoidų su plačiausiu gydomojo poveikio spektru. Dabar vykdoma  daug klinikinių trimų su CBD, kaip atskiru komponentu bei su kanbinoidų deriniu. CBD pritraukė nemažai dėmėsio, kai sužinota, kad CBD praturtintas marihuanos ekstraktas žymiai sumažina priepuolių skaičių ir stiprumą pacientams su Dravet bei Gaston- Leroux  sindromu. Pažymėtina, kad JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnyba patvirtino CBD vartojimą (Epidolex, GW) tokiems sveikatos sutrikimams gydyti. Dauguma šių gydomųjų savybių  pirmiausia buvo aprašytos gyvūnų modeliuose, o klinkinės studijos patvirtino teigiamą CBD poveikį esant nerimui, šizofrenijai, epilepsijai ir išsėtinei sklerozei. Remiantis šias atradimais, tyrimai aiškiai parodė, kad CBD veikia smegenų sritis, susijusias su psichiatrinų susirgimų neurobiologija. Crippa ir bendrauut. konstatavo, kad vienkartinė CBD geriama dozė sveikiems savanoriams keičia ramybės būsenos limbinės ir paralimbinės smegenų srities aktyvumą tuo pačiu mažinant nerimą susijusį su skenavimo procedūra. CBD mažina kairiojo migdolinio kūno-hipokampo komplekso, pagumburio bei galinės juostinės žievės aktyvumą kartu didindamas kairiojo  parahipokampo vingio aktyvumą, palyginus su placebu. Sveikiems savanoriams skyrus CBD ir pateikus baisių veidų atvaizdus, pastebėtas migdolinio kūno bei priekinės bei galinės juostinės žievės ir migdolinio kūno – priekinės juostinės žievės  jungties aktyvumo mažėjimas. Tolesnės studijos su vaizdiniais taip pat parodė, kad CBD keičia aktyvumą kitose smegenų srityse, susijusiose su neuropsichiatriniais sutrikimais, tokiose, kaip vidurinė ir kairė smilkinio ir kaktos srities smegenų žievė bei sala (galinių smegenų skiltis) (1 lentelė).

CBD veikimo mechanizmas esant neuropsichiatriniams surikimams

CBD veikimo mechanizmas kol kas nėra aiškus. Neuroplastinio poveikio paaiškinimui siūloma nemažai singalų perdavimo kelių. Galimi CBD veikimo taikiniai plačiai tiriami. Šioje apžvalgoje bus koncentruojamasi ties neuropsichiarinio CBD veikimo mechanizmu, ypatingai kas susiję su neuroplastiniu efektu.

Nors keletas CBD veikimo mechanizmų nėra susiję su standartiniais CB1/CB2 receptoriais, CBD gali veikti endokanabinoidų (ECB) lygį. Nors rezultatai kontraversiški, tačiau spėjama, kad CBD pasireiškia antagonistiniu arba negatyviu moduliaciniu veikimu, tačiau mažu afinitetu CB1 ir CB2 receptoriams. Didelės CBD dozės gali paskatinti ECB veiksmus in vitro, įskaitant CB1 neuromoduliaciją per jų hidrolizės mažinimą, veikiant riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH) ir monoacilglicerolio lipazę (MAGL) arba rezorbciją. Kitas galimas mechanizmas, kuriuo CBD mažina anandamido resorbciją/metabolizmą žmonėse (bet ne graužikų modeliuose) yra prisijungimas prie riebalų rūgščių surišimo baltymų (FABPs), kurie reikalingi ECB transportavimui iki viduląstelinio FAAH. Iš augalo išgautų kanabinoidų ir ECB metabolizuojančių fermentų sąveika dalinai paaiškina kai kuriuos anksiolitinius CBD poveikius, kurie vyksta per CB1 receptorius.

Kaip ir kitų kanabinoidų, CBD  poveikio kreivė yra varpo formos ir priklausomai nuo koncentracijos arba kitų kanabinoidų-ligandų bendro veikimo, gali veikti skirtingi mechanizmai. CBD tiesiogiai arba netiesiogiai gali įtakoti peroksisomų proliferatorių reguliuojaus receptorius gama (PPAR γ), serotonino 5HT1A receptorius, adenosino transporterius, TRPV narius ir metabotropinius CB1 ir CB2 receptorius.

5HT1A receptoriai ir CBD poveikis jiems

Staigus anksiolitinis ir antidepresinis didelių dozių CBD poveikis, manoma, yra sukeliamas veikiant serotonino 5HT1A receptorius. Tačiau tarpusavio sąveika tarp kanabinoidų ir serotoninerginio signalų perdavimo yra sudėtinga. Žiurkių modelyje CBD suleidimas į nugaros periakveduktinę pilkąją medžiaga (dPAG) iššaukė neigiamą  poveikį mažinančias reakcijas pakeltų labirintų modelyje ir reaguojant į vietinę stimuliaciją elektra. Šis poveikis buvo panaikintas WAY-100635, 5HT1A antagonistu. Kitose smegenų dalyse, tokiose kaip smegenų pamato mazgai, melsvo galinio ruoželio pamatinio branduolio dalis, PFC priešlimbinė sritis ir nugarinis siūlės branduolys, CBD veikimas taip pat sąlygojamas  5HT1A receptorių. Atitinkamai 5HT1A receptorių antagonistas panaikino raminantį, antistresinį ir antidepresinį CBD poveikį, skirto didele doze ir dienas 7 nuolatinai bei 14 dienų nuolatinai.

