Kanabinoidai sukelia vėžio ląstelių mirtį ir stabdo jo plitimą. Tyrimų sąrašas.

Kaip jau žinoma, endokanabinoidinė sistema ir kanabinoidai reguliuoja daugybę fiziologinių funkcijų, įskaitant energijos metabolizmą ir uždegiminius procesus. Vėžio atveju kanabinoidai pasireiškia priešuždegiminiu poveikiu, sukelia vėžio ląstelių apoptozę (mirtį), slopina auglio neovaskuliarizaciją (naujų kraujagyslių formavimąsi), vėžio ląstelių migraciją, proliferaciją, sukibimą (adhezijąi), invaziją ir metastazavimą. Kanabinoidai veikia per daugelį sudėtingų mechanizmų- aktyvuojant įvairius genus, baltymus, kinazes, fermentus, įvairius signalų perdavimo kelius, Šio veikimo rezultatas yra vėžio atsiradimo, progresavimo, metastazavimo sustabdymas. Svarbu paminėti, kad kanabinoidai selektyviai veikia vėžio ląsteles, nepažeisdami sveikų ląstelių.

Vėžio vystymasis susijęs su ląstelės gyvavimo ciklo pažeidimu. Todėl labai svarbus yra kanabinoidų gebėjimas inicijuoti ląstelės ciklo sustabdymą ir apotozę taip nuslopinant daugelio vėžio rūšių ląstelių proliferaciją. Kanabinoidai aktyvuoja ląstelės ciklą stabdančias kinazes ir inicijuoja baltymus, sukeliančius apoptozę. Kanabinoidai veikia per kanabinoidinius receptorius CB1 ir CB2, receptorinius jonų kanalus (TRPV1), adenosino A2A receptorius, peroksisomų proliferatorių reguliuojamus receptorius (PPAR-γ), serotonino 5-HT1a receptorius, GPR55, kurie taip pat priskiriami prie kanabinoidinių receptorių. Be to, kanabinoidams slopinant riebalų rūgščių amido hidrolazės (FAAH) skaidymą, padidėja endogeninio kanabinoido anandamido (AEA) kiekis, kuris taip pat įtakoja daugelį priešvėžinių procesų. Įvairūs kanabiniodai, aktyvuodami CB receptorius veikia du pagrindinius su vėžiu susijusius signalų perdavimo kelius- MAPK/ERK ir P13K/AKT.  Šie signalai reguliuoja įvairius ląstelės procesus, tokius kaip augimą, apoptozę, autofagiją ir yra vienas iš daugiausiai išsireguliuojančių kelių daugumos ligų atveju. Kanabinoidai veikia daug tikslinių molekulių ir substratų, pvz.: padidina Ca2+koncentraciją, ROS gamybą, aktyvuoja apoptozės mediatorius baltymų kaspazę- 8, kaspazę -9 ir kaspazę- 3, mažina tranksripcijos faktorius, įskiatant Id-1, midkiną (MDK), mažina uždegiminį baltymą COX-2, blokuoja kapiliarų endotelio augimo faktorių (angiogenzės priežastį), matrikso metaloproteinazes (MMP) ir kt.

Kanabinoidai skirtingas vėžio rūšis veikia per skirtingus mechanizmus ir signalų perdavimo kelius. Manoma tai susiję su tuo, kad kiekvienai vėžio rūšiai būdinga tam tikra ląstelės aplinka- įvairių receptorių raišką ar nevienodą jų kiekis, skirtingos medžiagos, substratai, sąveika su kitomis ląstelėmis. Įvairūs kanabinoidai nevienodai įtakoja vėžio ląstelės, o  izoliuotų substratų poveikis skiriasi nuo ekstraktuose esančių kanabinoidų veikimo.

Kanabinoidai naudingi ir derinant juos su įprastai vėžiui gydyti naudojamais cheminiais vaistais. Kanabinoidai gerina cheminių vaistų veiksmingumą, nes slopina ABC transporterius, kurie lemia tumoro ląstelių atsparumą vaistų poveikiui. Daugelis kanabinoidų lengvina chemoterapijos sukeliamus simptomus -vėmimą ir pykinimą, taip pat apsaugo sviekas ląsteles nuo toksinio vaistų poveikio.

Toliau pateikiamas kanabinoidų poveikio įvairioms vėžio rūšims tyrimų sąrašas.

Kanapės sukelia vėžio ląstelių mirtį / Cannabis kills tumor cells

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1576089

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20090845

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/616322

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14640910

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19480992

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15275820

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15638794

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16818650

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17952650

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20307616

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16616335

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16624285

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10700234

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17675107

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14617682

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17342320

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16893424

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15026328

Kanapės gydo vėžį (bendrai)/ Cannabis cancer cures (general)

Kanapės dalinai/pilnai sukelia vėžio ląstelių mirtį/ Cannabis partially/fully induced cancer cell death

Kanapės stabdo vėžio ląstelių invaziją/Cannabis inhibits cancer cell invasion

Smegenų vėžys/Brain cancer

Plaučių vėžys/ Lung cancer

Burnos ir gerlklės vėžys/Mouth and throat cancer

Galvos ir kaklo vėžys/ Cancers of the head and neck

Krūties vėžys/ Breast cancer

Prostatos vėžys/ Prostate cancer

Gimdos, sėklidžių ir kasos vėžys/ Uterine, testicular and pancreatic cancers

Skydliaukės karcinima/ Thyroid carcinoma

Odos vėžys/ Skin cancer

Melanoma

Kepenų vėžys/ Liver cancer

Cholangiokarcinoma/ Cholangiocarcinoma cancer

Kraujo vėžys/ Blood cancer

Leukemija/ Leukemia

Limfoma/ Lymphoma

Rabdomiosarkoma/Translocation-positive rhabdomyosarcoma

Storosios žarnos vėžys/ Colon cancer

Žarnyno uždegimas ir vėžys/ Intestinal inflammation and cancer

Kanabinoidų poveikis sveikatai/ Cannabinoids in health and disease

EIHA manifestas

Europos pluoštinių kanapių asociacijos

Manifestas

Dėl pluoštinių kanapių sektoriaus tvarios veiklos skatinimo

EIHA, Balandis, 2020

Pasaulis atsidūrė beprecedentinėje kryžkelėje

 ir Europa turi šansą pasukti teisingu keliu

Pluoštinės kanapės gali prisidėti savo svariu indėliu !

Įžanga

Šimtus metų žmonės neigė gamtos dėsnius, žalodami mūsų pačių ekosistemos sveikatą. Kad patenkinti augančius maisto ir prekių poreikius, vyriausybės pastoviai skatino netvarią gamybą.

Dabartinės aplinkos ir visuomenės sveikatos katastrofos yra kaina, kurią pasaulis moka už globalios ekonomikos augimo negatyvias pasekmes, augimo, kuris paremtas individualizmu, godumu ir nepagarba kitoms gyvybės formoms. Akistatoje su šių dienų įvykiais visuomenei tenka pripažinti, kad dauguma grėsmių, su kuriomis dabar susiduriame yra tiesioginė žmogaus internvencijos pasekmė. Mąstysenos pasikeitimas dabar turi virsti pasiūlymais ir konkrečiais veiksmais, nes tik drastiškas paradigmos pokytis padės pasukti kitu keliu nuo šios pavojingos trajektorijos.

Ateinančiais metais Europa tikėtina patirs nuosmukį: ekonomika staigiai sulėtėjo ir užims laiko, kol atstatys buvusį ritmą. Kai kurios produkcijos formos ir prekybiniai srautai išnyks, o kai kurios tiekimo grandinės bus perdėliotos ES viduje, kad sumažinti pasaulinių įvykių neigiamas pasekmes esamoms ekonominėms sistemoms. Gali padidėti nedarbas ir daug ES žmonių tikėtina bus priversti persikvalifikuoti. Todėl reikalingas radikalus ir naujas požiūris į ekonomiką.

Šiame kontekste, EIHA (Europos pluoštinių kanapių asociacija), kaip pluoštines kanapes auginančių ūkininkų, gamintojų ir prekybininkų atstovai, nori pristatyti milžinišką Europos pluoštinių kanapių sektoriaus potencialą, pagreitinant perėjimą prie nulinės taršos tvarios ekonomikos, sutinkamai su „Europos žaliuoju kursu“. Pluoštinių kanapių sektorius, palaikydamas tvarios ekonominės veiklos ir ūkininkavimo nuostatą bei pasižymintis plačiu maisto ir pramoninių prekių pritaikymu, gali pasitarnauti atgaivinant kaimo vietoves. Grąžinus gamybos procesus (ypatingai tekstilės) į savo šalis ir pagreitinant inovatyvios vertės kūrimo grandinės procesus (statybinių medžiagų, maisto gamybos, kanabinoidų ekstrahavimo), sektorius gali užtikrinti ilgalaikį tvarios veiklos augimą ir sukurti aukštos kvalifikacijos darbo vietas visos Europos kaimo vietovėse. Apibendrintai galima pasakyti, kad čia suderinami vietiniai gamtos ištekliai ir pasaulinės „know-how“ technologijos.

