Kategorija: Išsėtinė sklerozė

 

 

 

 

 

 

Pagrindiniai punktai

• Išsėtinė sklerozė (MS) yra viena dažniausių chroniškų neurologinių jaunų ir vidutinio amžiaus žmonių ligų šiaurinėse išsivysčiusiose šalyse.
• MS patologija pasireiškia kaip daugybinis uždegimas, demielinizacija (mielino nykimas) ir neurologinis pažeidimas centrinėje nervų sistemoje (CNS).
• Pargrindinis MS ligos pacientų gydymas apima imunoeguliacinius ir imunosupresinius vaistus
• Kanabidiolis (CBD), kuris sudaro apie 40 proc. Cannabis Sativa ekstrakto, gali būti daug žadanti gydymo priemonė dėl savo poveikio, nedarančio įtakos psichikai.
• Iki šiol nėra patvirtinimų apie CBD pilną veikimą per kokias nors žinomas receptorių vietas ir molekulinė CBD farmakologija nėra galutina išaiškinta.
• Eksperimentinis autoimuninis encefalomielitas (EAE) ir Theiler pelių encefalomielito viruso sukelta demielinizacijos liga (TMEV-IDD) yra du eksperimentiniai MS modeliai, kurie apima klasikinius MS žymeklius, tokius kaip uždegimas, neuronų pakenkimas ir demielinizacija.
• CBD parodė savo gebėjimą sumažinti EAE ir TMEV-IDD modelių simptomatiką mažinant uždegimą, mikroglijų aktyvumą ir leukocitų “homingą”.
• Sativex naudojamas MS simptomų gydymui, ypač spazmų ir neuropatinio skausmo.

 

Pagrindiniai neurologiniai faktai

 

• Išsėtinė sklerozė yra sudėtinga heterogeninė naikinanti mieliną autoimuninė liga, kuri pirmiausia veikia mieliną centrinėje nervų sistemoje (CNS).
• CNS demielinizacija, patologinis  procesas, kurio metu nyksta mielino apvalkalas, yra tiesioginio poveikio , nureipto tiesiai į oligodendrocitus pasekmė.
• Aksonų degeneracija yra pripažinta kaip pagrindinė negrįžtamo MS pacientų neurolologinio neįgalumo priežastis.
• Autoantigeninės specifinės TH17 ir TH1, B ląstelės ir monocitai/makrofagai vaidina svarbų vaidmenį patologijoje.
• Farmakologinis gydymas, patvirtintas MS, siekia slopinti uždegimą, mažinti atkritimo lygį, bet vaistų, išgydančių ligą, šiuo metu nėra.

 

Pagrindiniai faktai apie CNS atsistatymą

 

• Remielinizacija yra procesas, kai vyksta mielino apvalkalo atsikūrimas aksonuose, atsistatant sutrikusioms funkcijoms.
• Remielinizacija apima naujų subrendusių oligodendrocitų gamybą iš jų pirmtakų.
• Pagrindinė remielinizacijos funkcija išsėtinėje sklerozėje yra aksonų išsaugojimas.
• Remielinizacijos procesas yra įtakojamas amžiaus, lyties genetinio pagrindo skirtumų, nepriklausomai nuo ligos proceso.
• Pats geriausias būdas padidinti remielinizaciją yra endogeninės regeneracijos paskatinimas.

 

 

Pagrindiniai faktai apie kanabinoidinę sistemą

 

• Kanabinoidinė sistema yra reguliavimo sistema, nustatyta tiriant Cannabis sativa komponentus, įtakojančius homeostazės kontrolę.
• Endokanabinoidinė signalų perdavimo sistema sudaryta iš kanabinoidinių receptorių, jos endogeninių ligandų ir fermentų,  kurie gamina ir aktyvuoja šiuos ligandus.
• C. sativa ekstraktuose yra virš 60 kanabinoidinių komponentų; 9 delta- tetrahidrokanabinolis (delta 9- THC) yra atsakingas už psichotropinį kanapės efektą, o taip pat ir daugelį medicininių savybių.
• Neturintis psichoaktyvaus poveikio kanabidiolis (CBD) yra kitas kanabinoidas, išgautas iš C. sativa, kuris yra dėmesio lauke, gydant MS.
• Sativex yra burnos gleivinės purškalas, kurio sudėtyje yra vienodu delta 9- THC ir CBD kiekiu praturtintas botaninis ekstraktas, patvirtintas MS spazmų ir skausmo gydymui.