Molekulinis mechanizmas, kaip CBD veikia aktyvuojant 5HT1A receptorius lieka neaiškus. Tyrimai rodo, kad tai gali vykti per alosterinį šių receptorių reguliavimą, skatinant 5HT1A agonistinį [35S]GTP γS prisirišimą, didinant 5-HT išskyrimą ir /arba lėtinant resorbciją arba netiesiogiai formuojant heterodimerius, sudarytus iš 5HT1A ir kitų receptorių, tokių kaip CB1.

TRPV1 ir CBD poveikis

CBD ir kiti nepsichotomimetiniai kanabinoidai bent jai kai kuriais atvejais gali veikti per vaniliodinius TRPV šeimos jonų receptorinius kanalus. CBD ir kanbidivarinas (CBDV) aktyvuoja ir desensitizuoja TRPV1 in vitro. TRPV1 receptorių aktyvacija CBD duoda nuo dozės piklausomą varpo formos anksiolitinio poveikio kreivę. Gyvūnų modelyje didelių CBD dozių poveikio panaikinimas pastebėtas skyrus TRPV1 antagonisto. Taip pat tikėtina, kad TRPV1 dalyvauja CBD veikiant  anti-hiperalgeziškai (mažina per didielį jautrumą skausmui) , o taip pat dalyvauja CBD veikiant NMDA antagonistų sukeltą sensorimotorinio praėjimo sutrikdymą.

Neuroplastiškumas ir CBD poveikis nuolatiniam stresui

Keletas studijų nagrinėjo CBD veikimą įvairaus streso modeluose. Šiuose modeliuose lėtinis nenuspėjamas stresas (CUS) sukelia nerimą ir į depresiją panašų elgesį bei suvokimo sutrikimus, kurie yra susiję su sumažėjusiu neutrofinų lygiu (t.y. BDNF  ir kitų svarbių medžiagų neuronų išgyvenamumui), sutrikusia hipokampo neurogeneze, dendritų išsišakojimu ir neurouždegiminiu atsaku (mikroglioze ir astrioglioze). Ilgalaikis CBD skyrimas suaugusioms pelėms, kompleksiškai veikiant per daugelį skirtingų mechanizmų, neutralizavo elgesio ir neuroplastines CUS pasekmes.

CBD ir suaugusiųjų hipokampo neurogenezė

Suaugusiųjų neurogenezė yra sudėtingas procesas, apimantis dalijimąsi, išgyvenamumą (ne visos ląstelės, kurios dalijasi, išgyvena), migraciją ir diferenciaciją į kitas ląsteles. Nors neuronų proliferacija gali vykti įvairiose smegenų zonose, sutinkama, kad dvi pagrindinės sritys fiziologinėmis sąlygomis turi didžiausią neurogeninį potencialą: poskilvelinė zona (SVZ), sudaranti šoninio skilvelio šonines sieneles ir hipokampo dantytojo vingio subgranuliarinė zona (SGZ). Abi šios sritys turi nedidelį kamieninių/pirmtakų ląstelių kiekį, iš kurių gaminasi neuronai, astrocitai ir oligodendrocitai.

Hipokampo neurogenezė yra būtina atiminčiai ir mokymuisi. Be to, sumažėjusi hipokampo neurogenezė yra susijusi psichiniais sutrikimais, su tokiais kaip nerimas, šizofrenoja, nuotaikų sutrikimai. Sutrikdyta suaugusiųjų neurogenezė galimai yra viena iš sumažėjusios hipokampo apimties priežasčių, kas būdinga sergantiems šiomis ligomis. Gyvūnų modeliuose, ilgalaikis stresas sukėlė depresinį elgesį ir nerimą bei dantytojo vingio subgranuliarinės zonos (SGZ) pažeidimą. Snyder ir bendraaut. parodė, kad pelės, kurių neurogenezė sumažėjusi, linkusios į padidintą streso sukeltą depresinį elgesį ir pažeistą pagumburio -hipofizės-antinksčių ašies atsaką į stresą. Įdomu tai, kad  klasikinių antidepresantų neurogenezės didinimas užtrunka panašiai tiek, kiek reikia gydomajam poveikiui pastebėti. Be to, kai neurogenezė sustabdoma, kai kurie fluoksetino ir imipramino poveikiai elgesiui išnyko.

Nors buvo keletas tyrimų, nagrinėjančių galimą C. Sativa išvestinių produktų poveikį nuotaikai ir nerimui, kanabinoidų hipokampo neurogenezės veikimas buvo neatskleista sritis iki 2000 m. vidurio. Jiang ir bendraaut. parodė, kad ilgalaikis gydymas sintetiniu kanabinoidu HU210 padidino žiurkių neurogenezę. Wolf ir bendraaut. tyrė 6 savaites CBD praturintu maistu maitinamas peles ir konstatavo  timidino analogui bromodeoksiuridinui (BrdU) pozityvių ląstelių padidėjimą hipokampe, atspindintį nervinių ląstelių pirmtakų proliferaciją. Šis hipokampo neurogenezės pagerinimas, manoma, yra susijęs su CB1 receptoriumi, nes to nebuvo gyvūnams, kurie meturi šio receptoriaus.  Kitas tyrimas, graužikų Alzhaimerio ligos modelyje, parodė, kad  kartotinis CBD skyrimas, veikiant per PPAR γ mechanizmą, apsaugojo nuo neurogenezės sumažėjimo.