Keletas faktų apie pluoštines kanapes

  • Pluoštinių kanapių veislės, autorizuojamos pagal ES Katalogą, priklauso „Cannabis sativa L.“ rūšiai, kuri turi mažą, ne narkotinį (ne psichotripinį) THC kiekį.
  • Pluoštinės kanapės yra galingi CO2 akumuliatoriai: gilių šaknų pagalba kanapės perdirba CO2, o pagamintos biomedžiagos toliau didina bendrą augalo CO2 surinkimo galią. Vienas hektaras pluoštinių kanapių gali akumuliuoti apie 13,4 tonų CO2 per vieną augimo ciklą, tiek kiek vienas hektaras tropikų miško.
  • Visos pluoštinės kanapės dalys gali būti panaudotos. Niekas nepatenka į atliekas. Stiebai, šaknys, žiedai, sėklos gali būti panaudot skirtingoms reikmėms ir produktams: tekstilės, porieriaus, virvių, apšiltinimo medžiagų, plokščių, bioplastiko, komposto, gyvūnų maisto, kuro, dažų, maisto, maisto papildų, kosmetikos ir medicininių preparatų gamybai.
  • Pluoštinių kanapių biomasė, o ypač sėklos yra didelę vertę turinčių baltymų ir unikalios sudėties riebalų rūgščių šaltinis.
  • Naudojamos sėjomainai, pluoštinės kanapės pagerina kitų pasėlių derlių ir atstato/praturtina dirvą: šaknų sistemos dėka kanapės gali pašalinti iš dirvos sunkiuosius metalus.
  • Pluoštinių kanapių auginimas reikalauja daug mažiau resursų, nei kitos augalų kultūros: vandens, pesticidų ir herbicidų naudojama labai mažai. 50 proc. iš visų naudojamų trašų yra mėšlas ir kitos organinės trąšos. Natūralių priemonių naudojimas auga.

Pluoštinių kanapių potencialas

Atsižvelgiant į aukščiau pateiktus faktus, visiškai aišku, kad pluoštinės kanapės gali vaidinti tikrai didelį vaidmenį švarios ir tvarios veiklos kūrime, siūlant konkrečius sprendimus užtikrinančius sveiką mitybą, aplinkai draugiškus nemaisto produktus, švarų orą ir dirvą. Be to, ekonominiu požiūriu kanapė yra  naudinga kultūra: turint omenyje visą kanapės vertės grandinę- pritaikius veisles ir galimybę panaudoti visas kanapės dalis (žiedus, sėklas, lapus, stiebus), ekonominė nauda ūkininkams ir aplinkai būtų nepaneigiama. Atitinkamai tai teigiamai paveiktų kaimo vietovių ekonominį lygį.

EIHA pasliūlymai

  1. Valstybių politika turi skatinti pluoštinių kanapių naudojimą maistui, pašarams ir kitų produktų gamybai bei finansuoti tvarių vertės grandinių vystymą.
  • Europos sąjungos valstybės narės dalį gaunamų tiesioginių išmokų turėtų skirti sektoriaus skatinimui, kuris įgalintų sparčiau vystytis pluoštinių kanapių verslą.
  • Pluoštinių kanapių gamintojams turi būti leidžiama registruoti apsaugotus kilmės ženklus ir saugomas geografines nuorodas.

2. Teigiamas pluoštinių kanapių indėlis aplinkai turi būti pripažintas ir jų auginimas anglies dvideginio mažinimo tikslais turi būti skatinamas.

  • ES įstatymų leidėjai turėtų įteisinti aplinką gerinančių priemonių (GAEC) taikymo supaprastinimą pluoštinių kanapių augintojams, pavyzdžiui, pluoštinių kanapių išbraukimą iš draudžiamų teritorijų.
  • Pluoštinių kanapių augintojai turėtų gauti kompensacijas už teigiamo efekto aplinkai sukūrimą, pasinaudojant esamomis ar naujomis emisijų prekybos schemomis.
  • Kad užtikrinti investicijas, įmonėms, vystančioms ir diegiančioms švarias technologijas ir produktus turi būti teikiama parama.

3. Šalys narės neturi taikyti vaistų kontrolės teisinių reikalavimų pluoštinėms kanapėms ir jų produktams, kai THC kiekis neviršija nustatytos normos.

  • Pluoštinių kanapių produktai nėra vaistai, nei narkotikai. Todėl atsižvelgiant į JT konvencijos dėl narkotinių medžiagų taikymą ir tikslus, pluoštinės kanapės ir jų produktai neturi patekti į tarptautinės vaistų/narkotinių medžiagų kontrolės sritį.

4. Maksimalus leidžiamas auginamų kanapių THC lygis turi būti 0,3 proc.

  • Tai leistų sektoriui susilyginti su tarptautiniais standartais ir pradėti auginti naujas, labiau tinkamas veisles, kurios tenkintų ūkininkų ir vartotojų interesus.

5. Augintojams ir gamintojams turi būti leidžiama naudoti ir perdirbti visas augalo dalis- įskaitant žiedus ir lapus, parduoti bet kokį kanapių produktą, kuriame THC neviršija nustatytos normos.

  • Tikroji pluoštinės kanapės vertė kuriama naudojant visas augalo dalis; tačiau kai kurios ES šalys vis dar draudžia lapų ir žiedų naudojimą. Leidžiant augintojams ir gamintojams naudoti visą augalą, sumažėtų atliekų ir padidėtų pelningumas. Tai padidintų ūkininkų ir gamintojų pajamas šioje vertės kūrimo grandinėje. 

6. Pluoštinės kanapės ir iš jų pagaminti maisto produktai ir papildai, kuriuose kanabinoidų koncentracija neviršija augale esantį natūralų lygi, neturi būti priskiriami Naujo maisto kategorijai.

  • Istoriniai duomenys rodo, kad kanapės, jų žiedai, lapai, ekstraktai, kuriuose gausu CBD/kanabinoidų buvo plačiai naudojami iki 1997 m. Pluoštinės kanapės visada buvo įprasta žmonių dietos dalis.
  • Nėra jokios rizikos sveikatai ir sveikata grindžiamo pagrindo mažinti ES vartotojų pluoštinių kanapių produktų prieinamumą.

7. Turi būti nustatytos pagrįstos ir protingos THC normos maiste ir pašaruose.

  • THC kiekio maisto produktuose rizikos vertinimas pagal Europos rizikos vertinimo agentūros (EFSA) ir Vokietijos rizikos vertinimo instituto (BfR) nuostatas neatitinka mokslinių standartų. Dabartinės EFSA rekomendacijos ir BfR gairės dėl THC kiekio maiste yra pasenę, netikslingai griežtos ir turėtų būti skubiai peržiūrėtos remiantis moksliniu vertinimu. Šis vertinimas turėtų būti pagrįstas moksliškai paremtomis reikšmėmis, naudojamomis žinomose rinkose (Kanada, JAV, Šveicarija) ir sukurti konkurencingas galimybes Europos pluošinių kanapių pramonei.
  • ES politika turėtų būti nukreipta siekiant harmonizuoti nacionalinius THC limitus ir juos suderinti su naujausiais tarptautiniais standartais ir moksliniais tyrimais.

8. Visos iš pluoštinių kanapių išgautos natūralios medžiagos turėtų būti leidžiamos naudoti kaip kosmetikos ingredientai.

  • ES komisija kai kuriems iš kanapių išgautiems produktams, naudojamiems kosmetikoje, taiko narkotikų kontrolės priemones. Kadangi pluoštinės kanapės nėra narkotikai, Kosmetikos ingredientų duomenų bazė turėtų būti atitinkamai pakeista.
  • Nėra jokios priežasties riboti natūralius kanabinoidus kosmetikoje, tuo pačiu leidžiant sintetinius kanabinoidus. Nėra jokios šių medžiagų naudojimo rizikos – nesvarbu, ar jie būtų natūralūs, ar sintetiniai.

9. ES turėtų vertinti ir skatinti pluoštinių kanapių pluošto naudojimą trumpo ir ilgo pluošto tekstilei ir palaikyti tvarių vertės grandinių kūrimą.

  • Po II Pasaulinio karo Europos šalys natūralų pluoštą masiškai pakeitė labiau prieinamu sintetiniu pluoštu. Nuo tada beveik visos  pluošto perdirbimo gamyklos buvo uždarytos. Dabar reikia skubiai atnaujinti pridėtinės vertės kūrimą ir išvengti gamybos iškėlimo iš Europos.
  • Pirminis pluošto apdirbimas turėtų būti skatinamas specialios finansinės pagalbos priemonėmis, o gamintojams turėtų būti suteikta galimybė gauti profesinį mokymą.
  • R&D politikos tikslas turėtų būti genetiškai pagerinti pluoštines kanapes, skirtas specifinei tekstilės produkcijai, techniniams produkcijos linijų ir verpalų kokybės aspektams.

