Endokanabinoidinės sistemos vaidmuo atstatant endokrininės sistemos balansą

Pav. šaltinis: https://mmjgardengrove.com/

Paskutiniais metais kanapės augalas ir endokanabinoidinė sistema (ECS ) pritraukė ir visuomenės, ir mokslininkų dėmesį. Endokanabinoidinė sistema, kurios atradimą lėmė kanapės augalo tyrimai, yra viena pagrindinių fiziologinių sistemų, kurios užtikrina ir palaiko žmogaus sveikatą. Endokanabinoidai ir jų receptoriai CB1 ir CB2 yra plačiai pasiskirstę visame kūne- smegenyse, vidaus organuose, jungiamąjame audinyje, įviariose liaukose ir imuninėje sistemoje. Kiekviename audinyje ECS atlieka skirtingą vaidmenį, kurio tikslas yra palaikyti homeostazę, išlaikyti stabilią vidinę aplinką nuolat besikeičiančiomis išorinėmis sąlygomis.

Endokrininė sistema

Endokrininė sistema- tai endokrininių liaukų grupė, kurių išskiriami hormonai per kraują patenka į tikslinius organus. Centrinė neuroendokrininė sistema yra tarpininkas tarp smegenų ir likusios endokrininės sistemos. Smegenų dalis, kuri balansuoja hormonų išskyrimą kūne, yra pagumburis, esantis virš hipofizės, kur reguliuoja stresą, metabolizmą, augimą, reprodukciją ir laktaciją. Visus šiuos procesus pagumburis reguliuoja skatindamas arba slopindamas hipofizės hormonų gamybą. Hipofizės išskiriami hormonai atitinkamai veikia nuo jų priklausančius fiziologinius procesus. Kitos pagumburio neuroendokrininės ląstelės  per vazopresino ir oksitocino išskyrimą kontroliuoja vandens/druskos balansą, laktaciją, gimdymą. Kartu veikdamos visos šios pagumburio neuroendokrininės funkcijos užtikrina, kad centrinė nervų sistema greitai reaguotų į vidinės ir išorinės aplinkos pasikeitimus ir palaikytų atsaką per endokrininius hormonalinius nešiklius. Endokanabinoidinė sistema reguliuoja neuroendokrininės sistemos, kuri įtakoja organų funkcijas ir atsaką į stresą, moduliacijas ir padeda palaikyti sveiką neuroendokrininės sistemos ir susijusios fiziologinės kūno sistemos balansą.

Endokrininės sistemos reguliavimas endokanabinoidinės sistemos pagalba

Jau seniai žinoma, kad kanapės augale esantys kanabinoidai geba paveikti hipofizės hormonų išskyrimą. Pagumburio- hipofizės-antinksčių (HPA) ašies stimuliacija yra pagrindinis neuroendokrininis atsakas į stresą ir yra priklausomas nuo signalų perdavimo per CB1 receptorius. CB1 receptorių aktyvavimas hipofizėje lemia signalų kaskadas, kurios slopina neuroendokrininę funkciją. Stresas veikia endokrininę funkciją, kuri esant netinkamam reguliavimui lemia daugumą sveikatos problemų.

Dar prieš keletą metų kanabinoidų stimuliacinis HPA poveikis buvo laikomas išimtimi, nes buvo manoma, kad ECS neuroendokrininei sistemai turi bendrą slopintojo funkciją. Dabar aišku, kad kanabinoidai gali turėti ir slopinantį, ir stimuliuojantį poveikį HPA ašiai. Šis bifazinis kanabinoidų efektas- ir stimuliacinis ir slopinantis- vis labiau atsiskleidžia giliau žiūrint į ECS ir endokrininės sistemos sąveikas.

Kanabidiolis (CBD)

Šių dviejų sistemų supratimas, atveda prie kanabidiolio (CBD), kuris ilgai pagal populiarumą buvo antras po aktyviojo THC. CBD neveikia stipriai nei CB1, nei CB2 receptoriaus. Tačiau jis geba padidinti endokanabinoidų lygį slopindamas riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH), fermentą, kuris skaido endokanabinoidus. FAAH inhibitoriai gali pagelbėti žmonėms, turintiems su nerimu susijusių sveikatos sutrikimų, nes jie pagerina HPA ašies reguliavimą. Kaip tai veikia, tiksliai nėra aišku, tačiau jie lemia kanabinoidinių receptorių jautrumo moduliaciją kūne. Endokanabinoidinės sistemos slopinimo funkcija reguliuojant HPA ašies atsaką yra labai svarbi. Mokslininkai nustatė, kad endokanabinoidai negatyviai reguliuoja streso sukeltą HPA aktyvaciją, patvirtinant nuostatą, kad endokanabinoidų signalų perdavimo padidinimas gali būti naudingas kovojant su nerimu ir jo sukeltais sutrikimais.