Pirmieji tyrimai, siekiant konkrečiai išsiaiškinti, ar kartotinis CBD vartojimo poveikis elgesiui yra susijęs su proneurogeniniu veikimu, atlikti Campos ir bendraaut. Laukinių pelių CUS modelyje jie parodė, kad CBD sustabdė nerimą ir neurogenezės mažėjimą. Įdomu tai, kad stiprinant CBD proneurogeninį veikimą transgeginėms GFAP (glijos skaidulinis rūgštusis baltymas) /timidino kinazės pelėms, kur neurogenezė panaikinta, antistresinis efektas nepastebėtas. CBD veikimas buvo nuslopintas farmakologiniais CB1 ir CB2 receptorių antagonistais, kas reikštų, kad antistresinis CBD hipokampo neurogenezės pagerinimas vyksta per ECB lygio padidinimo mechanizmą. Demirakca ir bendraaut. padarė išvadą ir susiejo chroniškų kanapių (marihuanos) vartotojų naudojamą žymiai didesnę THC koncentraciją nei CBD su sumažėjusia hipokampo pilkąja medžiaga ir mažais suvokimo pajėgumais ir priešingai, aukštesnė CBD koncentracija kanapių vartotojų pavydžiuose, apsaugojo nuo THC sukeliamo neurotoksiškumo. Autorių nuomone, CBD neuroprotekcinės savybės pasireiškia per hipokampo neurogenezės pagerinimą. Kaip bus aptariama toliau, neurogenezės įtaka CBD poveikyje yra sudėtinga ir daug priklauso nuo streso lygio.

CBD ir sinapsių permodeliavimas

Sinapsių plastškumas gali būti pagrindinis taikinys gydant protines ligas. Iš tiesų, priešklininkiniai tyrimai rodo, kad be neurogenezės moduliavimo, paprasti (SSRIs) ir greitai veikiantys antidepresantai, tokie kaip ketaminas, per plastiškumo moduliaciją, gali padidinti arba atkurti sinapsių funkciją, paveiktą nuolatinio streso. Šie poveikiai gali apimti dendritų spygliukų tankumą, dendritų ilgumą ir šakotumą, neurotrofinį faktorių (BNDF) ir sinapsių baltymus, tokius kaip sinapsinas, sinaptofizinas, posinapsinis baltymas 95 (PSD95) ir metabotropiniai glutamato receptoriai (mGluR) hipokampe ir PFC. Tai vyksta per keletą viduląstelinių singalų perdavimo kelių, kurie kontroliuoja neuronų plastiškumą, apsaugą ir išgyvenamumą, įskaitant proteino kinazę B (Akt), tarpląstelinių signalų perdavimus reguliuojančias kinazes (Erk1/2), glikogeno sintezės kinazę 3β (GSK3β) ir žinduolių rapamicino taikinį (mTOR).

Faktai rodo, kad CBD gali užlkirsti kelią streso sukeltam sinapsių permodeliavimui. CBD normalizavo žiurkių sinaptofizino lygį geležies pertekliaus sukelto smegenų pažeidimo modelyje ir lėmė neurogeninį poveikį PC12 ląstelėse, padidinant sinaptofizino ir sinapsino I kiekį. Šis poveikis buvo panaikintas TrkA antagonistu. Be to, CBD gali moduliuoti viduląstelinius signalų perdavimo kelius, tiesiogiai susijusius su sinapsių permodeliavimu, tokius kaip Erk1/2 ir Akt, skirtingų vėžio rūšių ląstelėse. Kaip jis tiksliai veikia įvairiose smegenų srityse, kol kas nėra aišku. Pavyzdžiui, nuolatinis CBD skyrimas (14 dienų) pagerino kontekstinių sąlygų baimės atsaką ir sumažino fosforilintų formų Erk1/2 lygį PFC. Kadangi baimės buvo išgyventos CBD skyrimo metu, mokymosi/atminties pagerėjimas gali būti susijęs su šiuo atradimu.

Nuolatinio streso pelių modelyje, kartotinis CBD skyrimas paskatino dendritų permodeliavimą ir padidino PSD95 raišką, sinapsino I/II ir p-GSK3β gyvūnų hipokampe CUS modelyje (sukeliamo nuolatinio nenuspėjamo streso).

CBD ir antidepresinis poveikis

Pirmas eksperimentinis įrodymas, kad CBD veikia kaip antidepresantas, gautas žiurkių modelyje, kur šis poveikis pasireiškė CBD gebėjimu sumažinti autonominį ir elgesio atsaką į prieš tai sukeltą neišvengiamą stresą. Šis CBD poveikis buvo panaikintas prieš tai skyrus WAY100635, 5HT1A antagonisto. Po to sekė kiti CBD tyrimai, naudojant gyvūnų priverstinio plaukimo testą (FST), plačiai taikomą nustatant antidepresinį poveikį. Sisteminis CBD skyrimas sumažino pelių nejudrumo laiką ir pasireiškė, kaip triciklinis antidepresantas imipraminas. Tokie patys rezultatai pasiekti naudojant pelių FST ir TST (angl. tail suspension test). Neseniai antidepresinis CBD poveikis pastebėtas pelių modelyje, kurioms pašalintas uodžiamasis stormuo (angl. olfactory bulbectomy model) ir įgyto bejėgiškumo modelyje. CBD taip pat efektyviai veikė Wistar-Kyoto  rūšies žiurkių, kurios natūraliai elgiasi depresiškai, modelyje. Apibendrinus, šie faktai patvirtina, kad CBD gali turėti antodepresinį poveikį. Kaip bebūtų, šis poveikis tik neseniai pradėtas tyrinėti. Kaip paminėta aukščiau, kaip  stiprus nerimas, taip ir antidepresinis CBD poveikis, manoma, yra susijęs su 5HT1A receptoriais perduodama neurotransmisija.

