Kanabidiolis – potencialus vaistas nuo vėžio

 

Paskutinių metų tyrimai patvirtino prieš-vėžinį (anti-tumorigenezinį) kanabinoidų poveikį, įskaitant Δ9 tetrahidrokanabinolį (Δ9-THC), sintetinius agonistus, endokanabinoidus ir endokanabinoidų nešėjų ir degradavimo inhibitorius (slopintojus).  Iš tiesų, kanabinoidai pasireiškia priešuždegiminiu ir pro-apoptotiniu poveikiu (skatinančiu pažeistų ar mutavusių ląstelių mirtį) ir jau žinoma, kad jie riboja auglio neovaskuliarizaciją (patologišką naujų kraujagyslių susiformavimą aplink auglį), vėžio ląstelių migraciją, sukibimą (adheziją), invaziją ir metastazes. Tačiau klinikininis Δ9-THC ir papildomų kanabinoidų agonistų naudojimas dažnai ribotas dėl nepageidaujamo šalutinio psichotropinio poveikio, todėl paskutiniais metais žymiai išaugo susidomėjimas nepsichotropiniu kanabinoidu, tokiu kaip kanabidiolis (CBD), struktūriškai panašiu į Δ9-THC. Šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys bus nukreiptas į CBD skirtingų vėžio formų įvairių genezės etapų moduliavimo efektyvumą ir CBD/CBD analogų kaip alternatyvių gydomųjų medžiagų svarbą.

Endokanabinoidinė sistema: trumpa apžvalga

Endokanabinoidinė sistema (eCB) yra neseniai atrasta signalų perdavimo sistema, susidedanti iš kanabinoidų receptorių CB1 ir CB2,  riebalinių ligandų, endokanabinoidų (eCBs), tokių kaip N-arachidonoiletanolamidas (anandamidas, AEA) ir 2- arachidonoilglicerolis (2-AG) ir susijusių fermentinių pagalbinių komponentų (transporterių, biosintezės ir degradacijos fermentų).

Kanabinoidų CB1 ir CB2 receptoriai yra su G baltymu susiję receptoriai: CB1 receptoriai yra daugiausiai pasisikirstę centrinėje nervų sistemoje (CNS) ir nežymiai periferijoje, o CB2 receptoriai labiausiai paplitę imuninėje sistemoje, o CNS jų yra daug mažiau. Endogeniniai ligandai AEA ir 2-AG abu yra arachidono rūgšties produktai, gauti iš fosfolipidinių pirmtakų aktyvavus specifinį fosfolipazės fermentą. Vėliau atrasta dar keletas eCBs ligandų, įskaitant N-arachidonoildopaminą, N-arachidonoilgliceroleterį ir O-arachidonoiletanolaminą.

AEA ir 2-AG biosintezės ir metabolizmo keliai yra nevienodi. AEA gaminama iš fosfolipidinio pirmtako N- arachidonoilfosfatidiletanolamino, svarbiausia, esant tiesioginei konversijai, katalizuojamai selektyvios N-acyl-fosfatidiletanolamino fosfodiesterazės. 2- AG sintetinamas aktyvuojant fosfolipazę C ir pasigaminus  diacigliceroliui, kuris verčiamas 2-AG veikiant diaglicerolio lipazei. Po reasorbcijos, AEA fermento riebalų rūgščių amido hidrolazės (FAAH) hidrolizuojamas į arachidono rūgštį ir etanolaminą, o 2-AG pirmiausiai monoaciglicerolio lipazės metabolizuojams į arachidono rūgštį ir glicerolį. Be CB1 ir CB2 receptorių, eCBs gali rištis prie kitų receptorių, pvz. AEA gali aktyvuoti vaniloidinį  1 tipo  receptorių- TRPV1. Be to, kiti menami kanabinoidiniai receptoriai yra “orphan” su G baltymu susiję receptoriai GPR55 ir peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai PPAR. Tačiau dažniausiai AEA ir 2-AG taikiniai yra CB1 ir CB2 receptoriai, kurie jų yra veikiami skirtingu stiprumu. AEA abiem atvejais turi didžiausią  stiprumą , o 2-AG abiem atvejais turi didžiausią poveikį.

Fiziologiniai ir patofiziologiniai veiksniai lemia endokanabinoidų išskyrimą, kuris atitinkamai aktyvuoja kanabonoidinius receptorius. Todėl eCBs gaminami ir išskiriami pagal poreikį skylant membranos fosfolipidiniams pirmtakams.

Išsėtinė sklerozė, nugaros smegenų pažeidimai, neuropatinis skausmas, vėžys, arterosklerozė, miokardo infarktas, hipertenzija, glaukoma, nutukimas/metabolinis sindromas ir osteoporozė yra keletas iš ligų, kurios susiję su eCB sistemos pokyčiais, tuo pagrindžiant naujų gydymo strategijų, paremtų eCB sistemos funkcijų atstatymu, kūrimą.

Terminas “kanabnoidai” apima daugiau kaip 100 terpenofenolių, išgautų iš Cannabis sativa, tai pat sintetinius komponentus, kurie tiesiogiai ar netiesiogiai sąveikauja su kanabinoidiniais receptoriais. D9 –THC yra labiausiai psichoaktyvus augalo Cannabis sativa komponentas ir jo biologinis aktyvumas, kaip ir sintetinių kanabinoidinių komponentų (sintetinių komponentų, veikiančių kanabinoidinius receptorius) pirmiausiai pasireiškia per CB1 ir CB2 receptorius. Kanabinoidai yra toliau klasifikuojami į fitokanabinoidus (skirstomi į skirtingas kategorijas pagal jų cheminę struktūrą- Δ9-THC, D8-THC, kanabinolis, CBD ir kanabiciklolis), sintetinius komponentus, veikiančius kanabinoidinius receptorius ir endokanabinoidus, kurie yra gaminami paties organizmo.

Kanabinoidų vaidmuo gydant vėžį

Šiuo metu vėžiu sergantiems pacientams kanabinoidai skiriami vėmimo, išsekimo ir skausmo malšinimui, kurie dažniausiai lydi ligonius. Didelis žingsnis į priekį gydant vėžį kanabinoidais buvo žengtas, kai buvo nustatyta, kad šie komponentai gali būti nukreipiami vėžio ląstelėms naikinti. 1975 Munson ir bendraut. parodė, kad Δ9-THC, Δ9-THC ir kanabidiolis sustabdė Lewis plaučių adenokarcinomos ląstelių augimą in vitro ir in vivo pelių modeliuose, skiriant geriamą formą. Susidomėjimas priešvėžinėmis kanabinoidų savybėmis atsinaujino kai tik buvo atrasta endokanabinoidinė sistema ir specifinių kanabinoidinių receptorių klonavimas. Nuo tada keletas kanabinoidų parodė antiproliferacinį ir proapoptotinį poveikį įvairioms vėžio formoms (plaučių, gliomos, skydliaukės, limfomai, odos, kasos, gimdos, krūties, prostatos ir žarnyno karcinomai) in vitro ir in vivo. Be to, paskutiniu metu išaiškėjo ir antitumorigeninės kanabinoidų savybės, kurios pasireiškia gebėjimu užkirsti kelią neovaskuliarizacijai, vėžio ląstelių migracijai, adhezijai, invazijai ir metastazavimui.

Kaip bebūtų, klinikinis Δ9-THC ir sintetinių agonistų naudojimas dėl nepageidaujamo psichotropinio efekto dažnai yra apribotas, todėl paskutiniu metu ypatingai išaugo susidomėjimas kitais kanabinoidais, neturinčiais psichotropinio poveikio, tokiais, kaip kanabidiolis. Įdomu tai, kad kanabidiolis neturi psichotropinio poveikio bei labai silpnai siejasi su CB1 ir CB2 receptoriais ir neseniai buvo pastebėta, kad jis labai stipriai veikia kaip CB1 receptoriaus antagonistas in vitro modelyje su pelių sėklidžių lataku  ir smegenų audiniais. Taip pat jis veikia kaip atvirkščias žmogaus CB2 receptoriaus agonistas. Be to, kiti, menami molekuliniai CBD taikiniai yra TRPV, 5-HT1A, GPR55 ir PPAR gama receptoriai (1 pav.).