10. Pluoštinių kanapių pagrindu pagamintų medžiagų naudojimas statybos sektoriuje ir kitose srityse turėtų būti skatinamas ir viešame, ir privačiame sektoriuje su aiškiu tikslu visiškai arba dalinai pakeisti mažiau tvarias medžiagas.

  • ES turėtų taikyti griežtesnius viešųjų pirkimų reikalavimus ir nustatyti ambicingus tikslus siekti nulinės emisijos ES ir nacionaliniu lygiu.
  • Gamintojai ir vartotojai turėtų gauti aiškią ekonominę naudą iš tokių prekių vartojimo, tokią kaip lengvesnis administravimas, pirkimo skatinimas ar kita.

Kompleksiniai fitokomponentų sąveikos mechanizmai, daugiafunkcinio gydymo koncepcija. Kanapių fitokomponentų sinergija

Įžanga

Straipsnyje pateikiama augalų/augalinių peparatų gydomųjų savybių ir jų veikimo mechanizmų apžvalga, taikymo problematika ir galimybės naujoviško gydymo požiūrio kontekste. Th. Efferth ir E. Koch savo studijoje teigia, jog įvertinus vaistų gamybą per paskutinius 50 metų, avivaizdu, kad gana didelę farmacijos rinkos dalį sudaro vaistai, išgauti iš natūralių medžiagų, palyginus su sintetiniais vaistais. Apie ketvirtadalį visų vaistų šiuolaikinėje farmakopėjoje sudaro iš augalų išgauti vaistai. Nuo XIX a. organinės chemijos pradžios izoliuojami aktyvūs augalų komponentai, tokie kaip morfinas, kokainas, kodeinas, kvininas ir kt. Tačiau tokia praktika, kuri tęsiasi iki šių dienų, paremta nuomone, kad tik vienas ar keletas augalo komponentų apsprendžia jo farmakologinį aktyvumą. Todėl visų vaistų vystymo programų tikslas buvo išskirti atskirus ligandus (aktyvias medžiagas), kurios veikia vieną ligos taikinį (angl. single target). Tokiu būdu manyta išgauti itin efektyvius ir saugius vaistus be šalutinio efekto. Tačiau, nors tokia strategija tam tikrais atvejais tinkama, paskutiniais dešimtmečiais pastebėtas žymus naujų vaistų sumažėjimas dėl mažo efektyvumo ir nesaugumo. Pagrindinis šios tendencijos paaiškinimas yra tas faktas, kad daugumos ligų priežastis nėra vieno molekulinio taikinio/ mechanizmo išsireguliavimas, o greičiau sudėtinga daugialypė funkcinė patogenezė. Be to, izoliuotos medžiagos, kurios tikimasi selektyviai veikia vieną taikinį, gali sukelti nepageidaujamą toksinį poveikį kitiems biocheminiams mechanizmams- o tai atrandama tik didelės apimties klinikiniuose tyrimuose arba tik gydymo praktikoje. Todėl dabar vaistų vystymo programose vis labiau linkstama prie holistinio požiūrio pakeičiant senąjį siaurąjį, siekiant išvystyti naujoviškus daugialypio veikimo vaistus tinkamus  poligeninėms ligoms gydyti. Nauja biologinių sistemų koncepcija atvertų galimybes moksliniam augalinės medicinos įvertinimui, kur gydomasis efektyvumas paremtas augalo komponentų kompozicija. [1]

Farmakologiškai aktyvūs augalų komponentai

Farmakologiškai aktyvūs augalų komponentai yra antriniai metabolitai, kurie skirtingai nuo pirminių metabolitų, nėra gyvybiškai svarbūs. Antriniai augalų metabolitai skirti apsaugai nuo konkurentų, žoliaėdžių ir patogenų, juos galima palyginti su gyvūnų imuninė sistema. Evoliucijos eigoje išsivystė gausybė šių metabolitų- atrastų cheminių struktūrų skaičius, neskaitant DNA koduojančių proteinų ir peptidų, yra apie 200 000 ir tai yra tik dalis, kurią gamina apie 250 000 augalų rūšių. Atsižvelgiant į jų biologinį aktyvumą, gali būti skiriamos dvi pagrindinės grupės: 1- labai aktyvios medžiagos, veikiant taikinius ląstelėje, pasižyminčios dideliu selektyvumu ir 2- mažai aktyvios medžiagos, kurios veikia įvairius taikinius ląstelėje. 90 proc. ištyrinėtų medicininių augalų sudaro vidutiniško arba silpno veikimo komponentai, o augalų su aukšto bioaktyvumo medžiagomis yra mažuma. Infekcinių ligų gydymo istorija rodo, kad vienai medžiagai, sudarančiai vaistą, labai dažnai išsivysto atsparumas. O augalai evoliucijos eigoje išmoko kovoti su atsparumo problema išvystant pleotropines, daug taikinių veikiančias komponentų kombinacijas. Daugiausia aktyvūs komponentai yra alkaloidų klasės-  jie yra dažniausiai izoliuojami iš augalų ir naudojami panašiai kaip sintetiniai vaistai. Tačiau izoliuotų medžiagų taikymas gydymui dar nereiškia fitoterapijos. Vidutiniškai ir silpnai veikiantys komponentai dažniausiai yra flavonoidai, kumarinai, taninai, terpenoidai, iridoidai, lignanai ir antracenai. Būdami augalo kompozicijoje jie sąveikauja vienas su kitu pozityviai ir negatyviai, kas  pasireiškia bendru poveikiu- sinerginiu arba kitokiu sąveikavimu. Šie sudėtingi veikimo mechanizmai nėra gerai ištirti ir išaiškinti. Tačiau manoma, kad bioaktyvių medžiagų sąveikos apima tokius mechanizmus, kaip įsisavinamumą, transportavimo procesus ląstelėje, provaistų aktyvavimą arba  aktyvių medžiagų pakeitimą į neaktyvius metabolitus, sinergetiškai veikiant keletui medžiagų tos pačios signalų perdavimo kaskados skirtingas vietas (keleto taikinių veikimas arba angl. multi- target effects), jungimosi prie baltymų -taikinių slopinimas (pvz. taninų) ir kt. Be to, augalai gali turėti pagalbinių medžiagų, padidinančių aktyvių fitokomponentų absorbciją ar tirpumą. Šios pagalbinės medžiagos (pvz. taninai) pačios nėra farmakologiškai aktyvios. Paprastai šie komponentai gali aktyvinti metabolizuojančius fermentus, pvz, citochromo P450 monoksigenazes, kurios paskatina neaktyvių provaistų oksidaciją į aktyvius metabolitus. Tai pat, augalo komponentas, kuris veikdamas atskirai  būtų toksiškas, augalo ekstrakte gali būti nuslopinamas. Augalo komponentų sąveika prarandama izoliuojant medžiagas, vadovaujantis jų bioaktyvumu. Todėl farmakologinis poveikis gali būti vertinamas tik ekstrakto, kur augalo komponentams sąveikaujant tarpysavyje ir gaunamas  bioaktyvumas. Dėl to tiriant augalų bioaktyvumą labai svarbu taikyti tinkamus metodus, kur atsižvelgiama į daugelį specifinių faktorių ir aspektų. Yra daug neteisingai vartojamos terminologijos ir tyrimų, kurie yra per daug primityvūs ir neįvertina bioaktyvumo sudėtingumo, dėl to galimi neteisingi tyrimų rezultatai. [1]