Priešklinikiniai ir klinikiniai tyrimai rodo, kad priekinėse smegenyse esantys 5HT1A  receptoriai yra svarbūs antidepresinių vaistų taikiniai. Šio poveikio mechanizmai vis dar nėra aiškūs, bet šie receptoriai įtakoja neuroplastinius pokyčius, susijusius su antidepresiniu poveikiu, tokiu, kaip BDNF išskyrimas ir neurogenezė. Tačiau didelės vienkartinės dozės ar  ilgesnio laikotarpio dozių (angl. sub-chronic) CBD skyrimas nepakeitė hipokampo BDNF lygio. Reus ir bendraaut. konstatavo tokius pačius rezultatus trijose smegenų srityse (PFC, hipokampe ir migdoliniame kūne)  po didelių dozių skyrimo, kurios žiurkių FST modelyje veikė antidepresiškai. Nežiūrint neigiamų rezultatų, CBD poveikis plastiniams pokyčiams dėl BDNF, negali būti atmestas. Metodologiniai niuansai, tokie kaip bendro BDNF turinio matavimas (neatskiriant esamo ir išskiriamo),  problemos su mėginio paėmimo metodu ir galimybė, kad CBD padidina BDNF išskyrimą specifinėse zonose, rodo, kad šį reiškinį reikia papildomai tyrinėti.

Kitas CBD staigaus antidepresantinio veikimo paaiškinimas yra greitas neurocheminės terpės/aplinkos moduliavimas limbinėje smegenų dalyje. Paskutiniame Linge ir bendrauut. tyrime nustatyta, kad vienkartinė CBD dozė turėjo greitą antidepresinį poveikį pelių modelyje, kurioms pašalintas uodžiamasis stormuo (angl. olfactory bulbectomy model). Poveikis susijęs su padidėjusiu užląsteliniu 5-HT ir glutamato lygiu ventromedialinėje kaktos srities smegenų žievėje (vmPFC). 5HT1A receptorių antagonistas WAY100635 panaikino elgesio ir neurocheminį CBD poveikį. Šį veikimą autoriai paaiškina kaip CBD įtakojamą 5-HT ir glutamaterginės neurotransmisijos slopinimo panaikinimą vmPFC moduliuojant 5HT1A receptorius. Atsižvelgiant į šį pastebėjimą, padarytos bilateralinės CBD mikroinjekcijos į vmPFC žiurkių FST modelyje veikė kaip antidepresantai. Šis poveikis buvo panaikintas prieš tai skyrus WAY100635 arba CB1 antagonisto AM251.  Kadangi antidepresinis veikimas, įtakotas endogeninio kanabinoido anandamido buvo taip pat blokuotas

5HT1A receptorių antagonistu, manoma, kad CBD veikia 5HT1A receptorius netiesiogiai moduliuojant vietinį 5-HT lygį per CB1 receptorių aktyvaciją. Todėl šie tyrimų rezultatai patvirtina hipotezę, kad  greitas CBD veikimas susijęs su staigiais  neurocheminiais pokyčiais ECB ir serotonerginėse sistemose ir vmPFC. CBD poveikis kitose smegenų srityse kol kas lieka neišaiškintas.

Kartojamų CBD dozių skyrimas gali apsaugoti nuo neurogenezės pažeidimo, sukelto CUS. Nedidelė CBD dozė sumažino nestresuotų Šveicariškų pelių depresinį elgesį TST modelyje ir padidino Ki67, BrdU ir dablkortin’ui -pozityvių ląstelių skaičių, kas atspindi padidintą SGZ neurogenezę. Šioje studijoje didesnė CBD dozė taip pat turėjo antidepresinį poveikį, tačiau sumažino hipokampo neurogenezės pozityvių žymenų ląstelių skaičių. Todėl reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant išsiaiškinti hipokampo neurogenezės įtaką antidepresiniam CBD poveikiui. Kaip minėta anksčiau, turėtų būti nagrinėjama, kokią įtaką CBD staigiam poveikiui turi momentiniai/greiti plastiškumo pokyčiai, tokie kaip sinapsių permodeliavimas.

Epigenetiniai mechanizmai taip pat gali įtakoti antidepresinį CBD veikimą. Psichiniai sutrikimai, manoma, atsiranda dėl sudėtingo sąryšio tarp genetinio polinkio ir išorės faktorių, tokių kaip patiriamas stresas. Šie faktoriai taip pat gali keisti genų raišką per epigenetinius mechanizmus. Tai apima kovalentines DNR modifikacijas (pvz. DNR metilinimas), postransliacines histonų uodegėlių modifikacijas (pvz. metilinimas, ubikvitilinimas, acetilinimas, fosforilinimas), o taip pat netransliacinius genų slopinimo  mechanizmus (pvz. mikro-RNR, ribonukleino rūgštis). Epigenetiniai pokyčiai susiję su įvairių neuropsichinių sutrikimų neurobiologija, įskaitant depresiją, o antidepresiniai vaistai gali paveikti šiuos pokyčius. Pavyzdžiui, antidepresantai mažina DNR metiltransferazių aktyvumą in vitro ir keičia genų transkripciją per epigenetinius mechanizmus skirtingose smegenų struktūrose, susijusiose su depresija. Sutinkamai su idėja, kad mažinant streso sukeltą DNR metilinimą galima paskatinti antidepresinį poveikį, DNMT (DNR metiltansferazės) inhibitorių skyrimas, o taip pat DNMT1 pašalinimas įtakojo antidepresinį elgesį FST.