 

Keletas potencialių biologinių CBD taikinių
1 pav. Keletas potencialių biologinių CBD taikinių

 

Be privalumų gydant skausmą, spazmus ir kitas CNS patologijas, tyrimai parodė CBD antiproliferacines, proapoptotines savybes ir gebėjimą sustabdyti vėžio ląstelių migraciją, adheziją ir invaziją.

Šioje apžvalgoje bus koncentruojamasi į naujausius CBD keleto vėžio formų tumorigenezės moduliavimo efektyvumo įrodymus.

 

Kanabidiolio poveikis skirtingoms vėžio formoms
1 lentelė Kanabidiolio poveikis skirtingoms vėžio formoms

 

CBD ir krūties vėžys

2006 m. buvo pirmą kartą parodyta, kad CBD stipriai ir selektyviai sustabdė įvairių krūties vėžio ląstelių augimą (MCF7, MDA-MB-231) su apie 6 μM  IC50 i ir sveikose ląstelėse pasireiškė žymiai mažesniu stiprumu. CBD ir CBD gausūs ekstraktai (su 70 proc. CBD su kitais mažesnio kiekio kanabinoidais) taip pat sumažino ksenograftų augimą, gautų iš pelėms suleistų žmogaus MDA-MB-321 ląstelių ir sumažino plaučių metastazių infiltraciją krūties karcinomos ląsteles suleistų į galinę leteną. Šalia visų kitų ląstelinių ir molekulinių veikimo mechanizmų, manoma, CBD susijęs su tiesiogine TRPV1 aktyvacija ir/ar netiesiogine aktyvacija (per FAAH), taip pat oksidacinio streso sukėlimu. Vėliau, McAllister mokslininkų grupė parodė, kad be proliferacijos, CBD taip pat susijęs su kitais dviem esminiais krūties vėžio progresijos, invazijos ir metastazavimo žingsniais. Iš trijų skirtingų testuotų kanabinoidų grupių (fitokanabinoidai, veikiantys CB1 ir CB2 receptorius, fitokanabinoidai, be pastebimo CB1 ir CB2 receptorių veikimo ir sintetiniai kanabinoidai, veikiantys CB1 ir CB2 receptorius), CBD buvo efektyviausias žmogaus krūties vėžio ląstelių proliferacijos mažintojas, analogiškai kaip THC ir CP55940, mažinant tam tikras vėžio ląstelių (MDA-MB-231 ir MDA-MB-436 kultūras) ir buvo stipriausias MDA-MB-231 ląstelių migracijos mažintojas. Įdomu tai, kad CBD reguliuoja pagrindinių genų, susijusių su ląstelių proliferacija ir invazija raišką, per Id-1 ekspresijos mažinimą, pagrindinių spiralės-kilpos-spiralės (angl. helix-loop-helix) transkripcijos faktorių mažinimą, kurių per didelė raiška lemia krūties vėžio ląstelių proliferaciją, migraciją ir invaziją. Todėl gebėjimas sumažinti Id-1 ekspresiją krūties vėžio ląstelėse yra tiesiogiai susiję su vėžio agresyvumo mažinimo efektyvumu.

Po ketverių metų ta pati mokslininkų grupė nustatė, kad žinomas CBD poveikis Id-1 ekspresijai yra susijęs su tarpląstelinių signalų reguliuojamos kinazės fosforilizacijos padidinimu (pERK). Iš tiesų, ERK inhibitorius, U0126, dalinai atstatė CBD paskatintą proliferacijos ir invazijos mažėjimą ir taip pat jo poveikį Id-1 raiškai. Be ERK reguliavimo didėjimo linkme, aktyviojo deguonies formos (ROS) susiję su CBD poveikiu ląstelių proliferacijai ir Id-1 ekspresijai, o ROS nukenksmintojas tokoferolis panaikino pasiektą CBD poveikį. Be to, šie autoriai pademonstravo, kad CBD buvo efektyvus sumažinant pirminę tumoro masę bei metastazinių židinių skaičių ir dydį in vivo.

Galiausiai, Shrivastava ir bendraaut. padarė dar didesnį įnašą, išsiaiškinant ląstelinio mechanizmo supratimą- kaip CBD sukelia krūties vėžio ląstelių mirtį. Jie parodė, kad tam tikros koncentracijos CBD sukėlė estrogenų receptorius turinčių ir estrogenų receptorių neturinčių vėžio ląstelių žūtį, nepriklausomai nuo CB1 ir CB2 receptorių ir TRPV1 aktyvavimo mechanizmo. Įdomu tai, kad efektyvios koncentracijos CBD, darančios poveikį vėžio ląstelėms, mažai veikė sveikas krūties ląsteles. Be to, mikroskopo pagalba pastebėtos morfologijos besiderinančios su autofagocitozės ir apoptozės koegzistavimu, o tai paskatinama endoplazminio tinklo (ER) streso ir Akt/mTOR/4EBP1 signalų perdavimo slopinimo. Be to, CBD sukeltas ROS gamybos padidėjimas yra esminis faktorius sukeliantis apoptozę ir autofagocitozę. Taip pat mokslininkai nustatė, kad CBD sumažina mitochondrijos membranos potencialą, duoda postūmį Beclin2 interaktyvaus baltymo (Bid) peralokavimui į mitochondriją ir citochromo C išskyrimui į citozolį ir galiausiai aktyvuoja vidinį apoptozės kelią.

Galiausiai, ryšys tarp CBD sukeltos apoptozinės ir autofagocitozinės ląstelių žūties buvo išaiškintas specifiniais inhibitoriais blokuojant kiekvieną ląstelių žūties formos kelią. Kaspazės nuslopinimas sumažino CBD sukeltą apoptozę ir baltyminių  markerių raišką, o autofagocitozės  nuslopinimas padidino apoptozę, kaip kompensacinį/ alternatyvų ląstelių žūties mechanizmą. Apoptozė: CBD sukeltos ląstelių žūties autofagocitozės santykis atrodo yra perduodamas per Beclin1, pagrindinės autofagocitozės procese signalus perduodančios molekulės. CBD paskatino Beclin1 skilimą ir tolesnį skilimo produktų patekimą į mitochondriją, kurioje per citochromo C išskyrimo padidinimą gali būti sukeliama apoptozė. Bendrai, šis darbas nušviečia, kad yra kompleksinis balansas tarp autofagocitozės ir per mitochondijas perduodamos apoptozės CBD sukeltame krūties vėžio ląstelių žūties procese ir sustiprina teiginį, kad CBD gali būti svarstoma, kaip alternatyvus agentas krūties vėžio gydymui. 2 paveiksle parodyta schema kurioje pavaizduoti signalų perdavimo keliai, susiję su CBD veikimu krūties vėžio atveju.

 

CBD signalų perdavimo keliai krūties vėžio atveju
2 paveikslas CBD signalų perdavimo keliai krūties vėžio atveju

CBD ir glioma

CBD taip pat išreiškia antivėžines savybes gliomų atveju, glijų kilmės tumorai pasižymi dideliu morfologiniu ir genetiniu heterogeniškumu ir laikomi vienais iš labiausiai žalojančių neoplazmų, kurių yra aukštas proliferacijos lygis, agresyvi invazija ir atsparumas radioterapijai ir chemoterapijai.