Atsižvelgiant į įvairius faktorius, galima pripažinti, kad kanabidiolis yra tinkama priemonė pagerinti HPA reguliavimą ir endokrininės sistemos sveikatą. CBD padidima ECS toną, kuris pagerina homeostazės palaikymą visoje HPA ašyje. Tai pagerina fiziologinį ir psichologinį atsaką į stresą ir užkerta kelią kaskadoms, kurios lemia HPA disfunkciją ir su endokrinine sistema susijusias sveikatos problemas.

Šaltinis: The Role of the Endocannabinoid System in Restoring Balance to the Endocrine System, Linda Strause, PhD, 2017.

Kanabidiolio ir pluoštinių kanapių eterinių aliejų antimikrobinės savybės

Santrumpa

Jau nuo 1976 m. žinomos kanabidiolio antimikrobinės savybės po keleto dešimtmečių pertraukos buvo patvirtintos daugeliu vėlesnių tyrimų. Naujų galimybių paieškas lėmė atsiradęs bakterijų atsparumas antibiotikams bei neigiamas šalutinis konvencinių antibakterinių vaistų poveikis. Kanabidiolis (CBD) yra pagrindinis nepsichotropinis kanabinoidas, išgaunamas iš kanapės augalo Cannabis Sativa L. ir turintis ypatingai platų biologinio veikimo spektrą. Nustatyta, kad CBD yra efektyvus prieš 20 rūšių gramteigiamų bakterijų, tokių kaip: Staphylococcus aureus, įskaitant meticilinui jautrų auksinį stafilokoką (MSSA), meticilinui atsarų auksinį stafilokoką (MRSA), vankomicinui atsparų auksinį stafilokoką (VRSA), Staphylococcus capitis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcuss saprophyticus, Staphylococcus warneri, įvairiems vaistams atsparųjį pneumokoką (MRD streptococcus pneumoniae), enterokoką (Enterococcus faecalis), Streptococcus canis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Bacillus cereus, Bacillus megaterium, Bacillus subtili, Corynebacterium minutissimum, Corynebacterium minutissimum. Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Kocuria rosea, anaerobines bakterijas Clostridioides (Clostridium) difficile ir aknę sukeliančią Cutibacterium (Propionibacterium) acnes. CBD pasirodė esantis labai veiksmingas prieš keturias gramneigiamas bakterijas, įskaitant pavojingus patogenus – vaistams asparią Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides  Moraxella catarrhalis ir Legionella pneumophila. Šios bakterijos atitinkamai sukelia gonorėją, pavojingą meningitą, bronchitą, pneumoniją ir legioneliozę. Pluoštinės kanapės eteriniai aliejai taip pat parodė gerą antimikrobinį veikimą prieš gramteigiamas bakterijas.

Įžanga

Antimikrobinis atsparumas yra didelė šiuolaikinės medicinos problema. Bakterijos tapo atsparios antibiotikams, o tai reiškia, kad kai kurie žmonės- po operacijų, organų transplantacijų, inkstų dializės ar sergantys lėtinėmis ligomis, tokiomis kaip diabetas, turi padidintą sunkiai gydomų infekcijų riziką. Beveik visos didelės farmacijos kompanijos apribojo antibiotikų tyrimus, ypač skirtus gramneigiamų bakterijų sukeltoms infekcijoms- nuo 1960 m. nebuvo atrasta ir klinikiniam naudojimui patvirtinta daugiau naujų vaistų. Tačiau geresnis gydymas reikalingas ne tik gramneigiamų, bet ir gramteigiamų bakterijų ligoms, nes ir pastarosios lemia didelį mirtingumą dėl įgyto atsparumo esamiems vaistams. Ši situacija reikalauja naujovių, todėl išaugo susidomėjimas tokiomis medžiagomis kaip kanabinoidai.