Paskutiniame savo tyrime Pucci parodė, kad CBD taip pat gali  moduliuoti epigenetinius mechanizmus mažinant bendrą DNR metilinimą žmogaus keratinocitų ląstelėse. Kadangi stresas didina DNR metilinimą, šis atradimas teigia apie galimybę, kad antidepresinis CBD poveikis apima epigenetinį mechanizmą, tokį kaip DNR metilinimas.

CBD ir antipsichotinis poveikis

Ikiklinikiniai  ir klinikiniai tyrimai rodo, kad CBD gali būti naudingas gydant šizofreniją. CBD, taip kaip netipiniai antipsichotiniai vaistai, sušvelnina su šizofrenija susijusius elgesio nukypimus (pvz. psichikos sutrikimo sukeltas betikslis motorinis aktyvumas, sumažėjęs sensorimotorinis signalų perdavimas, suvokimo funkcijų pablogėjimas ir bendravimo sumažėjimas) farmakologiniuose, genetiniuose ir neurovystymosi gyvūnų modeliuose. Žmonių tyrime antipsichotinis CBD poveikis buvo patvirtintas dvigubai aklame klinikiniame tyrime, kur CBD sumažino simptomus taip pat efektyviai, kaip netipinis antipsichotinis vaistas amisulpridas, bet su žymiai mažesniu šalutiniu poveikiu.  Vėlesnis klinikinis tyrimas su placebo kontrole atliktas tiriant 88 hšizofrenija sergančius pacientus, kuriems buvo paliktas antipsichotinių vaistų vartojimas, papildomai skiriant CBD arba placebą. Tyrimas parodė, kad CBD nuosekliai geriau mažino psichotinius simptomus palyginus su placebu. Paaiškėjo, kad CBD pagerina neigiamus simptomus ir suvokimą. Pastarųjų simptomų pagerinimas dabartiniais antipsichotiniais vaistais yra ribotas.

CBD antipsichotinio veikimo mechanizmas nėra žinomas. Leweke ir bendraaut. darbas parodė, kad CBD antipsichotinis veikimas stipriai susijęs su AEA lygio serume padidėjimu. Tame pačiame tyrime jie patvirtino, kad CBD slopina FAAH veiklą in vitro. Todėl, netiesiogiai veikiant CB1 receptorius- per AEA lygio padidinimą, CBD gali moduliuoti kitas neurotransmiterių sistemas. Be to, kitas nesenas  tyrimas, kuriame naudojamas amfetamino sensibilizacijos šizofrenijos modelis, teigia apie tai, kad jo antipsichotinis veikimas priklauso nuo mTOR signalų perdavimo kelio. Tačiau ir kiti mechanizmai, tokie, kaip priešuždegiminis ir neuroprotekcinis taip pat gali prisidėti prie teigimo CBD  poveikio šizofrenijos atveju. CBD antipsichotinis veikimas gali būti susijęs ir su parvalbumino tipo (anlg. parvalbumin positive) GABA neuronais. Tai yra GABA interneuronai (angl. fast -spiking GABAergic interneurons),  kurie prisitvirtina ant ląstelės kūno arba piramidinio neurono aksono pirminio segmento ir sinchronizuoja bei atlieka informacijos srauto, patenkančio per piramidinį neuroną, laikiną kontrolę. Šizofrenija sergančių pacientų parvalbumino tipo GABA neuronai yra pakitę ir gali lemti nenormalią sinchroniškumo grandinę ir suvokimo stoką, pasireiškiančią segantiems šia liga. Kaip pacientų tarpe, taip ir skirtinguose modeliuose su graužikais, šizofrenijos atveju matomas šių ląstelių funkcijos deficitas.

Neseniai pastebėjome, kad CBD nuslopino parvalbumino tipo ląstelių mažėjimą mPFC, sukeltą kartotinai skiriant NMDA receptorių antagonistą MK-801 pelių modelyje. Parvalbumino praradimas, sukeltas NMDA antagonistų, susijęs su padidėjusiu oksidaciniu stresu. Didelis energijos kiekio poreikis parvalbumino interneuronus daro ypatingai jautriais šiam procesui. Antioksidacinės sistemos pakenkimas gali lemti perteklinį rektyviųjų deguonies formų išsiskyrimą už parvalbumno ląstelės ribų ir sukelti glijų aktyvaciją. Kaip bebūtų,  glijų pasikeitimai gali būti ir didelio vietinio glutamato lygio pasekmė dėl parvalbumino interneuronų disfunkcijos, kas lemia glutamato išskyrimo inhibicijos stoką iš piramidinio neurono, o tai yra interneuronų taikinys.