Po to, kai Jacobsson ir bendraut. parodė atitinkamai serumo koncentracijai esantį CBD poveikį C6 pelių gliomos ląstelių proliferacijai, Massi ir bendraut. 2004 m. pranešė, kad CBD buvo efektyvus mažinant U87-MG ir U373 žmogaus gliomos ląstelių prolifeaciją in vitro sukeliant apoptozę. Įdomu tai, kad CBD neveikė sveikų glijų ląstelių gyvybingumo. Tumoro ksenograftus/ implantus patalpinus į nusilpusio imuniteto peles, in vivo intratumoralinis gydymas CBD žymiai sumažino tumoro augimą.

CBD antiproliferacinis veikimas yra nepriklausomas nuo kanabinoidinių ir vaniloidinių receptorių. CB2 receptoriaus antagonistas SR144528 pašalino CBD poveikį, tačiau silpnai ir laikinai. Dar svarbiau, jog į šioje studijoje pirmą kartą pranešama tai, kad CBD antivėžinis veikimas susijęs su oksidacinio streso sukėlimu- per padidėjusią ankstyvąją ROS gamybą, viduląstelinio glutationo išeikvojimu ir su GSH (glutadiono) fermentais susijusios veiklos padidėjimu. Atitinkamai, antiproliferacinis CBD poveikis buvo pašalintas antioksidanto tokoferolio. Svarbu tai, kad CBD nesukėlė ROC gamybos sveikose glijų ląstelėse.

Kaip vieną iš ląstelėje vykstančių veiksmų, susijusių su gliomos ląstelės mirtimi, CBD iššaukė citochromo C išskyrimą ir kaspazių -8, -9 ir -3 aktyvaciją, duodant užuominą apie vidinio ir išorinio apoptozės kelių dalyvavimą. Marcu ir bendraaut. vėliau patvirtino CBD didesnį efektyvumą sustabdant daugialypių glioblastomų ląstelių kultūrų augimą, nei Δ9-THC. Įdomu, kad kombinuojant CBD ir Δ9-THC gydymą, paaiškėjo, kad CBD padidino Δ9-THC glioblastomų ląstelių augimo sumažinimo efektą, bet ne invazijos. Sekančiai, Torres ir bendraaut. patvirtino kad kombinuotas CBD ir Δ9-THC gydymas žymiai sumažino žmogaus gliomos ląstelių gyvybingumą, padidindami ir autofagocitozę, ir apoptozę bei paskatindami kaspazės 3 aktyvaciją. Be to, kombinuotas submaksimalių (mažesnių, nei galimų skirti maksimalių) CBD ir Δ9-THC dozių skyrimas labiau sumažino išaugintų vėžio U87-MG ląstelių ksenograftų augimą plikose pelėse (susiplninto imunineto), nei šie komponentai atskirai, kas duoda prielaidą skirti kombinuotą gydymą, kuris sumažintų reikiamą psichoaktyvaus Δ9-THC kiekį.

Kombinuoto gydymo sinergetinis efektas įtakoja in vitro ląstelės ciklo areštą, ROS sukėlimą ir apoptozės paskatinimą per pastovią kaspazių -8, -9 ir -3 aktyvaciją bei per tam tikrą tarpląstelinius signalus reguliuojančios kinazės ERK moduliaciją. Toks poveikis nebuvo pasiektas nei vieno komponento atskirai, kad duoda prerogatyvą jų naudojimui kartu. Skirtingai, nei Marcus duomenys, mūsų neseniai gauti rezultatai (Dr. Valenti, University of Insubria, Varese, pers. comm.) parodė, kad abiejose U87-MG ir Δ9-THC-atspariose T98G žmogaus gliomos ląstelių kultūrose CBD stipriai sumažino dvi signalus perduodančias molekules, kritiškai svarbias tumoro proliferacijai, ERK ir I3K/

Akt. Be to, jis nuslopino hipoksijos sukeliamą trankripcijos faktorių HIF-1a, vieną iš pagrindinių veiksnių ląstelės gyvybingumui, judrumui ir tumoro angiogenezei. Todėl šių trijų molekulių slopinimas yra keletas iš daugelio CBD antineoplastinės veiklos molekulių taikinių.

Tolesni gliomos tumoro audinių, paimtų iš plikų pelių, gydytų CBD in vivo biocheminiai tyrimai, parodė žymų 5-LOX aktyvumo ir turinio sumažėjimą, taip pat ir žymią FAAH stimuliaciją ir AEA sumažėjimą.

Be to, kad CBD sumažino ląstelių augimą, jis taip pat sumažino gliomos ląstelių migraciją ir invaziškumą atlikus testą (Boyden chamber test), veikiant mažesnėmis dozėmis nei reikalinga sustabdyti proliferaciją. CBD antimigracinis poveikis nebuvo sustabdytas selektyviais kanabinoidų receptorių antagonistais ar pertusio toksino skyrimu prieš gydymą, kas teigia apie sąsajos su klasikiniais kanabionoidų ir/ar su Gi/o proteinu susietais receptoriais nebuvimą.

Matomai, CBD stabdo gliomos proliferaciją ir invaziją per sudėtinius mechanizmus, kaip pavaizduota lentelėje žemiau.

CBD ir leukemija/limfoma

Gallily ir bendraaut. pateikė pirmuosius faktus, teigiančius apie galimybę CBD naudoti limfoblastinių ligų gydymui. Jie parodė, kad gydymas CBD per kaspazės 3 aktyvciją sukėlė apoptozę žmogaus ūmios mieloidinės leukemijos HL-60 ląstelių kultūrose, o žmogaus monocitams iš sveiko žmogaus neturėjo jokios įtakos.

Vėliau, McKallip ir bendraaut. naudodami pelių EL-4 limfomos ląstelių kultūras ir žmogaus Jurkat ir Molt-4 leukemijos ląstelių kultūras parodė, kad paveikimas CBD lėmė žymų CB2 receptorių perduodamą gyvybingų ląstelių sumažėjimą, o taip pat apoptozę in vivo ir in vitro.

Jurkat ląstelėse, paveikimas CBD nulėmė kaspazių -8, -9 ir -3 aktyvaciją, poli (ADP ribozės) polimerazės skilimą ir pilną Bid sumažėjimą, kas leidža spręsti apie tarpusavio sąsają tarp vidinių ir išorinių apoptozės sukėlimo kelių. Be to, veikimas CBD lėmė mitochondrijos membranos potencialo sumažėjimą ir atitinkamai citochromo C išskyrimą. Kaip ir kitų tumoro ląstelių atveju, CBD apoptozės sukėlimui buvo reikalinga padidėjusi ROS gamyba. Galiausiai, CBD sumažino p38 mitogeno aktyvinamo proteino kinazės lygį ir šis efektas buvo blokuotas selektyviu CB2 receptoriaus antagonistu arba ROS nukenksmintoju.  Be to, gydymas CBD žymiai sumažino tumoro imtį (tumor burden) ir padidino apoptozinių tumorų lygį EL-4 turinčiose pelėse.

Apibendrinus rezultatus galima teigti, kad CBD veikdamas per CB2 receptorius ir ROS gamyba gali pasitarnauti, kaip naujas selektyvus leukemijos gydymas. Tuo labiau, ankstesni faktai rodo, kad  žmogaus leukemijos ir limfomos ląstelės turi žymiai didesnę CB2 receptorių raišką, negu kitos vėžio ląstelių kultūros,  kas leidžia manyti, kad imuninės kilmės tumorai gali būti ypatingai jautrūs CBD veikimui per CB2 receptorius.

CBD ir plaučių vėžys

Turint omenyje esamiems gydymo metodams nepasiduodantį plaučių vėžį ir jo biologinės formos agresyvumą, dabar svarstomos naujos gydymo strategijos ir taikiniai.