Susiaurintas požiūris į ligą

Šiuolaikinė medicina remiasi redukcionistiniu/susiaurintu požiūriu arba „vienas taikinys – vienas vaistas“, tai, ką Paul Ehrlich, gydytojas ir mokslininkas (1854-1915 m.) turėjo omenyje- „stebuklingo šovinio“ (angl. magic bullet) idėja, kuri taikyta infekcinių ligų gydymui. Ši koncepcija paaiškina vakarų medicinos nenorą taikyti fitoterapijos, kuri pasireiškia daugialypiu daugelio komponentų veikimu, o akivaizdūs sėkmingo gydymo pasiekimai laikomi placebo efektu. Tačiau, kaip jau minėta anksčiau, dauguma ligų susijusi su daugeliu faktorių ir vieno taikinio veikimas vienu vaistu (komponentu) neduoda tenkinamo gydymo rezultato. Tradicinės medicinos, įskaitant ir Europos fitoterapija, taiko holistinį požiūrį ir tai galima perfrazuoti į teiginį- „augalo smūgis“ vietoje „stebuklingos kulkos“. Vaistų gamintojų nenoras atlikti brangiai kainuojančius tyrimus susijęs ir su tuo, kad dauguma augalinių vaistų turi senas tradicijas liaudies medicinoje ir būtų sunku apginti intelektualinės nuosavybės teises ir užtikrinti investicijų grąžą. Priešingai, sintetinių vaistų gamyba yra palyginus pigi, įskaitant ir tai, kad pagaminto vaisto veikliųjų medžiagų sudėtis yra tiksli, skirtingai nei esančių augaliniame ekstrakte. Turint omenyje dar ir tai, kad tyrimais įrodžius reikalaujamą sintetinio/vieno komponento efektyvumą vienam taikiniui, nereikia leistis į sudėtingų mechanizmų nagrinėjimą, aišku, kodėl didelės farmacijos kompanijos nenusiteikę tyrinėti natūralių augalų ekstraktų.  Dėl šių priežasčių mokslinių augalų tyrimų ir taikymo gydymo praktikoje sritis lieka  neišvystyta net ir po atliktų sėkmingų tyrimų paskutiniais dešimtmečiais. Šiuo metu daugelyje išsivysčiusių šalių fitoterapijos taikymas vėl auga. To priežastis, šalia kitų, yra asmeninės atsakomybės prisiėmimas už savo sveikatą. Kaip antai Vokietijoje, augalinių vaistų naudojimas yra gana populiarus. Aukštas augalinių preparatų vertinimas ir sėkmė Vokietijos visuomenėje pasiekta dėl to, kad augaliniams preparatams taikomi tie patys teisiniai reikalavimai, kaip ir sintetiniams vaistams. Daugumoje kitų šalių nėra adekvataus teisinio augalinių preparatų reglamentavimo ir pastarieji dažniausiai vertinami kaip alternatyvi arba pagalbinė priemonė šalia konvencinio gydymo. [1]

Kanapė: jos fitokomponentai ir platus biologinis veikimas

Kanapės yra puikus didelio gydomojo potencialo ir sinergetinio veikimo pavyzdys. Kanapės jau tūkstantmečius buvo pripažįstamos kaip aukšto efektyvumo daugialypio poveikio medicininis augalas, tačiau jo veikimo mechanizmas buvo visiška paslaptis iki kanabinoidų ir endokanabinoidinės sistemos atradimo. Pirmieji kanapėse esantys kanabinoidai atrasti XX a. septintame dešimtmetyje – kanabidiolis (CBD), tetrahidrokanabinolis (THC), kanabigerolis (CBG), kanabichromenas (CBC), kanabivarinas (CBDV), tetrahidrokanabivarinas (THCV). Šiuo metu minima virš 100 kanabinoidų. Iki šiol daugiausiai ištirti yra CBD ir THC, kurių kiekiai kanapėse yra didžiausi ir kuriems atitinkamai priskiriami didžiausi nuopelnai. Per visą laikotarpį nuo kanabinoidų atradimo daugiausiai dėmesio sulaukė THC- dėl savo psichotropinio ir gydomojo poveikių. Tik neseniai  pradėta domėtis kitais kanabinoidais, o tuo tarpu kiti kanapių komponentai, tokie kaip terpenai, iki šiol yra mažai ištirti.

Ir kanabinoidai, ir terpenoidai yra sintetinami kanapės trichomose. Jų abiejų pirmtakas yra geranilo pirofosfatas, kuris prisijungdamas olivetolio arba divarino rūgštis, veikiant atitinkamiems fermentams, suformuoja pentilo arba propilo kanabinoidines rūgštis. Taip pat, geranilo pirofosfatas, veikiamas fermentų gali suformuoti limoneną ar kitus monoterpenoidus arba prisijungdamas  izopentenilo pirofosfatą suformuoti farnesilo pirofosfatą, seskviterpenoidų pirmtaką (1 pav.). [2]

1 pav. Fitokanabinoidų ir kanapių terpenoidų sintezė
1 pav. Fitokanabinoidų ir kanapių terpenoidų sintezė; Taming THC: potencial cannabis synergy and phytocannabinoid entourage effects; Ethan B Russo

Kiti kanapių bioaktyvųjį arsenalą sudarantys komponentai- fenoliai arba fenilpropanoidai, labiausiai paplitę augalų antriniai metabolitai. Jie sudaro apie 10 000 skirtingų struktūrų, įskaitant fenolines rūgštis, tokias kaip benzoino, hidroksicinamo, flavonoidus, flavonolius, flavonus, stilbenus ir lignanus. Kanapėse randama apie 22 flavonoidus, daugiausiai priklausančių flavonų ir flavonolių subklasėms [6]. Augale fenoliai gaminami fenilpropanoidų keliu- nuo fenilanino iki aktyvuoto (hidroksi) cinamo rūgšties derivatyvo (p-kumariollio CoA) ir iki galutinių skaidymo/sintetinimo elementų apigenino-8-C gliukozido, kanflavino A, kanabisino D ir kt. (2 pav. ). [3]

2 pav. Kanapės antrinių metabolitų sintezės keliai
2 pav. Kanapės antrinių metabolitų sintezės keliai; Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and one molecules; Christelle M. Andre et. al.

Kanabinoidai

Fitokanabinoidai atstovauja C21 ir C22 terpenofenolinių komponentų grupę, kurie galima sakyti išskirtinai gaminami kanapėse. Kanabinoidų aptikta ir kituose augaluose, tačiau nepalyginamai mažesniais kiekiais. Kanabinoidų biologinis aktyvumas daugiausiai paremtas jų sąveika su žmogaus endokanabinoidine sistema. Endokanabinoidai moduliuoja/reguliuoja daugelį fiziologinių procesų įskaitant apetitą, skausmo jautrumą, nuotaiką, atmintį, uždegimą, jautrumą insulinui, riebalų ir energijos metabolizmą. Psichoaktyvi dekarboksilinta THCA forma THC, yra dalinis CB1 ir CB2 agonistas su didesniu afinitetu CB1, kuris susijęs su psichoaktyvių savybių pasireiškimu. THC turi ir daugiau molekulinių taikinių, ne vien CB receptorius ir pasireiškia priešuždegiminiu, priešvėžiniu, priešskausminiu, raumenis atpalaiduojančiu, neuro- antioksidaciniu ir antispazminiu poveikiu. Tačiau THC turi ir nepageidaujamų poveikių, tokių kaip nerimas, cholinerginis deficitas, imunosupresija, sedacija, alkis, tachikardija. [2]

CBDA daugiausiai yra pluoštinėse kanapėse ir yra vienas pagrindinių vaisto chemotipų. CBD (dekarboksilinta CBDA) pasižymi gausiu farmakologinio veikimo spektru, kuris buvo per mažai vertinamas daugelį metų, palyginus su THC. CBD, be kita ko, veikia kaip svarbus enturažo komponentas, gebantis sumažinti pašalinius nepageidaujamus THC poveikius. CBD- daug žadantis kanabinoidas, pasireiškiantis priešuždegiminiu, antioksidaciniu, imunomoduliaciniu, mažinančiu pykinimą, anti-artritiniu, priešvėžiniu veikimu. CBD citotoksiškai veikia daugelio rūšių vėžio ląsteles, tuo tarpu apsaugant sveikas ląsteles. CBD taip pat pripažįstamas, kaip efektyvi veiklioji medžiaga gydant nervų sistemos ligas, tokias kaip epilepsija, neurodegeneracines ligas- šizofreniją, išsėtinę sklerozę, veikia antikonvulsiškai, mažina nerimą, turi antipsichotinių, antidepresinių savybių. Be to, CBD pasižymi stipriomis baktericidinėmis, priešgrybelinėmis savybėmis, yra veiksmingas prieš meticilinui atsparų auksinį stafilokoką (MRSA). CBD mažina riebalų sintezę sebocituose ir sukelia apoptozę aknės atveju. [2]

Kanabichromenas (CBC) daugiausiai pasižymi priešuždegiminiu, slopinančiu (sedaciniu), analgetiniu, antibaktericidiniu ir priešgrybeliniu poveikiu, o taip pat yra citotoksiškas vėžio ląstelių kultūroms. CBC yra anandamido skaidymo inhibitorius. CBC ekstraktas graužikų modelyje veikė antidepresiškai.[2]

Kanabigerolis (CBG) – santykinai silpnas CB1 ir CB2 agonistas, TRPM8 antagonistas, stiprus alfa-2 adrenoreceptorių agonistas, vidutinis 5-HT1A antagonistas, GABA skaidymo inhibitorius, stipresnis, nei THC ir CBD, kas sako apie raumenis atpalaiduojantį poveikį. Analgetinis, antieriteminis poveikis ir gebėjimas blokuoti lipooksigenazę pralenkia THC. CBG pasižymi ir priešgrybelinėmis, antidepresinėmis, nežymiai antihipertenzinėmis savybėmis, yra gana stiprus AEA inhibitorius, citotoksiškas vėžio ląstelėms, mažina keratinocitų proliferaciją. CBG yra efektyvus prieš MRSA. [2]

THCV (tetrahidrokannabivarinas) yra THC propilo analogas ir gali moduliuoti pastarojo intoksikaciją. Įdomu, kad esant žemoms koncentracijoms jis veikia kaip CB1 antagonistas, o esant didesnėms- kaip agonistas. THCV mažina kūno riebalus, turi antikonvulsinių savybių, taip pat mažinančių hiperalgeziją ir uždegimą veikiant per CB1 receptorių ir slopinančių skausmą per CB2. [2]