 

Sutrumpinimai

AD- Alzhaimerio liga

CBD- kanabidiolis

CNS- centrinė nervų sistema

EAE – eksperimentinis autoimuninis encefalomielitas

EDSS- išplėstine neįgalumo būklės skalė

FAAH- riebalų rūgščių amido hidrolazė

GPCR- su G baltymu susijęs receptorius

INF- β – interferonas beta

MCA- vidurinė smegenų arterija

MHC- pagrindinis audinių suderinamumo kompleksas

MRI- magnetinio rezonanso vaizdas

MS- išsėtinė sklerozė

PPAR- peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai

PPMS- pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

RRMS- recidyvuojanti- remituojanti išsėtinė sklerozė

SPMS- antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

THC- tetrahidrokanabinolis

TMEV-IDD-Theiler pelių encefalomielito viruso sukelta demielinizacijos liga

TPVR-1 – menamas potencialus vaniloidinis receptorius -1

 

Apžvalga

 

Išsėtinė sklerozė (MS) yra viena dažniausių chroniškų neurologinių jaunų suaugusių žmonių ligų šiaurinėse išsivysčiusiose šalyse. MS yra patologija charakterizuojama daugybiniu uždegimu, demielinizacija ir neuronų pažeidimu regos nervuose, galvos ir nugaros smegenyse ir laikoma autoimunine liga su kompleksine patofiziologija. Patologiniai ligos žymenys lemia baltosios medžiagos masyvo irimą bei žievės ir giliosios pilkosios medžiagos pažeidimą, sukeldami MS pacientų neurologinius simptomus ir neįgalumą.

MS moterų ir vyrų tarpe paplitusi santykiu 3:1 ir apskaičiuota, kad pasaulyje ja serga daugiau kaip 2,1 mln žmonių. Visuotinai priimta, kad MS sukelia daugybė faktorių, įskaitant įvairius genetinius ir aplinkos rizikos faktorius, tokius kaip rizikos aleliai genuose pagrindiniam audinių suderinamumo kompleksui (MHC), interleukino-2 ir 7 receptoriai šalia kitų.

Taip pat geografinė gyvenamoji vieta iki paauglystės taip pat gali būti MS rizikos faktoriumi, nes nustatyta, kad daugiau šia liga serga šiaurės ir pietų platumose, palyginus su pusiaujo šalimis, galimai dėl vitamino D trūkumo. Be to, MS rizika gali būti susijusi su Epstein-Barr virusu ir Herpes virusu 6.

Pagrindinis modifikuojantis MS pacientų gydymas apima imunosupresinius ir imunoreguliacinius medikamentus, tokius kaip interferonas β (INF- β) arba glatiramero acetatas,  šalia kitų, (1 lentele), kurie sumažina ir atkritimo riziką ir naujų pažeidimų formavimąsi, kaip matoma ir MRI. Tačiau paradoksalu, kad priešuždegiminis gydymas gali pakenkti gijimui, kaip rodo tyrimai su MS pacientais- uždegimo blokavimas gali paskatinti atvirkščius uždegimo reguliavimo mechanizmus, skirtus pažeidimui gydyti ir duodant užuominą, kad audinių vientisumas yra atstatomas uždegiminiam atsakui konvertuojantis į atsistatymo.

Faktai rodo, kad neurologinis uždegimas, demielinizacija bei neurodegeneracija gali atsirasti paraleliai ir  priešuždegiminių, oligoprotekcinių ir neuroprotekcinių strategijų kombinacija tampa MS simptomattikos ir ligos gydymo priemone. Todėl, C.sativa komponentai pritraukė ypatingą dėmesį dėl savo galimų gydomųjų savybių, neskaitant fakto, kad šie komponentai visada kėlė etinių ir praktinių problemų dėl piktnaudžiavimo rizikos ir psichotropinio poveikio. Vienas iš marihuanos komponentų- kanabidiolis (CBD), kuris sudaro iki 40 proc. kanapės ekstrakto, yra daug žadanti gydymui skirta medžiaga, nes ji neturi jokios neigiamos įtakos suvokimui bei psichikai ir yra ypatingai gerai toleruojama žmonių.