Neseniai Ramer ir bendraaut. tyrė CBD poveikį A549 ląstelių invazinėms savybėms- žmogaus plaučių karcinomos ląstelėms, turinčioms abu- ir CB1 ir CB2, o taip pat TRPV1 receptorius. Naudojant Matrigel invazinį tyrimą jie atrado, kad CBD sutrikdyta A549 ląstelių invazija buvo atstatyta CB1 ir CB2 receptorių ir taip pat TRPV1 receptorių antagonistais.

Gydymas CBD kartu sureguliavo matrikso metaloproteinazių-1  audinių inhibitorius (TIMP-1) didėjimo linkme ir CBD iššauktas tumoro ląstelių invazijos sumažėjimas buvo panaikintas sumažinant TIMP-1 raišką per siRNA. Tai rodo priežastinį ryšį tarp TIMP-1 padidinimo ir CBD antiinvazinio poveikio. CBD taip pat pasirodė sukeliantis p38 ir ERK fosforilizaciją, kaip mechanizmus TIMP-1 paskatinimui ir atitinkamai invazijos sumažinimui. Įdomu tai, kad visi šie ląsteliniai veiksmai buvo blokuojami kanabinoidinių ir TRPV1 receptorių antagonistais.

CBD įtakotas žymus A549 ląstelių invazijos sumažinimas vyksta kartu su dar vieno, taip pat labai svarbaus faktoriaus, susijusio su ląstelių plitimu, mažinimu, tai- plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriumi PAI-1. CB1 ir CB2 receptorių, o taip pat TRPV1 receptorių antagonistai sustabdė stebimą CBD poveikį PAI-1 sekrecijai ir ląstelių invazijai. Rekombinantiniai žmogaus PAI-1 ir PAI-1 siRNA nulėmė nuo koncentracijos priklausomą invaziškumo reguliavimą didėjimo ir mažėjimo linkme, kas rodo esminę PAI-1 įtaką A549 ląstelių invazijai.

Be to, in vivo tyrimai beplaukių pelių su užkrūčio liaukos aplazija modeliuose, gydant CBD, parodė žymų A549 plaučių metastazių sumažėjimą ir taip pat CBD gydomų žiurkių modeliuose A549 ksenograftuose buvo žymiai sumažintas PAI-1 baltymas.

Tai nieko nereikštų, kad CBD terapiškai veiksmingomis koncentracijiomis (0,01 iki 0,05 μM),) sumažino invaziją, jei ne aukščiausios plazmos koncentracijos 0,01 iki 0,05 μM), patvirtinimas sveikiems savanoriams skyrus Sativex (1:1 CBD ir Δ9-THC santykiu).

Bendrai, šie duomenys parodo naują CBD priešinvazinio veikimo mechanizmą žmogaus plaučių ląstelėse ir paskatina jį naudoti kaip opciją gydant didelio invaziškumo vėžius.

CBD ir endokrininiai tumorai

Skydliaukės vėžys yra vienas dažniausių endokrininės sistemos piktybinių navikų. Ligresti ir bendraaut. parodė, kad CBD pasižymėjo antiproliferaciniu poveikiu žiurkių KiMol ląstelėms, transformuotoms su v-K-ras onkogenu. Šis efektas susijęs su ląstelių ciklo blokavimu G1/S fazės perėjime, o taip pat apoptozės sukėlimu.

Vėliau, Lee ir bendraut. parodė, kad CBD sukėlė žymią apoptozę ir pelių timocituose, ir EL-4 timomos ląstelėse, CBD anksčiau sukeliant apoptozę EL-4 ląstelėse, nei timocituose. Ląsteliniai vyksmai, paskatinti CBD buvo vienodi abiejose T ląstelėse, ROS gamybai vaidinant pagrindinį vaidmenį. N-acetil -L-cisteinas, glutationo pirmtakas žymiai sumažino apoptozės sukėlimą ir atstatė sumažintus ląstelių tiolių kiekius.

Pastebėjimas, kad CBD sukelia oksidacinį stresą timocituose, EL-4 ląstelėse ir splenocituose, pagrindžia teiginį, kad, kitaip nei monocitai, T ląstelės- ir pirminės, ir taip vadinamos “nemirtingos” – visos jos jautrios ir reaguoja vienodai į CBD, ROS gamybai vaidinant pagrindinį vaidmenį.

CBD ir storosios žarnos vėžys

Storosios žarnos vėžys Vakarų šalyse yra viena dažniausiai pasireiškiančių ligų ir mirties priežasčių. Paskutiniame Izzo grupės pranešime sakoma apie chemoprevencines CBD savybes, kurios pastebėtos azoksimetano (AOM) sukelto pelių storosios žarnos vėžio priešklinikinio tyrimo modelyje. AOM skyrimas siejamas su aberantinių kritų židiniais (ACF), polipais ir tumoro formavimusi, tuo pačiu fosfo Akt iNOS ir COX-2 padidinimu ir kaspazės-3 sumažinimu. CBD buvo efektyvus mažinant AFC, polipus ir tumorus ir neutralizavo AOM sukeltus fosfo-Akt ir kaspazės-3 sukeltus pasikeitimus. In vitro tyrimai patvirtino teigiamą CBD poveikį. Iš tiesų, storosios žarnos karcinomos ląstelių kultūrose CBD apsaugojo DNR nuo oksidacinio streso, padidino endokanabinoidų koncentraciją ir sumažino ląstelių proliferaciją CB1, TRPV1- ir PPARgama- antagonistiniu būdu.

Turint omenyje tokius saugumo duomenis, būtų verta CBD svarstyti, kaip klinikinę storosios žarnos vėžio prevencijos priemonę.

CBD ir angiogenezė

Angiogenezę sudaro  naujų kraujagyslių formavimasis iš senų ir tai yra kitas daug žadantis vėžio gydymo taikinys. Bendrai, kanbinoidai parodė savo antiangiogeninį veikimą priverčiant sumažinti vėžio ląstelių proangiogeninių faktorių gamybą ir/arba tiesiogiai moduliuojant endotelio ląsteles. Keista, kad iki šiol nėra CBD poveikio angiogenezei tyrimų. Tuojau pasirodys mūsų publikacija apie tai, kad CBD stipriai sumažino HUVE ląstelių proliferaciją, migraciją ir invaziją per endotelio ląstelių citostazės sukėlimą be apoptozės paskatinimo. Įdomu tai, kad CBD taip pat veikė endotelio ląstelių diferenciaciją “tubulariniuose ” kapiliaruose ir į kapiliarus panašių struktūrų augimą iš HUVEC (human umbilical vein endothelial cells) sferoidų in vitro. Taip pat, CBD antiangiogeninis veikimas buvo parodytas in vivo, naudojant Matrigelio kempinės modelį. Šis poveikis susijęs su keleto molekulių, įtakojančių angiogenezę moduliavimu mažėjimo linkme, įskaitant MMP2, MMP9, uPA, endoteliną-1, PDGF-AA ir CXCL16.

Apibendrinus, šie preliminarūs duomenys rodo, kad be gerai žinomo proapoptotinio, antiproliferacinio ir antiinvazinio poveikio, CBD taip pat pasireiškia antiangiogeniniu veikimu, tuo dar patvirtinant tinkamumą vėžio gydymo pritaikymui.

Išvados ir vystymosi kryptys

Apibendrintai galima teigti, kad nepsichotropinis iš augalo išgautas fitokanabinoidas kanabidiolis (CBD) pasireiškia proapoptotinėmis ir antiproliferacinėmis savybėmis skirtingų vėžio formų atveju ir taip pat gali turėti antimigracines, antiinvazines ir, tikėtina, antiangiogenezines savybes. Šie duomenys duoda pagrindą CBD laikyti stipriu vėžio vystymosi ir proliferacijos slopintoju.