CBDV (kanabidivarinas) yra CBD propilo analogas, iki šiol mažai nagrinėtas. Grynas CBDV slopina diacilglicerolio lipazę ir gali mažinti jos produkto, endokanabinoido 2-AG aktyvumą. Taip pat pasireiškia antikonvulsinėmis savybėmis. [2]

CBN (kanabinolis) yra nefermentinis oksidacinis šalutinis THC produktas. Jis turi mažą afinitetą CB1 bei CB2 ir buvo manoma, kad jis yra neaktyvus, kai buvo testuojamas vienas. Tačiau su THC turėjo didesnį sedacinį poveikį. CBN pasireiškia antikonvulsinėmis, priešuždegiminėmis savybėmis ir stipriu poveikiu MRSA, skatina kaulų formavimąsi. CBN yra TRPV2 agonistas, panašiai kaip CBG slopina keratinocitų proliferaciją nepriklausomai nuo kanabinoidinių receptorių. [2]

Terpenoidai kanapėse

Terpenoidai sudaro didžiausią medžiagų grupę augaluose, aprašytų jų yra apie 15-20 000 [2]. Kanapėse randama apie 100 terpenų molekulių. Terpenai klasifikuojami pagal izopreno fragmentų  (turinčio 5 anglies atomus) kiekį, pvz.  monotepenai turi 10 anglies atomų, seskviterpenai- 15 ir pan. Mono- ir seskviterpenai kanapėse daugiausia randami žieduose, šaknyse ir lapuose. Pagrindinai iš jų yra D-limonenas, beta mircenas, alfa ir beta pinenas, terpinolenas ir linalolas. Seskviterpenai ir beta- kariofilenas, alfa- humulenas didesniais kiekiais randamas žieduose. Tritepenų daugiausiai yra kanapių šaknyse (friedelinas ir epifriedelanolis), pluošte (beta -mircenas) ir kanapių aliejuje (cikloartenolis, beta-amirinas ir damaradienolis) [2].Terpenoidai, kurių kiekis didesnis nei 0,05 proc. laikomi farmakologiškai reikšmingais. Terpenoidai yra lipofoliniai ir jų farmakologinis veikimas yra daugialypis. Jie lengvai  pereina ląstelių membranas, kaip ir smegenų kraujo barjerą, sąveikauja su neuronų  ir raumenų jonų kanalais, neurotransmiterių receptoriais, su G baltymu susijusiais receptoriais, antriniais signalų perdavimo keliais ir fermentais [2]. Bendras terpenoidų ir kanabinoidų veikimo principas pavaizduotas 3 ir 4 pav.

D-limonenas, pagrindinis citrinų ir kitų citrusinių terpenas ir kitų monoterpenų pirmtakas. Studijose su gyvūnais nustatyta, kad citrusinis aliejus, skiriamas įvairiomis dozėmis ir metodais veikia kaip stiprus anksiolitinis preparatas, o citrinos aliejus padidina serotoniną prieškaktinėje žievėje ir dopaminą hipokampe per 5-HT1A. Klinikinėje studijoje gauti geri citrusinio aliejaus antidepresinio veikimo rezultatai. Limonenas taip pat veiksnus prieš vėžio ląsteles. Limoneno kepenų metabolitas- perilo rūgštis turi antistresinį poveikį. Limonenas efektyviai gydo gastroezofaginį refliuksą. Citrusinių eterinis aliejus, turintis limoneno patvirtintas kaip veiksmingas gydant dermatofitus, o citrusinių eterinis aliejus su terpenoidų profiliu, panašiu, kaip kanapėse veikia kaip stiprus laisvųjų radikalų nukenksmintojas. [2]

Beta- mircenas yra kitas paplitęs kanapių monoterpenoidas, turintis platų veikimo spektrą: mažinantis uždegimą per prostaglandiną E-2, blokuojantis kepenų kancerogenezę. Mircenas veikia kaip analgetinas (pelių modelyje) ir manoma tai veikia per alfa-2 adrenoreceptorius. Jis nėra mutageninis. Mircenas, kuris yra apynių preparatų sudedamoji, dalis yra naudojamas sedaciniam poveikiui. Mircenas taip pat turi raumenis atpalaiduojantį poveikį. [2]

Alfa -pinenas biciklinis monoterpenas ir yra labiausiai paplitęs terpenoidas gamtoje. Jis randamas spygliuočiuose ir daugybėje kitų augalų, saugantis juos nuo vabzdžių. Alfa -pinenas veikia priešuždegimiškai per PGE-1 ir plečiantis bronchus mažomis dozėmis. Timsros ir šalavijo eteriniai aliejai, kur gausu alfa -pineno veiksmingi prieš MRSA, bet to jis manoma yra plataus spektro antibiotikas. Alfa -pinenas sukuria biosintezės bazę CB2 ligandams. O ypatingai traukia dėmesį tai, kad jis veikia kaip acetilcholinesterazės inhibitorius, padedantis atminčiai. [2]

D-linalolas yra monoterpenoidinis alkoholis, būdingas levandoms. Levandų eterinis aliejus mažina odos nudegimus, nepaliekant randų. Taip pat pastebėtas linalolo sedacinis, vietinis anestetinis poveikis, panašiai kaip mentolio ir prokaino. Anestetinis poveikis manoma perduodamas per adenosino A2A receptorius, o taip pat jonotropinius glutamato receptorius (pelių modeliai). Linalolas parodė turintis antikovlulsines ir antiglumatergines savybes, Ocimum basilicum (kvapnusis bazilikas) eterinis aliejus (apie 44 proc linalolo) ir sumažina dirbtinai sukeltus priepuolius. Be to, tyrime, linanolas sumažino  K+  sukeltą glutamato išskyrimą ir pašalinimą pelių sinaptosomose. Apibendrinama, kad  glutamato ir GABA sistemų moduliacija yra pagrindinis sedacinio, anksiolitinio ir antikonvulsinio linalolo ir jo gausių eterinių aliejų veikimo mechanizmas. Taip pat pastebėtas linalolo veiksmingumas prieš leišmanijas ir mažesnis poreikis opioidų pcientams po operacijos. [2]

Beta-kariofilenas – tai įprastas kanapių terpenas ir dažniausiai dominuojantis kanapių ekstrakte. Kariofileno yra juoduosiuose pipiruose, kopaibos balzame. Kariofilenas pasižymi priešuždegiminėmis savybėmis veikiant per PGE-1, efektyvumu panašiu į fenilbutazoną, kuris turi žymų toksinį poveikį, o eterinis aliejus su kariofolenu veiksnus kaip etodolacas ir indometacinas. Tačiau priešingai nei pastarieji vaistai, kariofilenas yra skrandyje citoprotekcinis, UK kanapių ekstraktu buvo gydoma dvylikapirštės žarnos opos. Kariofilenas, esantis eterinio aliejaus sudėtyje veiksmingas prieš maliariją. Galbūt didžiausias atradimas yra tas, kad jis veikia kaip pilnas selektyvus CB2 agonistas ir nėra kanapių fitokanabinoidas. Tyrimai parodė, kad šis komponentas ir mažomis dozėmis veikia priešuždegimiškai ir analgetiškai, manoma per CB2 receptorius. [2]

Nerolidolis yra seskviterpeno alkoholis, turintis sedacinių savybių, randamas apelsinų ir kitų citrusinių žievelėse. Tyrime jis sumažino dirbtinai sukeltas adenomas žarnyne gyvūnų modelyje. Jis veiksmingas prieš grybelį, protozoalinius parazitus, maliariją ir leišmaniozę. [2]

Kariofileno oksidas yra seskviterpenoidinis oksidas, būdingas melisai, taip pat eukaliptui, daugialapei mirtenei. Augale jis saugo nuo vadzdžių, grybelių. Analogiškai, priešgybelinės kariofileno oksido savybės pasitarnauja ir gydymui- klinikiniame tyrime patvirtintas jo veiksmingumas, kaip ciklopiroksolamino ir sulkonazolo. In vitro tyrime jis pasireiškė trombocitų agregaciją mažinančiomis savybėmis. [2]

Fitolis yra kanapių diterpenas, chlorofilo ir tokoferolio skilimo produktas. Tyrime fitolis apsaugojo nuo vitamino A sukeltos teratogenezės, nuslopindamas retinolio virtimą žalingu metabolitu. Fitolis taip pat padidino GABA raišką nuslopindamas vieną iš jį skaidančių fermentų. [2]

Pentacikliniai  triterpenai, tokie kaip beta-amirinas ir cikloartenolas plataus spektro bioaktyvumu, įskaitant įskaitant antibakterines, priešgrybelines, priešuždegimines ir priešvėžines savybes. Jie yra daugelio medicininių augalų sudėtyje. [2]