Kanabidiolio antimikrobinės savybės

Kanabidiolis yra pagrindinis nepsichotropinis kanabinoidas, kuris ekstrahuojamas iš kanapės augalo Cannabis Sativa L., turintis labai platų biologinio veikimo spektrą. Atlikta nemažai tyrimų, vertinančių CBD poveikį įvairioms ligoms ir sveikatos sutrikimams, įskaitant chemoterapijos sukeltą pykinimą, apetito gerinimą sergant HIV/AIDS, lėtinį skausmą, išsėtinės sklerozės spazmus, depresiją, nerimą, miego sutrikimus, psichozę, glaukomą, Tureto sindromą. Jau yra patvirtintos priešuždegiminės ir neuroprotekcinės CBD savybes. FDA ir EMA išgrynintą kanabidiolį yra patvirtinusi kaip vaistą nuo dviejų epilepsinių sutrikimų, Dravet‘o sindromo ir Lenox-Gastaut sindromo. Antimikrobinės CBD savybės žinomos jau nuo 1976 m., kai pranešta apie CBD ir delta9-THC veiksmingumą prieš gramteigiamą stafilokoką ir streptokoką. Tačiau tai buvo ignoruojama iki 2008 m., kai buvo paskelbta nauja studija apie penkių pagrindinių kanabinoidų – kanabidiolio, kanabichromeno, kanabigerolio, tertahidrokanabinolio ir kanabinolio veiksmingumą prieš šešias metilicinui atsparias stafilokoko (MRSA) rūšis. Buvo ištirti ir sintetiniai kanabinoidai.

Naujas, 2021 m. Mark A. T. Blaskovich ir bendaaut. [1] tyrimas patvirtino labai gerą CBD veiksmingumą prieš platų gramteigiamų bakterijų spektrą, įskaitant vaistams atsparias rūšis ir kas ypatingai svarbu- kad CBD selektyviai naikina grupę gramneigiamų bakterijų.

CBD yra efektyvus prieš 20 rūšių gramteigimų bakterijų.

CBD yra efektyvus prieš 20 rūšių gramteigimų bakterijų, tokias kaip įvairių tipų pagrindinį patogeną- meticilinui atsparųjį auksinį stafilokoką (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), įvairiems vaistams atsparųjį pneumokoką (MRD streptococcus pneumoniae), enterokoką (Enterococcus faecalis), anaerobines bakterijas Clostridioides (Clostridium) difficile ir aknę sukeliančią Cutibacterium (Propionibacterium) acnes. Manoma, kad kanabidiolis antimikrobiškai veikia  suardydamas bakterijų citoplazmos membranas.

Auksinis stafilokokas (Staphylococus aureus)– viena iš geriausiai žinomų ir dažniausių bakterijų. Jis gali sukelti odos, plaučių, sąnarių, širdies vožtuvų, kaulų ar bet kurio kito žmogaus kūno organo uždegimą, taip pat ir plaučių uždegimą (pneumoniją). Perteklinis antibiotikų vartojimas lėmė atsparumą antibakteriniams vaistams, meticilinui atsparus auksinis stafilokokas ligoninės aplinkoje pasirodė apie 1961-uosius.

Pneumokokas (Streptococcus pneumoniae) aptinkamas viršutiniuose kvėpavimo takuose. Jis sukelia plaučių uždegimą, bet gali būti ir meningito, anginos, endokardito (vidiniame širdies sluoksnyje (endokarde) arba širdies vožtuvuose esančio bakterijų ar grybelių židinio sukelta liga) bei kitų ligų priežastimi- tai priklauso nuo infekcinio proceso lokalizacijos. Pneumokokai – viena dažniausia pneumonijų bei viduriniosios ausies uždegimų priežastis.

Enterococcus faecalis yra labiausiai paplitęs patogenas. Enterococcus faecalis  yra natūrali žarnyno mikrobiotikos dalis. Ši bakterija gali sukelti lėtines uždegimines žarnyno ligas opinį kolitą arba Krono ligą.

Clostridioides (Clostridium) difficile – tai bakterijos, žarnyne gaminančios toksinus, kurie pažeidžia žarnyną ir sukelia įvairaus sunkumo viduriavimus (diarėjas). Daugeliu atvejų tai lemia sunkios diarėja su žarnų uždegimu (kolitu) išsivystymą.

Cutibacterium (Propionibacterium) acnes- aknę sukelianti bakterija, kuri pasireiškia riebalinio latako užsikimšimu, spuogais, sutrikusiu odos imuniniu atsaku ir odos uždegimu.

CBD įveikia ir bakterijas, atsparias antibiotikams.