Atlikta daug klinikinių tyrimų, vertinančių CBD efektyvumą įvairioms patologijoms gydyti. Daugiausia dėmesio skirta Sativex mišiniui (GW Pharmaceuticals; Salisbury, United Kingdom), prekyboje esančiam preparatui, keturių skirtingų CBD  ir delta 9- THC formuluočių, kurios skiriasi CBD  ir delta 9- THC santykiu. Burnos gleivinės purškalas Sativex patvirtintas 2005 m. MS skausmo ir spazmų gydymui. Pažymima, kad CBD centrinėje nervų sistemoje veikia kaip priešuždegiminis agentas, kuris naudingas neurologiniams uždegimams gydyti, o taip pat kaip neuroprotekcinis agentas, normalizuojantis glutamato homeostazę, mažinantis oksidacinį stresą ir slopinantis glijų aktyvaciją ir vietinių uždegiminių procesų atsiradimą Visos šios savybės teigia apie CBD, kaip daug žadančią medžiagą, skirtą tokių neuro-uždegiminių ligų, kaip MS gydymui.

 

CBD farmakologija ir veikimo mechanizmai

 

Izoliuotas 1930-1940 m. iš C.sattiva, CBD struktūra ir konfigūracija pilnai buvo išaiškinta Mechoulam’o ir bendraaut. 1960 m. Pirma CBD farmakologinė studija apie raminamąsias ir antikonvulsines savybes  buvo publikuota 1981 m. Per tą laiką buvo atlikta keletas studijų, siekiant išsiaiškinti tokio poveikio mechanizmus. Iki šiol nėra žinoma nei vienos receptoriaus vietos, prie kurios pilnai jungiasi CBD. Molekulinė CBD farmakologija nėra tiksliai nusakyta, ir mažai žinoma apie galimus CBD – receptorių- signalų perdavimo kelius. Yra žinoma, kad dauguma CBD poveikių susiję ir su centriniu ir periferiniu veikimu ir daug studijų bandė išsiaiškinti jo veikimo mechanizmus (2 lentelė), kurie bus detalizuoti tekste toliau.

 

CBD yra potencialus antioksidantas

 

Novatoriški Hampston, Grimaldi, Axelrod ir Wink darbai (1998) rodo, kad CDB turi antioksidacinių savybių, kurios patvirtinos publikacijose. Augaliniai kanabinoidai, kurie yra monofenoliai, monofenorių esteriai (kaip THC) arba resorcinolis (kaip CBD) yra kaip potencialūs antioksidantai. Hampston ir bendraaut. (1998) pademontravo potencialias CBD antioksidacines savybes, kurios pasirodė yra stipresnės prieš glutamato sukeltą neurotoksiškumą, nei askorbatas (vitaminas C) ar alfa-tokoferolis (vitaminas E). Šie pastebėjimai leidžia manyti, kad CBD gali būti potenciali gydomoji medžiaga oksidacinių neurologinių ligų, tokių kaip cerebralinė išemija ir ligų, kurios sukeltos oksidacinio streso.

 

 CBD stiprina endokanabinoidinę sistemą

 

Nesubrendusiose sužalotose smegenyse, CBD parodė tiesioginį aktyvumą per CB2 receptorių ir netiesioginį per deaktyvuojančių endokanabinoidinę sistemą mechanizmų (transporteriai, FAAH, fermentai) slopinimą. Seka, kad endokanabinoidinio tono aktyvavimas perduoda kai kurias priešuždegimines ir antioksidacines CBD savybes.

 

CBD silpnai siejasi su CB1 ir CB2 receptoriais

 

Mikromoliarinės skalės koncentracijomis, CBD rodo silpną gebėjimą pašalinti [H]CP55940, neselektyvų CB ligandą iš CB1 ir CB2 receptorių vietų.

 

CBD antagonizuoja CB1 ir CB2 receptorių agonistus ir gali veikti kaip inversinis CB2 receptoriaus agonistas

 

CBD sušvelnino WIN55212 ir CP55970 (CB1agonistų) efektą prieš-neuromuskuliarinės jungties vietose pelių sėkliniame latake. Be to, mažomis nanomoliarinės skalės koncentracijomis CBD gali veikti kaip inversinis CB2 receptoriaus agonistas, kaip buvo pavaizduota su smegenų membranomis ir membranomis iš CHO ląstelių, transfektuotų žmogaus CB2 receptoriais. Šis mechanizmas paaiškina kai kuriuos CBD farmakologinius poveikius, tokius kaip priešuždegiminis.

 

CBD padidina adenosino signalų perdavimą

 

CBD rišasi su balansuojančiu nukleosido tranporteriu-1 su K_i verte mažiau nei 250 nM, kas padidina užląstelinį adenosiną. Neuroprotekcinis CBD poveikis hipoksinės išemijos smegenų pažeidimo atveju taip pat susijęs su adenosino A2 receptoriais. Be to, CBD per adenosino A2 receptorius mažino uždegimą stipraus pažeidimo modelyje ir virusiniame MS modelyje.