Fenoliai ir jų gydomasis potencialas kanapėse

Augaluose fenoliniai komponentai veikia kaip antioksidantai, apsaugantys nuo oksidacinio streso. O žmonių atveju pastebėta fenolinių komponentų vartojimo ir sumažėjusio chroniškų ligų, tokių kaip vėžys, širdies ir kraujagyslių bei neurodegeneracinių ligų pasireiškimo koreliacija. Tačiau šie teigiami poveikiai sveikatai vargu ar gali būti paaiškinti vien tik jų antioksidacinėmis savybėmis, nes jie yra sunkiai įsisavinami. Fenoliniai  junginiai gali padidinti endogeninių antioksidantų fermentų kiekį in vivo dėl savo gebėjino veikti kaip pro-oksidantams ir gaminti reaktyviąsias deguonies formas. Jų veikimas taip pat pasireiškia per nespecifines prisirišimo prie baltymų sąveikas. Polifenoliai įtakoja fermentus, tokius kaip citochromas P450 ir lipoksigenazė. Flavonai ir flavonoliai kanapėse turi platų poveikio spektrą, įskaitant poveikius, kuriuos turi terpenai ir kanabinoidai. Jie veikia priešuždegimiškai, veiksmingi prieš vėžį, neurodegeneracines ligas. [3]

Atliktame kanapių fenolinės sudėties tyrime, imant 4 kanapių rūšis, nustatyti 22 fenoliniai junginiai- kanflavinas A ir B (kurie yra specifiniai kanapių fenoliai), kvercetino- 3-glukozidas, katechinas ir epikatechinas, kanabisinas A, B ir C, luteolin-7-O-glukozidas, rutinas, kamferolio-3- O-glukozidas, apigenin-7-glukozidas, kamferolis, apigeninas, kvercetinas, luteolinas, chlorogeninė rūgštis ir kt. Fenolinių junginių tirtuose kanapių žiedynuose rasta nuo 10,51 iki 52,58 mg GAE/g priklausomai nuo kanapių veislės. [6]

Specifinis kanflavinas A ir B yra stiprus prieuždegiminis komponentas, veikiantis per prostaglandino E2 ir 5- lipoksigenazės slopinimą [3]. Be to, kanflavinas A ir B parodė neuroprotekcines savybes įtakojant amiloido β  perduodamą neurotoksiškumą PC12 ląstelėse [6]. Atvejo studijų rezultatai parodė, kad kvercetinas, kamferolisir luteolinas, vartojant dideliais kiekiais, žymiai sumažina bendrą vėžio riziką [7]. Kvercetinas turi priešuždegimines, neuroprotekcines, baktericidines savybes, apsaugo nuo širdies ir kraujagyslių ligų. [8]. Kamferolis tyrime sumažino gastrito ir pankretito uždegiminius pažeidimus [9]. Epikatechinas laikomas stipriu antioksidantu, neutralizuojančiu ROS, gerina kraujagyslių ir širdies būklę, dėl savo insuliną imituojančio efekto tinkamas diabeto, taip pat kepenų ligų atveju, kaip ir dauguma fenolių veikia priešuždegimiškai. [10]. Apigeninas pasireiškia anksiolitinėmis ir estrogeninėmis, o taip pat priešvėžinėmis savybėmis. Lignanų grupę kanapėse atstovauja lignanamidai kanabisinas A, B ir C. Lignanams būdingas platus sveikatą gerinančio veikimo spektras- antioksidacinis, antivirusinis, antidiabetinis, priešvėžinis, mažinantis nutukimą. Dėl enterolignanų struktūrinio panašumo su estrogenais, šios medžiagos gali padėti kovoti su hormonų įtakotomis vėžio formomis. Beje, lignanų veikimas yra sudėtingas ir daugialypis. [3]

Polifenolių mokslinių tyrimų yra nemažai, įskaitant ir tuos, kurie randami kanapėse, todėl čia išvardintos  jų savybės ir veikimo mechanizmai yra tik pavyzdžiai, parodantys galimą bendrą visų kanapės fitokomponentų veikimą.

Fitokomponentų sąveika kanapių ekstraktuose

Dabar vis dažniau pripažįstama, kad augalų nauda sveikatai paremta įvairių komponentų sąveika, o ne vienos medžiagos savybėmis. Taip ir kanapių gydomoji vertė pasireiškia sinergetiškai arba antagonistiškai veikiant įvairiems jos komponentams. Kadangi THC yra vienas iš daugiausiai tyrinėtų kanapės komponentų, dažniausiai yra minima THC ir CBD sąveika (žr. žemiau), o apie kitų kanabinoidų tarpusavio ryšį žinoma mažai. Atliekami grynų kanabinoidų ir kanapių ekstraktų tyrimai suteikia tam tikrų žinių apie kanabinoidų sąveikas, tačiau gauti rezultatai gali būti nulemti ne tik kanabinodų, tačiau ir kitų kanapių komponentų- terpenų, flavanoidų, riebalų rūgščių ir kt. veikimu.

Toliau pateikiami ekstraktų tyrimų duomenys, fitokomponentų sinergijos pavyzdžiai. Kaip pastebėta ekstraktų ir grynų komponentų poveikio TRP kanalams tyrime, įvairūs kanapių ekstraktai ir gryni komponentai skirtingai veikia TRP kanalus. Išvadoje rašoma, kad ekstraktai TRP atžvilgiu veikė panašiai kaip gryni komponentai, tačiau kai kuriais atvejais veikimas buvo papildytas ekstraktų komponentų farmakologiniu veikimu, tokiu kaip inhibicinis MAGL ir NAAA veikimas arba AEA skaidymo slopinimas, TRPM8 antagonizavimas arba TRPA1 aktyvavimas- veikimas buvo stipresnis, nei grynų kanabinoidų. Šios studijos trūkumas yra tas, kad rezultatai gauti in vitro tyrime, kur komponentų efektyvumas tirtas ne natūralioje aplinkoje esančių ląstelių su TRP raiška, kur TRP lokalizacija ląstelės struktūroje ir viduląstelinėje organizacijoje yra skirtinga, nei HEK-293 ląstelių, naudotų tyrime. Taip pat nebuvo vertinta, ar šie tirtų komponentų poveikiai buvo tiesioginiai kanalų atžvilgiu. [4]

Svarbus tyrimas atliktas 2019 m. Liran Baram ir bendraaut., kuriame vertintas 12-os kanapių ekstraktų poveikis 12-ai vėžio rūšių ląstelių. Ekstraktai atrinkti pagal 5 kanabinoidų sudėties profilius, kurie ir sudarė grupes su dominuojančiais kanabinoidais: 1- CBG (vienas ekstraktas), 2- CBD ir CBC (trys ekstraktai), 3- CBDA  (du ekstraktai), 4- delta9-THC tipo (trys ekstraktai), 5- delta9-THCA (trys ekstraktai). Tyrimas parodė, kad kanapių ekstraktai sumažino vėžio ląstelių gyvybingumą, proliferaciją ir sukėlė apoptozę. Be to, pastebėta, kad ekstraktai skirtingai ir selektyviai veikia įvairias vėžio ląsteles- kai kurie ekstraktai arba jų grupė buvo veiksmingesni prieš tam tikras vėžines ląsteles, palyginus su kitomis. Beje, veiksmingumas gali skirtis net esant vienodam dminuojančio kanabinoido kiekiui, kaip, pvz. skirtingų ekstraktų su tokiu pačiu delta9-THC kiekiu poveikis vėžio ląstelių gyvybingumui skyrėsi labai žymiai. Atitinkamai, poveikio rezultatai skyrėsi gryno delta9-THC ir jo ekstrakto. [5]

Manoma, kad fitokanabinoidai veikia per skirtingus kelius ir receptorius, kurie įvairių vėžio rūšių atveju yra skirtingi. Kanabimimetinių receptorių (receptoriai kurie sąveikauja su kanabinoidais), įvairiose vėžio rūšių ląstelėse raiška yra skirtinga. Todėl tikėtina, kad tai įtakoja tokį daugialypį ekstaktų veikimą skirtingoms ląstelių rūšims. Tyrimo išvada tokia- kanapių ekstrakto veiksmingumas prieš vėžio ląsteles priklauso nuo ekstrakto sudėties, o taip pat nuo tikslinių ląstelių charakteristikos. [5]

Žiurkių modelyje CBD ekstraktas (ekstraktas, kuriame yra santykinai didelis kiekis CBD) anti-hiperalgeziškai stipriau veikė nei grynas CBD, pagerino šiluminį jutimą ir nervinių ląstelių augimo faktoriaus lygį bei sumažino oksidacinį pažeidimą [2].