Įdomu tai, kad priešvėžinis šio komponento veikimas yra selektyvus vėžio ląstelių atžvilgiu, bent jau in vitro, nes jis neveikia sveikų ląstelių. CBD veikimas pasireiškia užtikrinant teisingą DNR informacijos transkripciją ir dešifravimą ląstelės lygmenyje, taip kontroliuojant tumorigenezę per skirtingus vidu-ląstelinius signalus, priklausomai nuo vėžio tipo. CBD veikimas taip pat susijęs su ROS (reaktyvių deguonies formų) produkcijos stimuliavimu oksidacinio streso procese, kas yra jo teigiamo veikimo paskatinimo pagrindas visų nagrinėtų vėžio rūšių atveju. Kanabinoidinių /vaniloidinių receptorių dalyvavimas CBD veikime yra labiau prieštaringas. Kai kuriais atvejais (plaučių, leukemijos, storosios žarnos vėžio), naudojant specifinius antagonistus, pastebėtas aiškus jų  dalyvavimas, bet kitais atvejais (gliomos, krūties vėžio) sąsaja su jais yra arba ribinė, arba nepastebėta jokios. Be in vitro rezultatų, CBD poveikis mažinant auglio/tumoro augimą ir kai kuriais atvejais metastazavimą buvo patvirtintas ir naudojant eksperimentinius gyvūnų modelius. Kaip bebūtų, CBD klinikinis taikymas vėžio gydymui reikalauja papildomų tyrimų. Jis yra netoksiškas ir tai yra gera pradžia. CBD veikia kaip neintoksikuoantis komponentas; iš tiesų, geriamojo 700 mg CBD per dieną  skyrimas 6 savaites, žmogui nesukėlę jokio aiškaus intoksikacinio poveikio.  Tačiau, 6 savaičių CBD skyrimas 10 mg/kg per dieną iššaukė plazmos koncentraciją vidutiniškai tarp 6 ir 11ng ml-1 (apie 0.036 μM), kuri žymiai nesikeitė per visas 6 vartojimo savaites. Įdomu tai, kad ši koncentracija buvo pakankama plaučių vėžio ląstelių invazijos sumažinimui, kas leidžia spręsti apie tai, kad kai dažnais atvejais vartojimas per burną yra tinkamas būdas.

Be to, vartojimas per gleivinę gali būti geriausias iš būdų esant pykinimui ir vėmimui. Galiausiai, CBD vartojimas gali būti kombinuojamas su klasikiniais chemoterapiniais vaistais dėl jų sinerginio poveikio. Tai leistų sumažinti chemoterapinę dozę, apribojant jos toksiškumą bei išlaikant efektyvumą. Turint omenyje CBD saugumą ir tai, kad CBD jau naudojamas išsėtinei sklerozei gydyti, čia apibendrinti duomenys leidžia manyti, kad CBD vertas platesnių klinikinių tyrimų dėl vėžio gydymo.

 

Šaltinis:

Cannabidiol as potential anticancer drug, Paola Massi, Marta Solinas, Valentina Cinquina & Daniela Parolaro

Nuoroda į straipsnį originalo kalba: 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3579246/pdf/bcp0075-0303.pdf

Department of Pharmacology, Chemotherapy and Toxicology, University of Milan, Via Vanvitelli 32,

20129 Milan and Department of Theoretical and Applied Sciences, Biomedical Division, University of

Insubria, Via A. da Giussano 10, 21052 Busto Arsizio (VA), Italy

 

 

Kanapių naudojimas galvos skausmo gydymui

Galvos skausmas yra dažnas, sukeliantis neįgalumą reiškinys ir daugeliu atvejų gydymo metodai yra neadekvatūs. Nors klinikiniai kanapių tyrimai neuropatinio skausmo gydymui davė teigiamus rezultatus, jų naudojimą tiriančių studijų nėra daug, ypač galvos skausmo atveju. Šioje apžvalgoje bus aptariamos istorinės kanapių skyrimo praktikos, reziumuojama dabartinė literatūra, susijusi su kanapių naudojimu galvos skausmo gydymui ir analizuojami ikiklinikiniai tyrimai, nagrinėjantys egzogeninių ir endogeninių kanabinoidų galimybes keisti galvos skausmo patofiziologiją.

 

Galvos skausmas yra rimta visuomenės sveikatos problema, dėl sumažėjusios gyvenimo kokybės ir neįgalumo nemažai kainuojanti žmogui ir visuomenei (apie 14,4 milijardų USD kasmet). Kasmet apie 47 proc. žmonių patiria galvos skausmą, įskaitant migreninį (10 proc.), įtampos tipo galvos skausmą (38 proc.), chronišką kasdieninį galvos skausmą (3 proc.). Galvos skausmas skirtingai pasireiškia tarp lyčių- moterys 2-3 kartus dažniau patiria migreną ir 1,25 karto įtampos tipo galvos skausmą, nei vyrai.

Šioje apžvalgoje daugiausia bus aptariama migrenos, įtampos tipo galvos skausmai, trigeminaliniai autonominės cefalgijos (specifiniai klasteriniai galvos skausmai), vaistų perdozavimo sukelti skausmai (MOH).

Galvos skausmų patofiziologija iki šiol nėra išaiškinta. Tačiau manoma, kad migrena ir klasteriniai galvos skausmai susiję su tokiomis smegenų sritimis, kaip pagumburis, smegenų kamienas ir, galimai, smegenų žievė. Įtampos tipo galvos skausmai gali būti sukelti ne tik centrinėje nervų sistemoje, bet ir gali būti iššaukti miofascinių audinių, dažniausiai išsivysčiusių kaip atsakas į stresą. Nežiūrint priežasties, galvos skausmai dažniausiai susiję su per dideliu trigeminovaskulinės sistemos aktyvavimu, pasireiškiančiu `aktyvių peptidų išsiskyrimu, tokių kaip su kalcitonino genu susijusių peptidų (CGĮRP) ir substancijos P, taip pat vazoaktyvių mediatorių, tokių kaip azoto oksidas (NO), kuris lemia tolesnį nociceptorių dirginimą galvoje ir kakle. Serotoninerginis impulso perdavimas, parasimpatiniai eferentai, uždegimas, padidėjęs intrakranialinis spaudimas taip pat stipriai įtakoja galvos skausmą.

Gydymas priklauso nuo esamos skausmo būklės- kaip bebūtų, dažniausiai nedideliam galvos skausmui gydyti skiriami nesteriodiniai priešuždegiminiai vaistai (NSAID), o triptanai, antidepresantai, verapamilis, ergotaminas- stipresniam ir chroniškam skausmui gydyti. Papildomai gali būti gydoma nefarmakologinėmis priemonėmis- kognityvinė elgesio terapija, atsipalaidavimo pratimais. Nežiūrint daugelio gydymo būdų, mažiau kaip pusė pacientų patiria remisijas, o dauguma patiria dar stipresnius ir besitęsiančius skausmus visą gyvenimą. Be to, galvos skausmas dažniausiai nėra deramai įvertinamas ir tinkamai gydomas. Esama situacija reikalauja papildomų galvos skausmo gydymo priemonių ištyrimo, kurios neturėtų neigiamo šalutinio poveikio ir būtų efektyvios esant sunkiai gydomiems atvejams.

Viena iš tokių priemonių, kanapės augalas, JAV paskutinius dešimtmečius buvo ignoruojamas, tačiau turi žinomą galvos skausmo gydymo istoriją. Apie tai rašoma Asirijos manuskriptuose antrame tūkstantmetyje pr. Kr., Ajurvedoje,  antrame ir ketvirtame šimtmetyje pr. Kr., nurodant kanapes kaip priemonę galvos ligų, tokių kaip migrena gydymui.  Kanapes skirdavo ir Senovės Graikijoje,  taip pat Arabų farmakologijoje, devintame amžiuje, jos minimos galvos  skausmo gydymui, randama ir Persijos tekstuose, X ir XVII amžiuje. Iškilieji viduramžių gydytojai John Parkinson ir Nicholas Culpeper taip pat rekomenduodavo kanapes galvos skausmui gydyti.