Mūsų tyrime, be parvalbumino ekspresijos pasikeitimų, MK-801 skyrimas padidino astrocitų ir mikroglijų ląstelių žymenis mPFC, taip pat, kaip buvo pastebėta mirusių šizofrenija sirgusių pacientų smegenyse. Šis poveikis buvo sumažintas kartotinai skiriant CBD, kurio veikimo mechanizmai dabar tiriami. Tinkami kandidatai paaiškinimui yra antioksidacinės savybės, PPAR γ  arba  CB1/CB2 receptorių netiesioginė aktyvacija per AEA didinimą. Šie CBD veikimo mechanizmai taip pat gali būti susiję su padidinto glijų aktyvumo mažinimu kitų neuropatologinių susirgimų gyvūnų modeliuose.

CBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

Neuroprorekcija apima svarbų neuropsichiatrinių vaistų veikimo mechanizmą apsaugoti nervų ląstelių sruktūras ir funkcijas, paskatinant apsaugą nuo oksidacinio streso, geležies, ekscitotoksiciškumo, baltymų kaupimosi, organelių pažeidimo ir uždegimo. Šių procesų disbalansas pastebėtas depresijos, nerimo, insulto ir neurodegenracinių ligų- Alzhaimer’io, Huntington’o, Parkinson’o, išsėtinės sklerozės gyvūnų modeliuose.

Antioksidaciniai komponentai kovoja prieš oksidacinį stresą, pasireiškiantį padidinta reaktyvių deguonies/azoto formų (ROS/RNS) gamybos būkle ir atitinkamai, polinesočiųjų riebalų rūgščių peroksidacija, DNR oksidacija, baltymų karbonilinimu/ nitrinimu, vedančiu prie ląstelės pažeidimo ar žūties. Viena pirmųjų studijų, tirianti CBD ir neuroprotekciją parodė, kad jis veikia kaip antioksidantas, apsaugantis nuo NMDA ir kainato receptorių perduodamo neurotoksiškumo ir hidroperoksido sukeliamo oksidacinio pažeidimo žiurkių smegenų žievės neuronų struktūrose, veikiant per mechanizmą, nesusijusiį su kanabinoidiniais receptoriais. Šiuose bandymuose CBD parodė žymiai geresnes neuroprotekcines savybes, nei kiti žinomi antioksidantai – alfa- tokoferolis ir askorbatas. Kitos studijos parodė, kad CBD neuroprotekcinės savybės susiję su antioksidacinėmis savybėmis (2 lentelė). CBD mažina neuronų pažeidimus, sukeltus β- amiliodinio baltymo telkinių ir mažina tirozino hidroksilazės, dopamino ir GABA lygio išeikvojimą, moduliuojant  indukuojamųjų azoto oksido sintazės izoformų raišką ir mažinant ROS gaminančias NADPH oksidazes. Šis poveikis, tikėtina, dalinai yra susijęs su PPAR γ receptorių aktyvacija ir amiloidinio baltymo pirmtako ubikvitinavimu. CBD apsauginės reakcijos taip pat yra susiję su ląstelės išgyvenamumo padidinimu per ROS/RNS gamybos slopinimą, malondialdehido ir kaspazės-3 lygio mažinimą, DNR fragmentacijos inhibiciją, NF- κB aktyvumo mažinimą. Be to, CBD pasireiškia antioksidacinėmis savybėmis kovojant su toksiškumu ir/arba oksidaciniu stresu, sukeltu H2O2, tert-butil hidroperoksido ir amfetamino. Dar daugiau, išankstinis CBD skyrimas sumažino didelio gliukozės kiekio sukeltą mitochondrinę superoksido gamybą ir NF- κB aktyvaciją, kartu su adhezijos molekulių ICAM-1 ir VCAM-1 raiška.

Lipopolisacharido (LPS) naudojimo modeliuose, CBD padidino mikroglijų išgyvenamumą ir migraciją, o taip pat sumažino azoto oksido gamybą ir STAT1aktyvaciją, sukleltą LPS. Kai kurie iš šių poveikių yra įtakoti A2A, CB1 ir/arba CB2 receptorių. Be to, CBD parodė neuroprotekcines savybes naujagimių pelių priekinių smegenų sluoksniuose, esant hipoksiniam-išeminiam smegenų sužalojimui, sumažinant glutamato, IL-6 lygį, TNFα, COX-2 ir iNOS raišką per CB2 ir  A2A adenosino receptorių aktyvaciją. Be šių in vitro modelių, CBD taip pat parodė neuroprotekcines savybes in vitro gyvūnų neurodegeneracinių ligų Alzhaimer’io, Parkinson’o, išemijos, encefalopatijos modeliuose, skiriant didelės dozės ir nuolatinį gydymą. Hipokampo β- amiliodo inokuliacijos modelyje CBD sumažino IL-1beta, GFAP ir iNOS lygius. Parkinson’o ligos modelyje CBD sustabdė tirozino hidroksilazės aktyvumo sumažėjimą ir dopamino išeikvojimą juodojoje medžiagoje  ir dryžuotajame kūne po 6-hidroksidopamino suleidimo, o juodojoje medžiagoje padidino superoksido dismutazę (SOD) mRNA iki reikiamo lygio. Ta pačia kryptimi CBD veikė ir sustabdant 3-nitropropiono rūgšties sukeltą GABA sumažėjimą ir P substancijos mRNA lygį, neuronų specifinę enolazę ir superoksido dismutazę 2, poveikius kurie nebuvo susiję su CB1, TRPV1 ir A2A receptoriais.