 

CBD sąveikauja su vaniloidiniais 1 tipo receptoriais (TPVR-1) ir 5-HT1_A serotonino receptoriais

 

Ir CBD, ir jo (+) enantiomerinis ekstraktas (EC50 vertėmis tarp 3.2 ir 3.5 µM) maksimaliu poveikiu sąveikauja su TPVR-1 receptoriais, analogiškai jo natūraliam agonistui kapsaicinui. Šie poveikiai buvo patvirtinti ir in vitro  ir ūmaus uždegimo modelyje su žiurkėmis.

Kalbant apie 5-HT1_A serotonino receptorius, Russo, Beurnett, Hall ir Parker (2005) parodė, kad CBD pakeičia agonistą ([3H]-8-OH-DPAT) žmogaus klonuotų receptorių modelyje priklausomai nuo dozės ir kad jis padidina [³⁵S]GTPgS sąveiką su G baltymo susijusių receptorių (GPCR) sistemoje, mažinant cAMP koncentraciją panašiu lygiu, koks yra susirišimas su receptoriais. Be to, CBD žymiai sumažina infarkto apimtį sukeltą vidurinės smegenų arterijos okliuzija, išreiškiant neuroprotekcinį poveikį, kuris buvo sumažintas 5-HT1_A receptoriaus antagonistu WAY100135, bet ne kapsazepinu, vaniloidinių receptorių antagonitu.

 

CBD alosteriškai moduliuoja opiodinius µ ir δ receptorius

 

Kathmann, Flau, Redmer, Trankle ir Schlicker (2006) gauti duomenys rodo, kad žiurkių smegenų žievės homogenatuose CBD pagreitino ir opioidinio receptoriaus µ agonisto [³H]DAMGO, sukelto naloksono, ir opiodinio receptorius δ agonisto [³H] naltrindolo, sukelto naltrindolo, disociaciją. Įdomu tai, kad šią savybę parodė ir THC, bet ne CB1 receptoriaus antagonistas rimonabantas. Kadangi toks opiodinių receptorių moduliavimas pasireiškia tik su didelėmis CBD dozėmis, negalima tikėtis, kad fitokanabinoidų poveikis in vivo bus žymus.

 

CBD veikia peroksisomų proliferatorių aktyvuojamų receptorių (PPAR g) branduolio receptorius ir antagonizuoja „našlaičius“ GPR55 receptorius

 

Neseniai atrastas skirtingų endokanabinoidų ir fitokanabinoidų, įskaitant CBD, gebėjimas rištis prie ekstra-kanabinoidinių receptorių aktyvuojant peroksisomų proliferatorių aktyvuojamus receptorius (PPARs). PPAR priklauso branduolio hormoninių receptorių grupei ir kontroliuoja genų, susijusių su uždegiminiu atsaku raišką. Esposito et al. (2011) pranešė, kad PPAR γ receptorių blokavimas žiurkių Alzhaimerio ligos (AD) modelyje susilpnino CBD poveikį reakcinei gliozei ir atitinkamai beta-amiloido sukeltam neurotoksiškumui. Be to, dėl CBD sąveikos su PPAR γ, šis kanabinoidas stimuliavo hipokampo neurogenezę.

Taip pat, CBD išreiškia antagonistinį GPR55 veikimą žmogaus osteoklastuose ir neturi jokio agonistinio veikimo  bandymuose su β-arestinu  (recruitment) ir kalcio mobilizacijos bandymuose, kas rodo, kad CBD gali veikti kaip „našlaičio“ GPR55 receptoriaus antagonistas.

 

CBD toksiškumas ir farmakokinetika

 

Atsižvelgiant į potencialią CBD gydomąją vertę ir į tai, kad nesukelia nepageidaujamo psichotropinio efekto, buvo atlikta keletas studijų, tiriančių toksikologinį šio fitoknanabinoido poveikį.

Patebėtas labai mažas CBD toksiškumas- ir žmonių atveju, ir kitose rūšyse, LD50 dozę 212 mg/kg, intraveniškai suleidus beždžionėms rezusas. Geriamo CBD toksiškumas nėra aiškiai nustatytas, bet Rosenkrantz ir bendraaut.(1981) parodė, kad sukeltų žymų toksiškumą, reiktų 20-50 kartų stipresnės dozės nei intraveninė. Be to, CBD nesukelia CNS pokyčių, neturi mutageninių ir teratogeninių poveikių.