Antibakterinis CBD veikimas tirtas keletui stafilokoko rūšių- Staphylococcus aureus (įskaitant meticilinui jautrų auksinį stafilokoką (MSSA), meticilinui atsarų auksinį  stafilokoką (MRSA), vankomicinui atsparų auksinį  stafilokoką (VRSA)), Staphylococcus capitis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcuss saprophyticus, Staphylococcus warneri ir parodė labai gerą rezultatą, kai minimali inhibicinė koncentracija (MIC), kuriai esant slopinamas kultūros dauginimasis, daugumoje atvejų yra nedidelė (1-2 μg mL-1), išskyrus kai kurias stafilokoko bakterijų kultūras, kur MIC yra didesnė. Geras CBD efektyvumas pastebėtas prieš Streptococcus canis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Bacillus cereus, Bacillus megaterium, Bacillus subtili, Corynebacterium minutissimum, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Kocuria rosea. Daugumą šių bakterijų kultūrų CBD įveikia esant MIC 1-2 μg mL-1, t.y. kai efektyvumas yra toks, kaip daugumos įprastų antibiotikų, o kai kuriais atvejais ir geresnis. Kaip jau minėta aukščiau, CBD įveikia ir bakterijas, atsparias antibiotikams.

CBD veiksmingas prieš kai kurias anaerobines gramteigimas bakterijas.

CBD veiksmingas prieš anaerobines gramteigimas bakterijas- daugumą Clostridium difficile bakterijų kultūrų, kur MIC yra 2-4 μg mL-1 , Cutibacterium acnes, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, pastarųjų MIC dažniausias- nuo  1 iki 2 μg mL-1.

Svarbu paminėti, kad CBD antibakterinis veiksmingumas (MIC 1-4 μg mL-1) prieš labai aukšto atsparumo bakterijų rūšis, tokias kaip vankomicinui atsparųjį auksinį stafilokoką, vankomicinui atsparųjį enterokoką ir hipervirulentišką C. Difficile rūšį yra panašus kaip ir prieš kitas bakterijų rūšis.

CBD labai veiksmingas prieš keturias gramneigiamas bakterijas, įskaitant pavojingus patogenus.

Šiame tyrime CBD nebuvo veiksmingas prieš daugelį gramneigiamų bakterjų rūšių, tokias kaip E.Coli, Pseudomonas aeruginosa ir Acinetobacter baumannii. Tačiau CBD pasirodė esantis labai veiksmingas prieš keturias gramneigiamas bakterijas, įskaitant pavojingus patogenus – vaistams asparią Neisseria gonorrhoeae (MIC 1–2 μg mL−1), Neisseria meningitides (MIC 0.25 μg mL−1), Moraxella catarrhalis (MIC 1 μg mL−1) ir Legionella pneumophila. Šios bakterijos atitinkamai sukelia gonorėją, pavojingą meningitą, bronchitą, pneumoniją ir legioneliozę.

Detalesnė tyrimo informacija apie CBD veiksmingumą, palyginimas su kitais antibakteriniais vaistais:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7815910/bin/42003_2020_1530_MOESM2_ESM.pdf

Šioje studijoje pirmą kartą nustatyta, kad kanabidiolis selektyviai veikia grupę gramneigiamų bakterijų, įskaitant antibiotikams atsparų patogeną N. gonorrhoeae.  Taip pat papildytas gramteigiamų bakterijų, jautrių CBD spektras, iš kurio ypatingai svarbios plačiai paplitę ir atsparumą įgiję Vankomicinui atspari E. faecium ir Meticilinui atsparus auksinis stafilokokas (MRSA). Labai svarbu ir tai, kad bakterijų atsparumas kanabidioliui neišsivysto net ir pakartotinai naudojant.

Pažymėtina, kad tyrimas atliktas su ląstelių kultūromis, t.y. neįvertinant procesų, kurie vyktų gyvame organizme- imuninės reakcijos, metabolizmo, įvairių ląstelių substancijų sąveikų, ir kt. Tyrime naudota 10 natūralių ir 13 sintetinių CBD mėginių.