Be to, hipoksinės išemijos gyvūnų modeliuose CBD apsaugojo nuo gyvybingų neuronų sumažėjimo,  ekscitotoksiškumo, oksidacinio streso ir uždegimo, veikiant per mechanizmus, susijusius su CB2 ir 5HT1A receptoriais.Vidurinės smegenų arterijos okliuzijos modelyje, naudojamame įvertinti išeminį reperfuzinį pažeidimą, CBD sustabdė galvos smegenų kraujotakos mažėjimą po reperfuzijos, nuslopino mieloperoksidazės (MPO) aktyvumą neutrofiluose ir sumažino MPO imunopozityvių ląstelių skaičių. Taip pat, gvūnų encefalopatijos modelyje, CBD pagerino suvokimą, motorinį aktyvumą, atstatė 5-HT ir BDNF lygį per  5HT1A  receptorių aktyvaciją.

Be šių mechanizmų, neuroprotekcinis veikimas gali būti paskatintas autofagijos funkcijų padidinimu. Autofagija, tiksliau makroautofagija yra lizosominis naikinimo kelias, būtinas pašalinti pažeistas organeles ir paskatinti ląstelės išgyvenamumą, apsaugant nuo ląstelių funcijų sutrikimo ar žūties streso sąlygomis. Iš tiesų, kai kurie SSRIs (selektyvūs serotonino rezorbcijos inhibitoriai) ir nuotaikų stabilizatoriai, tokie, kaip lithium, padidina autofagiją smegenyse. Nors yra nedaug CBD ir autofagijos neuropsichiatriniuose sutrikimuose studijų, CBD gali moduliuoti šį procesą. Specifiškai smegenyse, CBD pasireiškė antikonvulsiniu poveikiu susjusiu su autofagijos kelio aktyvacija hipokampe lėtinėje pilokarpino sukelto priepuolio fazėje. Genetiniame tauopatijos modelyje, naudojamame frontotemporalinei demencijai, parkinsonizmui, motorinių neuronų ligai įvertinti, mėnesį kas dieną skirtos Sativex injekcijos, 1:1 CBD ir THC mišinys, padidino sumažinto/oksiduoto glutationo santytkį ir paskatino autofagiją smegenyse. Toje pačioje studijoje Sativex sumažino elgesio nukrypimus ir sumažino laisvuosius radikalus, pasigaminusius dopamino metabolizmo procese, iNOS lygį ir Tau baltymo sankaupas hipokampe ir smegenų žievėje.  Iš to seka tikimybė, kad nuolatinis CBD vartojimas padidina autofagiją gyvūnų CUS modelyje, kaip paaiškėjo- dėl jo įtakos fosforilintai mTOR formai, Beclin-1 ir LC3, signalus perduodantiems baltymams, susijusiems su autofagijos skatinimu.

CBD neuroprotekciniai mechanizmai taip pat gali būti įtakoti ir neurouždegiminių mechanizmų. CBD vartojimas užkerta kelią žalojančioms neurouždegimo pasekmėms, mažinant įgyto imuniteto Th2 ląstelių fenotipą ir mikroglijų/makrofagų įgimtą imunitetą.

CBD slopina adenosino transporterių aktyvumą mikroglijų ląstelių kultūrose, taip padidinant A2A receptorių signalų perdavimą ir sumažinant TNFα citokinų gamybą. Panašiai, signalų perdavimas  adenosino A2 receptoriais yra susijęs su apsauginiu CBD poveikiu Theiler viruso išsėtinės sklerozės modelyje, išvengiant leukocitų ir mikroglijų sukeliamų veiksmų. Iš kitos pusės, CBD apsaugo oligodendrocitų pirmtakų ląsteles nepriklausomu nuo CB1 ar CB2, PPAR γ ir TRPV1 receptorių būdu.

Išvados

Be CBD, kaip vieno komponento privalumų, didelį susidomėjimą sukėlė ir jo gebėjimas moduliuoti psichoaktyvaus THC poveikį. CBD sumažina žalingas (suvokimo pakenkimus, psichozę) THC pasekmes, kartu išsaugant teigiamas savybes. Pavyzdžiui, THC:CBD skyrimas santykiu 1:1 (tokia pati yra Sativex sudėtis) APPxPS1 pasireiškė geresnu poveikiu, nei atskirų kanapių komponentų atskirai. Taip pat THC:CBD kombinacija turėjo apsauginį poveikį toksinų sukeltai neurodegeneracijai dryžuotame kūne. Nesename dvigubai aklame pilotiniame klinikiniame tyrime, Sativex skyrimas Huntington’o liga sergantiems pacientams pasirodė esantis saugus ir gerai toleruojamas, tuo pačiu nepastebėta jokių žymių poveikių ar biožymenų pokyčių. Taip pat kaip CBD, ir kiti ne psichotomimetiniai fitokanabinoidai kliniškai yra įdomūs savo stipriu neuropastiškumo adaptavimosi mechanizmu. Kanabigerolis (CBG), kanabinoidas, veikiantis ne per  CB1/CB2 receptorius, kaip ir CBD, aktyvuoja PPAR γ ir buvo vertinamas priešklinikiniuose neurodegeneracijos tyrimuose. Naujos molekulės, išgautos iš CBG struktūros buvo testuojamos išsėtinės sklerozės ir Huntington’o ligų modelyje (toksinų ir mutacinio huntingtino sukeltoje dryžuotojo kūno neurodegeneracijoje). Apibūdinant neuroprotekcinius VCE3.2 komponento mechanizmus, galima pasakyti, kad jis veikia kaip PPAR γ moduliatorius be kitų, antrinių veiksmų, kurie būna veikiant pilniems PPAR γ agonistams, tuo paaiškinant, kaip veikia ne psichotomimetiniai kanabinoidai.