Farmakokinetiniu požiūriu, kaip apžvelgta Grotenhermeno (2003), geriamojo CBD dėl pirmojo praleidimo efekto (angl. first-pass effect) įsisavinamumas svyruoja tarp 13 ir 19 proc., kai tuo tarpu sisteminis įsisavinamumas įkvėpus CBD svyruoja tarp11-45 proc., o tai duoda pagrindą intraveninį skyrimo būdą laikyti tinkamiausiu. Su tokiu pačiu plazmos pavyzdžiu, kaip ir THC, po skyrimo, CBD labai greitai paskirstomas ir dėl savo lipofilinės natūros, gali lengvai kirsti smegenų kraujo barjerą. CBD biotransformacijos keliai yra tipiški fitokanabinoidams, su daugybe hidroksilacijų, oksidacijų į karboksilo rūgštį, β-oksidacijų, konjugacijų ir epoksidacijų. Tai veda eliminacijos pusperiodžio apie 9 val., pirmiausiai išskiriamas į šlapimą kaip laisvas ir glukoronido pavidalu.

 

CBD ir gyvūnų MS modeliai

 

Gyvūnų modelius buvo leista naudoti tokioms kompleksinėms ligoms, kaip MS ne tik dėl to, kad išsiaiškinti žmonių ligos patofiziologiją, bet ir paruošti priešklinikinį ligos gydymo testavimą. Yra du pagrindiniai gyvūnų modeliai tirti MS- eksperimentinis autoimuninis enefalomielitas (EAE), sukeltas imunizacijos prieš mieliną ir eksperimentinė virusinė infekcija, kaip pvz. sukelta Theiler pelių encefalomielito viruso (TMEV) neatsparioms pelėms. Abu būdai turi klasikinius MS žymenis, tokius kaip uždegimas, neuronų pakenkimas ir demielinizacija ir šių dviejų modelių dėka buvo aprašytas kanabinoidų gydomasis potencialas.

Padidėjęs leukocitų migravimas (angl. trafficking) yra pagrindinis MS požymis ir yra gydymo priemonės, sukurtos paveikti CNS uždegimą ankstyvoje stadijoje, tokios kaip natalizumab (Tysabri), kuri kovoja su imuninių ląstelių “homingu” į CNS ir šiuo metu yra skiriama pasikartojančiai remituojančiai MS gydyti. Buvo nustatyta, kad gydymas kanabinoidais agonistais yra efektyvus veikiant leukocitų riedėjimą, adheziją prie endotelio sienelių EAE modelyje, o taip pat reguliuojant molekulių adheziją TMEV pelėms sukeltos ligos progresavimo atveju in vivo ir in vitro. Taip pat patvirtinta kanabinoidų imunoreguliacinis gebėjimas ir EAE atveju.

Apie CBD, C. sativa komponento, gydomąjį poveikį MS gyvūnų modeliuose (l pav.) paskelbtos tik dvi studijos. CBD parodė savybę sumažinti EAE simptomatiką slopinant uždegimą, mikroglijų veiklą ir leukocitų “homingą” į nugaros smegenis imunizuotuose gyvūnuose. Vėliau, Mecha ir bendraaut. 2013 m.

parodė, kad CBD taip pat pasižymi geromis savybėmis TMEV-IDD sukeltos demielinizacijos ligos atveju mažinant adhezijos molekulių raišką, leukocitų “homingą” į CNS ir neuro-uždegimą ūmioje TMEV-IDD stadijoje su ilgai besitęsiančiu poveikiu ligai.

 

CBD ir MS: perspektyvos

 

MS, viena iš dažniausių autoimuninių neurodegeneracinių ligų, kurios sukėlėjas neaiškus, vis dar stokojanti gydymo sprendimų. Klinikinių MS tyrimų sunkumai pasireiškia tuo, kad pacientų bazė yra labai įvairi ir heterogeninė, besiskirianti ligos tipu, sunkumu, kintančia progresavimo/laiko eiga ir plačiu simptomų spektru. Be dabar taikomų MS gydymo priemonių, paminėtų anksčiau, klinikinėje stadijoje yra kiti galimi komponentai, gydymas kuriais remiasi imuniteto sistema.