Pluoštinės kanapės eterinių aliejų antimikrobinės savybės

Nesename Ramona Iseppi ir bendraaut tyrime [2] buvo analizuojamos 17 kanapių veislių eterinių aliejų (EO) antimikrobinės savybės. Juose aptikta 71 bioaktyvus komponentas, priklausantis mono- ir seskviterpenams ir kanabinoidams. Gausiausi terpenai tirtuose EO pavyzdžiuose yra β-kariofilenas (7,6-29,8 proc), β-mircenas (4.5–39.2%), α-pinenas (4.8–25.4%), α-humulenas (2,2-10,1), α-terpinolenas (1.9–9.6%), β-pinenas (3.4–8.2%), trans-ocimenas (2.2–7.1%) ir limonenas (0.1–5.7%). Pagrindiniai tirtuose mėginiuose aptikti kanabinoidai- kanabidiolis, kanabidivarinas, kanabichromenas. CBD kiekis mėginiuose nėra didelis, daugumoje svyruoja nuo 0,1 iki 1,0.  Penkiuose mėginiuose CBD rasta mažiau nei 0,1 mg/mL, tačiau Fedora 17 veislės mėginyje nustatyta 1,7 mg/mL ir Futura75 – 2,9 mg/mL CBD. Kitų kanabinoidų dažniausi kiekiai yra 0,2 arba nesiekia 0,05 proc. Veikliųjų medžiagų kiekis yra svarbus faktorius siekiant išsiaiškinti, kas nulemia antimikrobinį veiksmingumą.

Visi 17 kanapių eterinių aliejų mėginių parodė gerą antimikrobinį veikimą prieš gramteigiamas bakterijas.

Tyrime konstatuojama, kad visi 17 kanapių eterinių aliejų mėginių parodė gerą antimikrobinį veikimą prieš gramteigiamas bakterijas, kuris pasireiškia bakterijų augimo mažinimu.

Šeši mėginiai parodė labai gerą veikimą slopinant bakterijų Enterococcus, Listeria ir Staphylococcus augimą, palyginus su konvenciniais antibiotikais. Tik vienas mėginys pasirodė neveiksmingas prieš mikroorganizmus.

Visi šie šeši EO buvo labai veiksmingi prieš enterokoką (Enterococcus,), kurių minimali inhibicinė reikšmė buvo mažesnė nei antibiotiko ciprofloksacino, t..y šių eterinių aliejų antimikrobinis efektyvumas buvo stipresnis. Ankstesniame tyrime Niessen ir bendraaut. teigia, kad prieš enterokoką efektyvausia yra Futura veislės EO, po jos- Carmagnolos EO. Futura EO netgi veiksmingas prieš gramneigiams bakterijas.

Prieš stafilokoko (Staphylococcus) rūšies bakterijas pakankamai veiksmingi buvo trys eteriniai aliejai- iš veislių Antal, Futura 75 ir KC Zuzana. Jie taip pat buvo efektyvūs prieš Listeria ir bacilli, MIC reikšmė buvo tokia kaip ampicilino. 2 iš jų parodė geresnį baktericidinį efektyvumą prieš bacilli negu antibiotkas ampicilinas.

Detalesnė tyrimo informacija apie eterinių aliejų veiksmingumą:, palyginimas su kitais antibakteriniais vaistais:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6631254/bin/molecules-24-02302-s001.pdf

Nustatyti, kuris kanapių eterinio aliejaus komponentas daugiausiai įtakoja baktericidines savybes yra sudėtinga. Atskirų komponentų, kurie parodė gera antibakterinį efektyvumą prieš kai kurias bakterijas kiekis efektyviausiuose EO buvo skirtingas.

Bendrai, galima teigti, kad kanapių eteriniai aliejai yra efektyvūs prieš gramteigiamas bakterjas. O cheminės kompozicijos bioaktyvumą nulemia ne didžiausia kurio nors komponento koncentracija, o greičiau sinergetinis įvairių tos kompozicijos elementų veikimas.

Šaltiniai:

  1. Mark A. T. Blaskovich, corresponding author Angela M. Kavanagh, Alysha G. Elliott, Bing Zhang, Soumya Ramu, Maite Amado, Gabrielle J. Lowe, Alexandra O. Hinton, Do Minh Thu Pham, Johannes Zuegg, Neil Beare, Diana Quach, Marc D. Sharp, Joe Pogliano, Ashleigh P. Rogers, Dena Lyras, Lendl Tan,6 Nicholas P. West, David W. Crawford, Marnie L. Peterson, Matthew Callahan, Michael Thurn, “The antimicrobial potential of cannabidiol”, 2021;
  2. Ramona Iseppi, Virginia Brighenti, Manuela Licata, Antonella Lambertini, Carla Sabia, Patrizia Messi, Federica Pellati, and Stefania Benvenuti, “Chemical Characterization and Evaluation of the Antibacterial Activity of Essential Oils from Fibre-Type Cannabis sativa L. (Hemp)”, 2019.