Nauja pažintis su kanapėmis, kaip efektyvia galvos skausmo gydymo priemone Vakaruose prasidėjo 1839 m. ir tęsėsi iki kanapių uždraudimo 1937 m. Nuo to laiko kanapių, kaip gydymo priemonės vartojimas nutrūko, kaip ir tyrimai toje srityje. Iki šių dienų yra tik nedaugelis kanapių klinikinių tyrimų galvos skausmui gydyti, tačiau pasirodę studijos teigia apie galimą efektyvumą. Be to, daug ikiklinikinių tyrimų patvirtino endokanabinoidų įtaką galvos skausmo patofiziologijos prevencijai, kas duoda prielaidą mechaninei kanapių rolei gydant galvos skausmą. Kanapėse yra virš šimto kanabinoidų, o studijų, nagrinėjančių kiekvieno jų efektą galvos skausmui yra  nedaug; todėl šioje apžvalgoje bus koncentruojamasi į viso augalo potencialą.

 

Medžiaga ir metodai

 

Pateikti duomenys buvo paimti iš standartinės paieškos medicinos duomenų bazėje PubMed/National Library,  įtakingų šiuolaikinės medicinos šaltinių ir ankstesnių apžvalgų. Paieška buvo atlikta pagal raktinius žodžius- kanapės, kanabinoidai, galvos skausmas, migrena, klasteriniai galvos skausmai, vaistų perdozavimo galvos skausmai, tetrahidrokanabinolis., kanabidiolis, klinikiniai tyrimai, placebo ir dvigubai aklas. Taip pat tinklapyje CliniacalTrials.gov buvo ieškoma ir studijų, kurios dar nepaskelbtos. Pasirinkti atskiri straipsniai, turintys istorinę, klinikinę ar ikiklinikinę sąsają su kanapėmis ir kanabinoidais, kaip galvos skausmų gydymo priemone.

 

Istoriniai duomenys apie kanapių naudojimą galvos skausmui malšinti

 

Istoriniai duomenys rodo, kad kanapės buvo vartojamos kaip profilaktinė ir ūmaus galvos skausmo gydymo priemonė. Gydytojų skiriamos dozės buvo įvairios, dažniausiai būdavo naudojami spiritiniai ekstraktai, nuo ¼ iki ½ grano (16-32 mg).  Tokia dozė, matyt, buvo pasirenkama stengiantis sumažinti intoksikaciją ir gauti reikiamą efektą. Ankstyvieji pranešimai apie kanapių naudojimą galvos skausmui malšinti yra daugiausiai teigiami, daugumai pacientų galvos skausmo epizodų dažnumas ir stiprumas sumažėja . Kai kuriais atvejais galvos skausmas ir visiškai išgydomas- net ir nutraukus vartojimą. Be to, šiuose ankstyvuose klinikiniuose pranešimuose sakoma apie akivaizdų saugumą vartojant ilgą laiką,  o taip pat pykinimo ir nerimo malšinimo efektą- reiškinių, kurie dažnai lydi galvos skausmą.

 

Klinikinės studijos kanapių, kaip galvos skausmo mažinimo priemonės

 

1970 m. JAV marihuaną priskyrus 1 sąrašo narkotiku, kruopštūs klinikiniai tyrimai ir gydymo efektyvumo tyrimas tapo ypatingai sudėtingi. Šiuo metu nėra klinikinių tyrimų su placebo kontrole, tiriančių kanapių poveikį galvos skausmui, tačiau paskelbta daug kitų studijų, kuriose teigiama apie gydymo efektyvumą. Tačiau šių studijų rezultatus reikia interpretuoti atsargiai, nes išskyrus vieną, čia neatsižvelgiama į placebo efektą, o taip pat pačių pacientų atsakymai gali būti pateikti gavus tik trumpalaikį pagerėjimo efektą neatsižvelgiant į vėlesnį skausmo atsinaujinimą, galimą priklausomybę ir rezultatus nutraukus vartojimą, kas yra aktualu galvos skausmo atvejais. Faktiškai, studijos rodo, kad nutraukus kanapių vartojimą, galvos skausmas gali kilti 23,2 proc. pacientų.

Sintetinis kanbinoidas Nabilonas, imituojantis tertrahidrokanabinolį (THC) sumažino analgetikų  poreikį  ir sumažino MOH skausmą dvigubai aklame tyrime su placebo kontrole. Šioje studijoje 26 pacientams su sunkiai gydomais MOH skausmais 8 savaites buvo skiriamas arba nabilonas (0,5 mg) arba ibuprofenas (400 mg) ir po vienos savaitės išsivalymo periodo buvo skirtas antras 8 savaičių gydymas taip pačiais vaistais. Nors abiejų medikamentų vartojimas parodė pagerėjimą palyginus su pradiniu lygiu, nabilonas buvo žymiai efektyvesnis mažinant skausmo intensyvumą, analgetikų kiekį, priklausomybę nuo vaisto, o taip pat pagerinant gyvenimo kokybę, nei ibuprofenas. Studijoje taip pat buvo tiriamas nabilono šalutinis poveikis ir nustatyta, kad pacientai patyrė tik nedidelį šalutinį poveikį, kuris išnyko po vartojimo. Šie rezultatai yra itin svarbūs, nes daugumoje atvejų farmakologinis gydymas MOH blogina. Ši studija taip pat nurodo galimybę kanapes naudoti kaip papildomą priemonę kartu su tradiciniais gydymais arba kaip antrinį gydymą sunkiai gydomiems atvejams. Šiuo metu atliekamas multicentrinis, dvigubai aklas tyrimas su placebo kontrole siekiant nustatyti dronabinolio arba sintetinio THC dozuojamo inhaliatoriaus saugumą ir efektyvumą migrenos gydymui. Ši studija duos vertingų žinių apie kanabinoidų efektyvumą ir riziką gydant migreną.

Kanapės ir kanabinoidai buvo kliniškai tiriami dėl kitų atvejų, kas parodė efektyvumą gydant neuropatinį/chronišką skausmą, spazmus, pykinimą. Šios trys būklės mechaniškai ir kiekybiškai susiję su galvos skausmu ir nors šis tyrimas neapima tą nagrinėjančio literatūros, įmanoma, kad šis efektyvumas taip pat pasitarnaus gydant galvos skausmą. Pavyzdžiui, analgetinės kanapių savybės, taikomos gydant neuropatinį skausmą gali būti naudojamos chroniškam galvos skausmui gydyti, antispazminės savybės, taikomos gydant išsėtinę sklerozę, gali pasitarnauti raumenų tempimo, sukeliančio įtampos tipo galvos skausmą gydyti, o taip pat  pykinimą slopinančios savybės, naudojamos chemoterapijos sukeltam pykinimui mažinti, gali būti naudojamos migrenos sukeliamam pykinimui slopinti.

Daug žmonių dabartiniu metu sėkmingai naudoja kanapes migrenai ir galvos skausmui gydyti. Atliktame devynių Kalifornijos klinikų tyrime (N-1746) nustatyta, kad gydytojai, kaip migrenos ir galvos skausmo gydymo priemonę, medicininę marihuaną yra skyrę 2,7 proc. atvejų, o 40,7 proc. pacientų sėkmingai gydėsi kanapėmis pačių pranešimais. Kitame Kalifornijos tyrime, 8,43 proc. iš 7525 pacientų iš teigė, kad gydėsi migreną medicininėmis kanapėmis; dar viename- analogiškai 9 proc. iš 1430 pacientų. Kituose tyrimuose nurodoma, kad nuo 5 proc. (N-24800) iki 6,6 (N128) proc. pacientų kanapėmis gydėsi migreną, kitus galvos skausmus- 3,6 proc. (N128) iki 7,4 proc. (N217).