Išsamius priešklinikinius tyrimus pastūmėjo pastebėjimai, kad kanapių komponentai gali turėti įtakos MS simptomų mažinimui. Sativex klinikiniai tyrimai buvo nukreipti į efektyvumo tyrimą MS simptomų mažinimui, ypatingai spazmus ir neuropatinį skausmą. Teigiami rezultatai placebo kontroliuojamame tyrime gauti, kai Sativex buvo skirtas kaip pagalbinė priemonė šioms indikacijoms, patvirtinant teiginį, kad Sativex yra efektyvus ir gerai toleruojamas šių simptomų gydymo būdas. Papildomi tyrimai patvirtino, kad CBD/THC kombinacija sumažino miego sutrikimus MS pacientams su neuropatiniu skausmu ir šis gydymas dažniausiai gerai toleruojams. Dabartiniams THC ir Sativex simptomų mažinimo tyrimams su žmonėmis nepavyko parodyti atkryčio sumažėjimo, rodančio imunosupresines savybes. Duomenys, gauti priešklinikiniuose tyrimuose skatina susidomėti kanabinoidų neuroprotekcinėmis savybes, šalia imnunoreguliacinių savybių. Tačiau, trūksta priešklinikinių ir klinikinių Sativex tyrimų, vertinančių Sativex naudojimo progresuojančios MS (pirminės ar antrinės), kaip ligą moduliuojantį vaistą. Taip pat trūksta klinikinių tyrimų, kaip MS veikia  geriamas CBD, skiriamas atskirai, žinant CBD imunoreguliacinį, antioksidacinį, neuroprotekcinį ir oligoprotekcinį profilį, kaip aprašyta aukščiau.

Kadangi domimasi atskiro CBD naudojimo (3 lentelė), kaip terapeutinio agento ir kitų neurodegeneracinių ligų atveju, tokių, kaip Huntingtono, o taip pat įvairių kitų CNS patologijų, įskaitant epilepsiją, šizofreniją ir netgi nuotaikų sutrikimų, atlikta keletas studijų, kur skiriamas geriamas arba IV (intraveninis) atskiras CBD sveikiems savanoriams. Remiantis  CBD poveikiu eksperimentiniuose MS modeliuose ir CND ląstelių tipuose (2 pav.), tolesnės studijos turėtų išsiaiškinti geriamo CBD klinikinį panaudojimą MS, RRMS ir PPMS/SPMS ir turėtų skirti CBD ilgą laikotarpį šios ligos lėtinio/chroniško pasireiškimo stebėjimui. Iš C. sativa komponentų, CBD, neturintis jokio nepageidaujamo psichotropinio poveikio, gali atstovauti daug žadančią medžiagą su didžiausiomis gydymo galimybėmis, tačiau ši hipotezė turi būti patvirtinta.

 

 

 