Pastebėta, kad raumenis atpalaiduojantis poveikis, kas svarbu išsėtinės sklerozės atveju, stipresnis yra kanapių ekstrakto, nei THC vieno. Viename iš tyrimų parodoma, kad CBD ir THC ekstraktai skirtingai veikia hipokampo neuronus, nei gryni komponentai. CBD pasirodė esantis esminis faktorius nabiksimolio burnos gleivinės ekstrakte, sumažinant sunkiai pasiduodantį vėžio skausmą pacientams, kuriems nepadeda opiodai, tuo tarpu kai ekstrakto su dideliu THC kiekiu, kurio sudėtyje CBD nėra, rezultatas nesiskyrė nuo placebo. Studijose nustatyta, kad kanapių ekstrakto poveikis yra 2- 4 kartus stipresnis, nei gryno THC. Yra ir tyrimų, teigiančių priešingai- kad nėra skirtumo tarp THC gryno ir ekstrakto, kaip pvz. Wachtel et al., tyrime, tačiau būtina paminėti, kad bandyme naudotame kanapių ekstrakte THC kiekis buvo 2,11 proc, o CBD- 0,3 proc., t.y. CBD kiekis yra per mažas, kad moduliuoti THC ir kitų medžiagų veikimą [2]. Reikia atkreipti dėmesį į tai, kad ekstraktų efektyvumo tyrimai yra sudėtingi, nevienareikšmiški ir gali būti net klaidinantys dėl netinkamų tyrimo metodų pasirinkimo ar nepilno aprašymo pateikiant rezultatus.

Visi kanabinoidai pasižymi THC šalutinį poveikį mažinančių efektu, tokiu kaip nerimo mažinimas. CBD gali sumažinti THC padarytą žalą atminčiai ir suvokimui. CBD veikia THC farmakokinetiką per skirtingus mechanizmus: suskystinant membranas ir todėl padidinant THC įsisavinimą į raumenų ląsteles; mažinant jo metabolizmą kepenyse dalyvaujant fermentui P450, kur molekulė suskaidoma ir pašalinama. Terpenai taip pat gali įtakoti THC farmakokinetiką padidinant smegenų kraujo barjero pralaidumą. Terpenai gali moduliuoti  THC afinitetą CB1 receptoriams ir sąveikauti su neurotransmiterių receptoriais, kurie prisideda prie terpenų įtakos kanabinoidų perduodamam analgetiniam ir psichotiniam veikimui. Flavanoidai taip pat gali moduliuoti THC farmakokinetiką per P450 fermento slopinimą. [3]

Kaip bendro kanabinoidų ir terpenų veikimo pavyzdys gali būti aknės modelis. Didesnės CBD dozes sukelia sebocitų apoptozę, kurią skatina AEA. Manoma, CBD veikia padidindamas Ca+, per TRP kanalus. Kanapių terpenoidai prisideda prie aknės gydymo. Du citrusinių augalų eteriniai aliejai, kuriuose daugiausiai limoneno, nuslopino Propionibacterium acnes, pagrindinį aknės patogeną (MIC (minimums inhibitory concentration) 0,31 mL·mL-1) ir veiksmingiau nei triklosanas. Linalolo vieno MIC- 0,625 mL·mL-1. Abu eteriniai aliejai nuslopino P. acnes sukeltą TNF-alfa gamybą, taip pastiprinant priešuždegiminį veikimą. Taip pat pinenas, buvo veiksmingiausias arbatmedžio ir eukalipto eterinio aliejaus komponentas prieš P. acnes ir Staph spp. Manoma, kad CBD gausus kanapių ekstraktas būtų naujas tinkamas plataus veikimo vaistas nuo aknės su galimu minimaliu toksiškumu. Žinoma, kad gryni CBD ir CBG yra laba veiksmingi prieš MRSA. Terpenoidas pinenas taip pat efektyviai slopina MRSA ir kitas antibiotkams atsparias bakterijų rūšis. Monoterpenoidai padidina odos pralaidumą ir vaisto patekimą Todėl CBD, bei CBG ekstraktai kartu su pinenu gali būti veiksmingi ir saugūs antiseptiniai preperatai. [2]

Kanabinoidų ir terpenoidų sinergija pasitarnauja ir neuropsichiatrinių ligų gydymui. Kanabinoidų CBD ir CBG savybės dera su citrusinių augalų terpenais, kurie vieni taip pat veikia antidepresiškai. CBD nerimą malšinantis poveikis ekstrakte gali būti padidintas linalolo ir limoneno. Kanapėse esantys CBD ir alfa- pinenas – abu veikia kaip acetilcholinesterazės inhibitoriai. Terpenoidai su skausmą, nerimą mažinančiomis bei raminančiois savybėmis- tokie kaip kariofilenas, linalolas, mircenas padidina kanapių veiksmingumą gerinant miegą. Tyrimuose patvirtinta, kad grynas CBD mažina priklausmybę nuo žalingų įpročių (narkotikų, alkoholio) ir sumažina atkritimo galimybę. Juodųjų pipirų terpenoidų sąstatas- mircenas,veikiantis raminamai, pinenas, padidinantis budrumą ir ypatingai kariofilenas, veikdamas kaip CB2 agonistas bei kitais menamais mechanizmais papildomai prisideda prie kanabinoidų veikimo. Manoma, jog CBD ekstraktas kartu su kariofilenu ir kitais terpenoidais yra daug žadantis priklausomybių gydymo preparatas. [2]

Žemiau lentelėse pateikti kanabinoidų ir tepenoidų bendro veikimo mechanizmai (3,4 pav.).

3 pav. Kanabinoidų ir tepenoidų bendro veikimo mechanizmai; Taming THC: potencial cannabis synergy and phytocannabinoid entourage effects; Ethan B Russo
3 pav. Kanabinoidų ir tepenoidų bendro veikimo mechanizmai; Taming THC: potencial cannabis synergy and phytocannabinoid entourage effects; Ethan B Russo
4 pav. Terpenoidų ir kanabinoidų bendro veikimo mechanizmai; Taming THC: potencial cannabis synergy and phytocannabinoid entourage effects; Ethan B Russo
4 pav. Terpenoidų ir kanabinoidų bendro veikimo mechanizmai; Taming THC: potencial cannabis synergy and phytocannabinoid entourage effects; Ethan B Russo

Išvada

Žmonių sveikatos būklė visame pasaulyje reikalauja ieškoti naujo požiūrio į ligą ir naujų gydymo būdų. Sisteminis požiūris, daugiafunkcinės saugios priemonės turi užleisti kelią simptomatiniam gydymui. Yra nemažai augalų ir jų komponentų tyrimų, patvirtinančių jų gydomąsias savybes, tačiau  gydymo praktikoje šios žinios nėra naudojamos. Reikalingi tolimesni žingsniai, leidžiantys įgyvendinti turimas žinias praktikoje, t.y. adekvatus medicininis požiūris ir atitinkamas teisinis reglamentavimas, o taip pat išsamesni ir gilesni augalų/ ekstraktų, galimybių derinti įvairius natūralios kilmės komponentus, panaudojant sinergiją arba antagonizmą, tyrimai.

Šaltiniai:

  1. Complex Interactions between Phytochemicals; The Multi-Target Therapeutic Concept of Phytotherapy Thomas Efferth, Egon Koch; 2011;
  2. Taming THC: potencial cannabis synergy and phytocannabinoid entourage effects; Ethan B Russo; 2011;
  3. Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and one molecules; Christelle M. AndreJean-Francois Hausman, Gea Guerriero; 2016;
  4. Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes; De Petrocellis LLigresti AMoriello ASAllarà MBisogno TPetrosino SStott CGDi Marzo V.; 2011;
  5. The heterogeneity and complexity of Cannabis extracts as antitumor agents; Liran Baram, Ella Peled, Paula Berman, Ben Yellin, Elazar Besser, Maya Benami, Igal Louria-Hayon, Gil M. Lewitus, David Meiri; 2019;
  6. Analysis of Phenolic Compounds in Commercial Cannabis sativa L. Inflorescences Using UHPLC-Q-Orbitrap HRMS; Luana IzzoLuigi CastaldoAlfonso NarváezGiulia GrazianiAnna GaspariYelko Rodríguez-Carrasco, and Alberto Ritieni ; 2020;
  7. Consumption of the Dietary Flavonoids Quercetin, Luteolin and Kaempferol and Overall Risk of Cancer – A Review and Meta-Analysis of the Epidemiological Data; Dr. J. D TenaMs. Estefanía Burgos-MorónMr. José Manuel Calderón-MontañoDr. Ismael SanzDr. Jorge SainzDr. Miguel Lopez-Lazaro; 
  8. Overviews of Biological Importance of Quercetin: A Bioactive Flavonoid; Alexander Victor Anand DavidRadhakrishnan ArulmoliSubramani Parasuraman; 2016;
  9. Kaempferol, a dietary flavonoid, ameliorates acute inflammatory and nociceptive symptoms in gastritis, pancreatitis, and abdominal pain; Kim SHPark JGSung GHYang SYang WSKim EKim JHHa VTKim HGYi YSKim JHBaek KSSung NYLee MNKim JHCho JY; 2015;
  10. Molecular Mechanisms and Therapeutic Effects of (−)-Epicatechin and Other Polyphenols in Cancer, Inflammation, Diabetes, and Neurodegeneration; Joseph Shay,Hosam A. Elbaz,Icksoo Lee,Steven P. Zielske,Moh H. Malek, Maik Hüttemann; 2015.