Kitos studijos tyrė, kaip kanapių vartojimas veikia galvos skausmus. Vienoje retrospektyvinėje studijoje nurodoma, kad 85,1 proc. pacientų  iš 121 migrenos priepuolių dažnumas sumažėjo. Vidutinis priepuolių skaičius pradžioje buvo 10,4, o po migrenos gydymo kanapėmis, nukrito iki 4,6.  Taip pat 11,6 proc. pacientų teigė, kad kanapių rūkymas efektyviau malšina migreną. Šie duomenys rodo, kad kanapė gali būti efektyvus įprastos migrenos gydymo būdas.

Pagal klasterinius galvos skausmus patiriančių 139 pacientų pranešimus, kanapės taip pat gali padėti 25,9 proc. pacientų. Tačiau pastebėta, kad 22,4 proc. pacientų kanapės išprovokuoja klasterinius galvos skausmus. Priežastis, dėl ko kyla šie skausmai gali būti tai, kad kanapės padidina širdies ritmą, kraujo spaudimą ir įtakoja sisteminę vazodilataciją.

Įdomu tai, kad nustatyta, jog klasterinius galvos skausmus  mažinti padeda haliucinogenai, tokie kaip LSA, psilocibinas, LSD. Taigi, įmanoma, kad psichoaktyvios THC savybės taip pat gali pasitarnauti klasterinių galvos skausmų gydymui.

Atvejo studijos pateikia įžvalgas apie kanapių prieškausminio veikimo mechanizmą. Nustatyta, kad kanapių rūkymas malšina skausmą susijusį su smegenų pseudotumoru, būsena apibrėžiama padidėjusiu nežinomos etiologijos intrakranialiniu spaudimu. Tai rodo, kad gydomasis kanapių efektas kai kuriais galvos skausmo atvejais gali būti intrakranialinio spaudimo mažinimo rezultatas. Iš tiesų, nustatyta, kad deksakanabinolis, sintetinis kanabinoidas, mažina intrakranialinį spaudimą ir pagerina gijimą po trauminio smegenų sužeidimo.

 

Kanabinoidai ir galvos skausmo patofiziologija

 

Dauguma galvos skausmo patofiziologinių mechanizmų nėra galo išaiškinti. Nežiūrint to, ikiklinikinių tyrimų duomenys apie endokanabinoidinės sistemos įtaką neurologinei bei širdies ir kraujagyslių sistemoms rodo, kad endokanabinoidai įtakoja keleto pagrindinių migrenos patogenezės komponentų moduliaciją.

Pagrindinės migrenos priežastys

 

Įvairūs genetiniai faktoriai gali lemti polinkį migrenai. Pavyzdžiui, tyrimuose nustatyta, kad cnr1 geno raiškos, kuris koduoja 1 kanabinoidinį receptorių (CB1), sumažėjimas susijęs su migrenos ir trigeminovaskulinės sistemos aktyvavimu. Moterys, patiriančios migreną taip pat turi padidėjusią riebalų rūgščių amido hidrolazės (FAAH) veiklą, fermento, naikinančio endokanabinoidą anandamindą (AEA) ir endokanabonoidinį membranos transporterį (EMT), membraninį AEA transporterį, nulemiant bendrą endokanabnoidų lygio sumažėjimą. Šis atradimas dalinai paaiškina didesnį migrenos pasireiškimą moterims. Patiriančių migreną pacientų cerebrospinalinio skysčio tyrimas rodo sumažėjusius AEA kiekius ir padidėjusius CGRP ir NO (paprastai mažinamus AEA). Šie atradimai paremia teiginį, kad endokanabinoidinės sistemos pakitimai sumažėjus tokiems endokanabinoidams, kaip AEA, gali būti vienas iš migreną sąlygojančių mechanizmų. Galvos skausmų ypatybė yra ta, kad jie susiję su kitomis gretutinėmis ligomis, įskaitant nerimą, nuotaikos sutrikimus, alergijas, chronišką skausmą, epilepsiją. Endokanabinoidų trūkumo hipotezė iškelta kaip galima mechanizmo, sąlygojančio ne tik migreną, bet ir fibromialgiją, dirgliosios žarnos sindromą priežastis. Nors endokanabinoidų trūkumo hipotezė reikalauja tolesnio tyrimo, tačiau tai duoda užuominą, kad egzogeniniai kanabinoidai, tokie kaip kanabidiolis, gali gydyti šių ligų šaltinį.

 

Glutamato signalų perdavimas

 

Vienas iš pirmų subjektyvių migrenos indikatorių yra auros atsiradimas- suvokimo nukrypimas, kuris atsiranda prieš migrenos priepuolį. Elektrofiziologinio hiperaktyvumo banga, sukelta slopinimo, žinomo, kaip „žievinė sklindanti depresija“ (ŽSD) (angl. spreading cortical depression), manoma, yra neurobiologinė migrenos auros priežastis.

Pastebėta, kad ŽSD yra per daug intensyvaus glutamato signalų perdavimo rezultatas ir vienas iš endokanabinoidų poveikių yra glutamato perduodamų signalų mažinimas per NMDA receptorių slopinimą. Iš tiesų, bandymuose su graužikais ŽSD sumažinimas buvo pasiektas THC ir CB1 receptorius aktyvavimu kanabinoidiniu CB1 agonistu. Tai rodo, kad kanapės gali būti naudojamos pradinių mechanizmų prevencijai, kurie sukelia migrenos aurą ir vėliau skausmą.

 

Trigeminovaskuriarinė (trišakio nervo komplekso sistemos) aktyvacija

 

Kitas galvos skausmą sukeliančių komponentų- per didelis trigeminovaskuliarinės sistemos aktyvumas. Vienas iš labiausiai tikėtinų migrenos sukėlėjų yra NO.  Tyrimai nustatė endokanabinoidų rolę mažinant NO. Be to, AEA sumažino duralinį kraujagyslių išsiplėtimą, sukeltą NO, CGRP, kapsaicino ir elektros stimuliacijos. Šis poveikis atrodo paradoksalus, nes kanapės žinomos, kaip turinčios vazodilatacinį efektą ir AEA veikia per vaniliodinį TRPV1 receptorių nulemiant galvos smegenų kraujagyslių išsiplėtimą. Kaip bebūtų, kanabinoidai, tokie kaip THC, pirmiausiai rišasi su CB1 receptoriais, o ne TRPV1, todėl ar kanabinoidai turės vazodilatacinį ar vazokonstrikcinį poveikį, apsprendžia koncentracija. Pavyzdžiui, mažos koncentracijos AEA mažina neurogeninę vazodilataciją, bet didesnėmis koncentracijomis AEA pradeda veikti per TRPV1 receptorius, sukeldamas vazodilataciją. Toks nuo koncentracijos priklausantis TRPV1 poveikis paaiškina paradoksalų (anksiogeninį, hiperalgezinį) didelių dozių THC poveikį. Be to, vazodilatacija nebūtinai yra galvos skausmo patogeninis veiksnys, endokanabonoidų įtakota vazodilatacija gali sumažinti kraujagyslių jautrumą galvos skausmo sukėlėjams, tokiems kaip NO.

 

Trombocitų stabilizacija

 

Hematologinės savybės išsiplėtusiose galvos kraujagyslėse pačios gali turėti didelė įtaką migrenos patofiziologijoje. Migreną patiriančių pacientų endokanabinoidų lygis trombocituose yra sumažėjęs, o moterys sergančios migrena trombocituose turi padidintą FAAH ir EMT aktyvaciją. Tyrimas parodė, kad migreną dalinai gali sukelti serotoninas, išskiriamas ir agreguotų trombocitų- teorija, kuriai pagrindą duoda antitrombocitinių vaistų efektyvumas kai kuriems pacientams, sergantiems migrena. Kanabinoidai parodė trombocitų stabilizavimo savybę ir gebėjimą užkirsti kelią serotonino išsiskyrimui iš tromboitų migrenos atveju.