1 lentelė. Dabartinis MS gydymas

	Gydymas	FDA patvirtinimo metai	Tipas	Skyrimo būdas	Implikacija	Veikimo mechanizmas	Pašalinis poveikis
Ūmus	Metilprednizolonas (Solu-Medrol)	1959	Glukokortizoidas	Intraveninis (3-5 dienos)	Ūmus atkrytis	Stabilizuoja BBB, mažina uždegiminius citokinus ir sukelia T ląstelių apoptozę	Skonio sutrikimas, veido kaitimas, psichikos sutrikimas, aknės paūmėjimas, laikina hiperglikemija ir hipertenzija
	ACTH (H.P. Acthar)	1978	Hormonas	Intraraumeninis arba poodinis	Ūmus atkrytis	Stimuliuoja antinksčių žievės liauką, išskiriančią kortizolį, kortikosteroną ir aldosteroną	Vėmimas, apetito pasikeitimas, viduriavimas,  nerimas, vidurių užkietėjimas, blogas miegas, prakaitavimas
	Plazmos pakeitimas	–	–	Intraveninis	Ūmus atkrytis	Imunoglobulinų pakeitimas	Hipokalkemija, hipovolemija, anafilaktoidinė reakcija
Chroniškas	IFNβ-1a (Avon ax)	1996	Citokinas (maža dozė)	Intraraumeninis	RRMS pagrindinis	Mažina mielino bazinio baltymo specifinių T ląstelių proliferaciją. Mažina uždegiminių citokinų gamybą ir skatina priešuždegiminių citokinų gamybą. Veikia BBB endotelio ląsteles.	NAb gamyba (IFNβ-1A mažiau nei IFNβ-1B), į gripą panašūs simptomai, galvos skausmas, reakcija injekcijos vietoje, astenija, depresija, kepenų toksinis pažeidimas, širdies nepakankamumas, anafilaksinis šokas, skausmas
	IFNβ-1a (Rebif)	2002	Citokinas (didelė dozė)	Poodinė injekcija
	IFNβ-1b (Betaseron)	1993	Citokinas (didelė dozė)	Poodinė injekcija
	Glatiramero acetatas (Copaxone)	1996	Sintetinis atsitiktinių sekų 4aa (L-tyr, L-glut,L-Ala,L-Lys) polimeras	Poodinė injekcija	RRMS pagrindinis	Nežinoma, galimas rišimasis prie MHC II konkuruojant su kitais menamais MS Ag	Injekcijos vietos reakcija, tempimas, nerimas, dusulys, širdies virpesiai, vazolidacija
	Mitoxantrone (Novantrone)	2000	Antineoplastinis vaistas	Intraveninis	RRMS SPMS	Mažina B ląstelių, T ląstelių, makrofagų proliferaciją. Trukdo antigenų pateikimui (prezentacijai) ir IFN- γ, TNFα, ir IL-2 išskyrimui	Kardiotoksiškumas, mielogeninė leukemija, lytinių liaukų disfunkcija
	Natalizumab (Tysabri)	2006	Humanizuotas ant-VLA-4 monokloninis aktikūnis	Intraveninis	RRMS pagrindinis	Veikia 4β1 integrino α4-grandinę mažinant aktyvuotų leikocitų kaipimąsi CNS	Galvos skausmas, nuovargis, artralgija, šlapimo takų infekcija, apatinių kvėpavimo takų infekcijos, gastroenteritas, vaginitas, diarėja, padidėjusio jautrumo reakcijos, kepenų toksinis pažeidimas, PML
	Dalfampridine	2010	4-aminoprydine (4-AP)	Prarijama kapsulė	Lėtinė progresuojanti	Kalio kanalų blokuotojas, potencialus kalcio kanalų aktyvatorius	Drebulys, nervingumas, pykinimas, šlapimo takų infekcija
	Finolimod (Gilenya)	2010	Sfingozin-1-fosfato (SIP) receptorių moduliatorius	Prarijama kapsulė	RRMS antrinis	SIP RRMS receptorių antagonistas limfocituose. Jis blokuoja limfocitų išėjimą iš limfmazgių	Galvos skausmas, bradikardija, bradiaritmija, geltonosios dėmės edema
	Teriflunomid (Aubagio)	2012	Vaistas	Prarijama kapsulė	RRMS	Rišasi su DHODH baltymu, slopinant pirimidino sintezę proliferuojančiose ląstelėse, tokiose, kaip T limfocitai ir B limfocitai (imunoreguliacinis)	Dusulys, diarėja, pykinimas, nuplikimas, kepenų toksinis pažeidimas, ūmus inkstų nepakankamumas, hipertenzija, leukopenija
	Dimetil fumarate (Tecfidera, BG12)	2013	α,β- nesotieji esteriai	Prarijama kapsulė	RRMS pagrindinis	Sumažina užendotelinę aktyvuotų leukocitų migraciją per BBB. Neuroprotekcinis poveikis per antioksidacinius signalų perdavimo kelius	Virškinamojo trakto sutrikimai, limfopenija, kaitimas, bėrimas, eritema, niežulys

 