Visi iki šiol atlikti klinikiniai ir priešklinikiniai tyrimai patvirtina gerą CBD saugumo lygį. CBD ir kitų ne psichotomimetinių fitokanabinoidų poveikis smegenų vystymuisi  nėra išsamiai nagrinėtas. Šis tyrimų stygius tampa esminiu, nes endogeninė kanabinoidinė sistema reguliuoja svarbius nervinės sistemos vystymosi žingsnius. Psichoaktyvaus THC poveikis smegenų vystymuisi ir suaugusiųjų psichikai yra plačiai ištirtas. Neseni tyrimai parodė, kad, nors CBD yra saugus suaugusiųjų smegenims ir neturi nepageidaujamo šalutinio poveikio, diferencijuojančiuose neuronuose ateityje gali padidinti jautrumą oksidaciniam poveikiui. Iš tiesų, CBD saugumo tyrimai smegenų vystymuisi yra svarbiausi.

Net ir neturint kai kurių atsakymų, aišku, kad CBD gebėjimas sumažinti su uždegimu susijusią neurodegeneraciją bei jo antioksidacines savybes, poveikis be psichotropinio efekto, o taip pat bendras platus teigiamas poveikis rodo, kad CBD galėtų būti vaistu, atveriančiu naują neurodegeneracinių ligų gydymo galimybę. Neseniai buvo gautos CBD išvestinės molekulės, skirtos padidinti natūralių fitokanabinoidų efektuvumą/veikimą.

Kaip minėta aukščiau, CBD veikia per daugelį mechanizmų (1 paveikslas). Iki šiol atliktų tyrimų duomenys rodo, kad be geriau išnagrinėtų staigaus veikimo mechanizmų (per 5HT1A  perduodamą neurotransmisiją, TRPV1 receptorius ir anandamido metabolizmo slopinimą), ilgesnio periodo perspektyvoje, vyksta plastiškumo pokyčiai ir todėl nuolatinis gydymas CBD duoda elgesio pasikeitimų poveikį. Ir nors sudijų, tiriančių ilgalaikį CBD poveikį nėra daug, yra aišku, kad nei vienas iš plataus CBD farmakologinio veikimo mechanizmų nėra vienintelis. Todėl CBD galima priskirti plataus poveikio vaistams, koks, pavyzdžiui, yra klozapinas. Šie vaistai verčia pakeisti nuostatą, kad  farmakologinis vienatikslis veikimas yra visada pageidautinas ir sutikti su teiginiu, kad daugialypiškymas gali būti esminis dalykas.

 

Daugiaplanis veikimo mechanimas, paaiškinantis CBD poveikį neuropsichiatrinėms ligoms
1 paveikslas. Daugiaplanis veikimo mechanimas, paaiškinantis CBD poveikį neuropsichiatrinėms ligoms. CBD veikia per įvairius tikslinius taškus. Jis gali veikti kaip pozityvus 5HT1A perduodamos neurotransimijos reguliatorius arba TRPV1 ir PPAR γ receptorių agonistas. Be to, CBD gali pagerinti anandamido (AEA) perduodamą neurotransmisiją (slopinant FAAH) ir sukelti antioksidacinus veiksmus. CBD taip pat lemia pasikeitimų kompleksą esminiuose ląsteliniuose signalų perdavimo keliuose, pvz , mTOR, autofagijoje ir GSB3β, kas įtakoja neuroprotekciją, sumažintą uždegiminį atsaką ir pagerina neuroplastinius vyksmus. Šie visi mechanizmai kartu lemia bendrą teigiamą CBD poveikį neuropsichiatrinių ligų atveju. Nedaug yra žinoma apie TRPV1 ir 5HT1A įtaką CBD veikiant glijų reaktyvumą ir apie suaugusiųjų hipokampo neurogenezę. CBD gebėjimas sumažinti glijų reaktyvumą ir apsaugoti nuo steso arba amiloido- β sukelto suaugusiųjų hipokampo neurogenezės sumažėjimo, manoma, yra susijęs su CB1/CB2 (netiesiogiai) ir su PPAR γ. Kadangi CB1 ir CB2 yra pasiskirstę ir nervų ląstelių pirmtakų ląstelėse (NPCs) , ir glijų ląstelėse, CBD poveikis suaugusiųjų hipokampo neurogenezei gali būti jo veikimo NPCs ir/ar glijų reaktyvumo sumažinimo rezultatas.

1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju

1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju2 lentelė. CBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

CBD ir neuroprotekciniai mechanizmaiCBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

Šaltinis:

“Plastic and Neuroprotective Mechanisms Involved in the Therapeutic Effects of Cannabidiol in Psychiatric Disorders”,  Alline C. Campos, Manoela V. Fogaça, Franciele F. Scarante1, Sâmia R. L. Joca, Amanda J. Sales, Felipe V. Gomes, Andreza B. Sonego1, Naielly S. Rodrigues, Ismael Galve-Roperh, Francisco S. Guimarães