 

Aferentinių nociceptinių signalų moduliavimas

 

Endokanabinoidų vaidmuo nugaros skausmo signalų moduliavimui yra gerai žinomas, jie moduliuoja skausmą mažėjimo linkme per smegenų kamieno branduolį. Endokanabinoidai taip pat slopina trigeminovaskuliarinius skausmo impulsus iš kietojo dangalo. Trigeminovaskuliarinės sistemos aktyvavimas veda prie iš odos ateinančių A ir C skaidulų aktyvacijos. Endokanabinoidai slopina šiuos signalus per periakveduktinę pilkąją medžiaga (PAG) (lot. substantia grisea centralis) ir priekinę viršutinę kamieno dalį (lot. medulla hyphis rostrata ventralis). CB1 receptorių aktyvacija ventrolateraliniame PAG taip pat moduliuoja nociceptinį trigeminovaskuriarinį perdavimą trigemino cervikaliniame  komplekse per 5HT1B/1D receptorių aktyvaciją. Endokanabinoidai moduliuojant skausmą taip pat įtakoja serotogeninius neuronus užpakaliniuose kamieno jungties branduoliuose.

Triptanai, viena efektyviausių ūmaus  migrenos ir klasterinių galvos skausmų  gydymo priemonių, kurios, manoma, kaip agonistai veikia nervų receptorius 5HT1B/1D, kurie baigiasi  kaukolės kraujagyslėse, o taip pat smegenų kamieno dalyje, įskaitant PAG, kas nulemia uždegiminių neuropeptidų sumažėjimą, tokių kaip substancija P ir CGRP bei duralinio nociceptinio atsako nuslopinimą. Kadangi 5HT1B/1D antagonistai gali mažinti CB1 nociceptinių trigeminovaskuliarinių signalų moduliaciją, triptanai gali duoti antimigreninį poveikį aktyvuodami endokanabinoidus turinčius PAG neuronus.

 

Diskusija

 

Galvos skausmas yra dažnas ir sukeliantis neįgalumą reiškinys, be to, dauguma gydymo metodų yra neadekvatūs. Dar prieš kanapių legalizavimą, daug gydytojų minėjo kanapių naudą galvos skausmų gydymui. Jei kanapės būtų iš naujo patvirtintos kaip galvos skausmo gydymo priemonė, be to, turint omenyje istorinę perspektyvą, jos galėtų labai pagerinti gydymo efektyvumą ir paskatinti tolesnius tyrimus.

Nors kanapių, kaip galvos skausmo gydymo priemonės, klinikinių tyrimų nėra, įvairios ataskaitos rodo, kad kanapes paprastai sau paskiria ir vartoja patys pacientai. Retrospektyvinė analizė rodo didelę kanapių įtaką gydant migreną, o sintetinis kanabinoidas parodė gerą efektyvumą gydant MOH, bet tikslesniam kanapių efektyvumo galvos skausmų gydymui įvertinimui reiktų gerai organizuotų tyrimų su placebo kontrole.

Ikiklinikinės studijos, tiriančios endokanabinoidinės sistemos įtaką migrenos patogenezei taip pat teigia apie galimą kanabinoidų naudą gydant galvos skausmus. Buvo konstatuota, kad endokanabonoidinės sistemos nepakankamumas gali lemti galvos skausmus. Kanapės taip pat parodė galimybę nutraukti specifines galvos skausmo patogenezės stadijas, sukeliančias glutamato signalų perdavimą CSD, galvos kraujagyslių išsiplėtimą, sukeltą NO ir CGRP, serotonino išskyrimą iš trombocitų ir aferentinius trigeminovaskuliarinius nociceptinius signalus. Nors šios studijos teigia apie endokanabinoidų ir keleto patogeninių galvos skausmo procesų ryšį, mechaninis principas, kaip kanapės apsaugo nuo galvos skausmo, nėra aiškus.

Šioje apžvalgoje minėti tyrimai rodo didelę gerai parengtų tolesnių klinikinių tyrimų svarbą, kuriuose būtų nustatytas kanapių efektyvumas gydant galvos skausmus. Dėl to, kad vis dar yra nemažai kliūčių dvigubai aklų placebo kontroliuojamų tyrimų organizavimui, pateikiamas įvairių kitų galimų ateities tyrimų ir rekomendacijų, paremtų šios apžvalgos rezultatais, sąrašas:

  1. Kanapių dozavimo ir gydymo gairių galvos skausmų gydymui paruošimas. Didžiausios naudos ir mažiausios žalos pasiekimui, rekomenduodami kanapes galvos skausmams gydyti, gydytojai turėtų nuspręsti dėl dozių strategijos. Dėmesys pastovių dozių nustatymui vartojant per burną ir išmatuojamos dozės įkvepiant galėtų padėti tolesniems klinikiniams tyrimams palengvinant aklą ir placebo kontrolę. Be to, kanabinoidų vartojimas per burną gali turėti išskirtinę naudą gydant galvos skausmus profilaktiškai, nes padėtų išvengti aukštos koncentracijos ir individualaus įsisavinimo skirtumų.
  2. Priešskausminio kanabidiolio (CBD) poveikio mažinant galvos skausmą ištyrimas. Darant šią apžvalgą, nebuvo rasta duomenų apie galvos skausmų gydymą CBD. Tačiau yra nustatytas CBD efektyvumas su galvos skausmu susijusioms būsenomis (pvz. nerimu), parodė analgezinį poveikį, susijusį su TRPV1 receptoriais ir galimą veikimą kaip 5HT1a receptoriaus agonisto.
  3. Kintamųjų parinkimas galvos skausmus patiriančių pacientų gydymo imlumui nustatyti. Tai galėtų būti galvos skausmų arba pacientų paskirstymas pagal lytį, genetines savybes, metabolines funkcijas ar neuroninius biomarkerius.
  4. Galvos skausmų ilgesnio laiko gydymo kanapėmis rizikos ištyrimas. Tai turėtų apimti visų pašalinių poveikių nustatymą, simptomus nutraukus gydymą, priklausomybę, sunkiai pasiduodančių gydymui galvos skausmų tyrimą ar negatyvų poveikį dėl galvos skausmų gydymo kanapėmis.
  5. Kitų vaistų nuo galvos skausmo, kurie veikia endokanabinoidinę sistemą įvertinimas. Ikiklinikiniai tyrimai teigia apie galimybę naudoti FAAH ir EMT inhibitorius, kurie turėtų unikalų poveikį gydant moterų migreną.
  6. Kombinuoto kanapių gydymo (su analgetikais ar kitais vaistais nuo galvos skausmo) arba gydymo alternatyvos tiems pacientams, kuriems tradiciniai vaisai nepadeda.

 

Išvados

 

Ši apžvalga apima istorinius duomenis apie galvos skausmų gydymą kanapėmis, prieinamus klinikinius duomenis apie kanapių naudojimą galvos skausmams gydyti ir ikiklinikinę literatūrą apie endokanabinoidinės sistemos įtaką galvos skausmų patofiziologijoje. Iš to išplaukia įvairios metodologinės rekomendacijos ateities studijoms ir aptariamos naujų gydymo praktikų galimybės. Nors ir efektyvumo  nustatymui reikalingi tyrimai su placebo kontrole, bet tampa aišku, kad kanapės kai kuriems pacientams gali tapti galvos skausmo gydymo priemone.

 

Visas straipsnis

The Use of Cannabis for Headache Disorders

Bryson C. Lochte, Alexander Beletsky, Nebiyou K. Samuel, and Igor Grant* Department of Psychiatry, Center for Medicinal Cannabis Research, University of California, San Diego, La Jolla, California.

http://online.liebertpub.com/doi/full/10.1089/can.2016.0033