2 lentelė CBD molekulinis veikimas ir poveikis

Taikinys	Mechanizmas	Paveikumas/dozė	Poveikis
Receptoriai ir kanalai
CB1/CB2	Antagonist	KB 79 nM (CB1);138 nM (CB2)	Antagonizuojantys kanabinoidai sukelia antispazminį poveikį
CB2	Atvirkščias agonistas	EC50:503 nM	Priešuždegiminis poveikis
GPR55	Antagonistas	IC50:350 nM	Antagonistinė veikla žmogaus osteoklastuose
5-HT3A ligandų valdomas kanalas	Alosterinis slopinimas	IC50:0,6 µM	Jautrumo skausmui ir pykinimo moduliavimas
TRPM8 katijonų kanalas	Antagonistas	EC50:80-140 nM; IC50;60 nM	Analgezinis poveikis
TRPM1 katijonų kanalas	Agonistas	EC50:110 nM; IC50;160 nM	Analgezinis poveikis
PPAR γ  branduolio receptoriai	Agonistas	IC50: +-5 µM	Vazorelaksacija, priešuždegiminis poveikis
T-tipo Ca2+ kanalas	Inhibitorius (slopintojas)	IC50:+-1 µM	Priešskausminis ir antiepileptinis poveikiai, miego reguliavimas
TRPV1 katijomų kanalas	Agonistas	EC50:1 µM; IC50;0,6 µM	Antipsichotinis ir analgezinis poveikis
TRPV2 katijomų kanalas	Agonistas	EC50:1.25 µM; IC50;4.5 µM	Priešuždegiminis/analgezinis/priešskausminis poveikis
5-HT1A receptorius	Agonistas	80 % pakeitimas prie 16 µM	Antiišeminės ir anksiolitinės savybės. Neuroprotekcinis
µ ir δ opiodiniai receptoriai	Alosterinis moduliatorius	EC50:4.38 (µ); 4.10 (δ)	Galimai didina opiodų poveikį.
α1 ir α1β glicino ligandų kanalai	Teigimas alosterinis moduliavimas	EC50:12.3 µM (α1);18.1 (α1β)	Veikia lėtinio skausmo po uždegimo arba nervo pažeidimo atveju
Sintetinio CBD pozicinio izomero (abnormal)  receptorius	Antagonistas	Poveikis 1 µM	Sumažina vazolidacinį atsaką anandamidui
Taikinys	Mechanizmas	Paveikumas/dozė	Poveikis
Fermentai
CYP1A1	Konkurencinis inhibitorius	IC50:0.41 µM	Gali sukelti sąveiką su vaistais arba toksinais, metabolizuotais CYP fermentų
CYP1A2 ir CYP1B1	Konkurencinis inhibitorius	IC50:3.8 µM (A2);5.96 µM (B1)	Galimi atvirkštiniai poveikiai ar intoksikacija
CYP2B6	Inhibitorius	Ki:0.694 µM
CYP2D6	Konkurencinis inhibitorius	IC50:6.65 µM
CYP3A5	Inhibitorius	IC50:1.65 µM
CYP2A6	Inhibitorius	Ki:55 µM
CYP3A4 ir CYP3A7	Inhibitorius	IC50:11.7 µM (A4)23-31 µM (A7)
FAAH	Inhibitorius	IC50:15.2 µM	AEA tono padidėjimas. Analgezinis, priešuždegiminis poveikis
Mg2+- ATPazė	Inhibitorius	Poveikis 50 µM	Antikonvulsinis poveikis
AANAT	Inhibitorius	65 % sumažinimas 10 µM	Sumažino melatonino biosintezę
5-lipoksigenazė	Inhibitorius	IC50:73.73 µM	Antimitotinis poveikis gliomos ląstelėms
15-lipoksigenazė	Inhibitorius	IC50:2.56 µM	Susijęs su ateroskleroze
Fosfolopazė A2	Aktyvatorius/inhibitorius	EC50:6.4 µM (+) 134 µM (-)	Priešuždegiminis poveikis
Indoleamine-2,3-dioksigenazė	Inhibitorius	IC50:2.8 µM/mL	Padidina triptofaną ir todėl serotoniną. Pagerina nuotaiką
Glutationo peroksidazė	Aktyvatorius	Poveikis 10 µM ir 25 µM	ROS produkcija ir kaspazių aktyvacija tumoro ląstelėse
Glutationo reduktazė	Aktyvatorius
Superoksido dismutazė	Inhibitorius	Poveikis 100 µM	Gamina ROS ir sukelia tumoro ląstelių intoksikaciją
Katalazė	Inhibitorius
NAD(P)H-chinono reduktazė	Inhibitorius
Progesterono 17α – hidrolazė	Inhibitorius	Poveikis 1 µM	Sąveikauja su steroidų metabolizmu
Testosterono 6β- hidrolazė	Inhibitorius		Slopina testosterono sintezė pelių sėklidėse
Testosterono16 α – hidrolazė	Inhibitorius
Taikinys	Mechanizmas	Paveikumas/dozė	Poveikis
Pernešėjai  ir ląstelinė absorbcija/įsisavinimas
Adenosino absorbcija	Konkurencinis inhibitorius	IC50:120 µM	Adenosino fono padidinimas, priešuždegiminis poveikis
Viduląstelinio Ca2+ absorbcija	Slopinimas	Poveikis 1 µM	Neuroprotekcinės ir antiepileptinės savybės
Anandamido reasorbcija	Inhibitorius	IC50:28 µM	AEA tono padidėjimas
Cholino absorbcija	Inhibitorius	EC50:1.6 pM	Ach tono padidėjimas
P-glikoproteinas (vaisto pašalinimo transporteris)	Inhibitorius	EC50:39.6 pM	Galimai  įtakoja absorbciją ir atmetimą komponentų, kurie yra P-gp substratai

 

 

3 lentelė Galimas teigiamas CBD poveikis žmonėse

 

Išemija Huntingtono liga Parkinsono liga Išsėtinė sklerozė Alzhaimerio liga Priono ligos Psichiatrinės ligos: Obsesinis konvulsinis sutrikimas Depresija Šizofrenija Nerimas Psichozė Epilepsija Vėžys Diabetas Reumatoidinis artritas Amiotrofinė lateralinė sklerozė