Atliktame tyrime TRPM8 antagonistas kanabigerolis, nepsichotropinis kanabinoidas, sustabdė storosios žarnos vėžio vystymąsi

 

Santrumpa

Kanabigerolis (CBG) yra saugus nepsichotropinis iš kanapės augalo išgautas kanabinoidas (CB), kuris sąveikauja su tam tikrais taikiniais, susijusiais su vėžio vystymusi. Konkrečiai, CBG galimai blokuoja neselektyvius joninius kanalus (TRP) M8 (TRPM8), aktyvuoja TRPA1, TRPV1 ir TRPV2 kanalus, blokuoja 5-hidroksitriptamino receptorių 1A (5-HT1A) ir stabdo endokanabinoidų rezorbciją. Šiame tyrime aiškinamasi, ar CBG apsaugo nuo storosios žarnos vėžio vystymosi. Nustatyta, kad CBG paskatino apoptozę, stimuliavo ROS gamybą, padidino CHOP mRNA ir sumažino CRC (storosios žarnos vėžio) ląstelių augimą. CBG poveikis ląstelių augimui buvo nepriklausomas nuo TRPA1, TRPV1 ir TRPV2 kanalų aktyvavimo, buvo dar padidintas CB2 receptoriaus antagonistu ir atkartotas kitais TRPM8 kanalų blokuotojais, bet ne 5-HT1A antagonistu. Be to, pastebėta, kad CBG poveikis ląstelių augimui ir CHOP mRNA raiškai buvo mažesnis ląstelėse, kuriose TRPM8 yra užblokuotas (angl.silenced). In vivo CBG nuslopino ksenograftų tumorų augimą, o taip pat cheminiu būdu sukeltą storosios žarnos vėžio vystymąsi. CBG sustabdė storosios žarnos vėžio progresavimą in vivo ir selektyviai nuslopino CRC ląstelių augimą- tokį poveikį turi ir kiti TRPM8 antagoistai. CBG turėtų būti svarstomas kaip CRC prevencijos ir gydymo priemonė.

Tyrimai ir rezultatai

Susirgimų vėžiu vis daugėja, o storosios žarnos vėžys pasaulyje pagal dažnumą iš visų vėžio rūšių yra trečioje vietoje tarp vyrų ir antroje vietoje tarp moterų. Todėl neatidėliotinai reikalingos naujos gydymo ir chemoprevencinės priemonės. Kanapės augalas turi virš 100 fitokanabinoidų ir kai kurie iš jų yra kandidatai būti nauja nuo vėžio gelbstinčia medžiaga. Be tiesioginio priešvėžinio veikimo, fitokanabinoidai geba sumažinti keletą svarbių šalutinių chemoterapijos poveikių.

Žinoma, kad delta9- tetrahidrokanabinolis (THC), taip pat kaip sintetiniai ir endogeniniai CB receptorių agonistai veikia signalų perdavimo kelius, susijusius su vėžio vystymusi. Tačiau klinikinis THC panaudojimas yra ribotas dėl nepageidaujamo psichotropinio poveikio. Todėl susidomėjimas nepsichotropiniais fitokanabinoidais, kurie turi mažą afinitetą CB receptoriams paskutiniu metu stipriai auga. Vienas iš labiausiai ištirtų kanabinoidų yra kanabidiolis (CBD), kuris, kaip jau pastebėta, turi priešvėžinių savybių. Kiti kanabinoidai yra mažiau ištirti. Vienas iš tokių komponentų yra kanabigerolis (CBG). Ir senesni, ir nauji tyrimai patvirtina analgetinį, priešeriteminį, antibakterinį, antidepresinį, antihipertenzinį CBG poveikį. Yra patvirtintas CBG didelių dozių citotoksinis poveikis žmogaus epitelioidinės karcinomos ląstelėms, CBG taip pat buvo efektyvus prieš krūties vėžį ir sustabdė keratinocitų proliferaciją. Be to, CBG nuslopino eksperimentinį žarnyno uždegimą, kas yra svarbu dėl to, kad neoplazijos, vedančios prieš CRC, išsivystymo rizika tarp opinio kolito pacientų yra padidėjusi. Farmakodinaminiai tyrimai parodė, kad CBG sąveikauja su receptoriais/fermentais, susijusiais su vėžio vystymusi. Konkrečiai, CBG yra silpnas dalinis CB1 ir CB2 receptorių agonistas, slopina endokanabinoidų rezorbciją, yra stiprus 5-HT1A antagonistas ir gali veikti neselektyvius jonų kanalus (TRP). Iš jonų kanalų, CBG yra TRPA1, TRPV1 ir TRPV2 agonistas ir, svarbu, stiprus TRPM8 antagonistas, o TRP kanalai žinomi kaip susiję su vėžinių ląstelių augimu. Šiame tyrime nagrinėtas CBG efektyvumas ir veikimo būdas storosios žarnos vėžio ląstelių augimui, įvertintas galimas chemoprevencinis poveikis storosios žarnos vėžio azoksimetano (AOM) modelyje ir galimas gydomasis efektas storosios žarnos vėžio ksenograftų modelyje.

Šiame tyrime nustatyta, kad CBG sumažino dviejų karcinomos ląstelių kultūrų gyvybingumą, t.y. Caco-2 ir HCT 116 ląstelėse. Kodėl CBG poveikis HTC 116 ląstelėms yra didesnis, palyginus su Caco-2 ląstelėmis kol kas neaišku ir tai negali būti dėl skirtingos TRPM8 raiškos šiose ląstelių kultūrose. Be to, pastebėta, kad CBG stipriau ir efektyviau veikė tada, kai buvo žema serumo koncentracija (1 proc. koncentracija, kuri neveikia, per se, ląstelės gyvybingumo), galimai dėl to, kad serumo proteinai toje terpėje neutralizuoja slopinantį fitokanabinoidų poveikį ląstelių gyvybingumui. Šis pastebėjimas atitinka ankstesnio tyrimo išvadas apie kanabinoidų poveikį gliomos ir prostatos ląstelėms. Be to, atmetama prielaida, kad didesnis CBG citotoksinis poveikis, esant žemai serumo koncentracijai yra dėl padidėjusio ląstelių jautrumo, nes citotoksinio DMSO (dimetilsulfoksidas) poveikis nebuvo keičiamas esant žemai (1 proc.) ar aukštai (10 proc.) FBS (angl. foetal bovine serum)  koncentracijai. Svarbu tai, kad CBG selektyviai veikė storosios žarnos vėžio ląsteles, sveikas žmogaus žarnų epitelio ląstelių kultūras veikdamas labai nežymiai.

Kadangi CBG yra TRPM8 antagonistas, pirmiausiai buvo patikrinta galima šių kanalų įtaka tiriamam CBG veikimui. TRPM8 įtakoja ląstelių proliferaciją/apoptozę ir dabar jis laikomas kovos su vėžiu taikiniu, ypatingai prostatos vėžiu. TRPM8 mRNA aptinkama daugybėje pirminių tumorų, įskaitant CRC audinius. Šiame tyrime pirmą kartą pastebėta, kad TRPM8 mRNA ir baltymų raiška CRC ląstelėse didesnė yra Caco-2, nei HTC 116 ląstelėse. Dar svarbiau, kad CBG poveikis ląstelių gyvybingumui atkartotas sintetiniu TRPM8 antagonistu AMTB, fitokanabinoidais CBD ir CBDV, kurie, kaip ir CBG geba blokuoti TRPM8. CBG buvo toks pat efektyvus, kaip ir CBD, o abu fitokanabinoidai buvo efektyvesni už CBDV ir AMTB. Skirtingai, CBC, fitokanabinoidas, kuris neblokuoja TRPM8, turėjo nedidelį poveikį storosios žarnos ląstelių gyvybingumui. Be to, TRPM8 mRNA užblokavimas lėmė sumažintą citotoksinį CBG poveikį Caco-2 ląstelėse. Apibendrinus, šie rezultatai rodo, kad TRPM8 galimai yra susijęs su CBG sukeliamu CRC ląstelių augimo slopinimu. Galiausiai, tyrime nustatyta, kad CBG turi labai nedidelį citotoksinį poveikį sveikoms žmogaus žarnų epitelio ląstelių kultūroms.

Toliau nagrinėjant šį CBG veikimo pobūdį, aptarti kiti receptoriai (CB receptoriai, TRPA1, TRPV1 ir TRPV2 kanalai, 5-HT1A receptoriai), kurie, remiantis farmakodinaminiais tyrimais yra veikiami CBG. Yra žinoma, kad CB1 ir CB2 receptorių aktyvavimas slopina storosios žarnos vėžio ląstelių augimą. CBG veikia kaip silpnas dalinis CB1 ir CB2 receptorių agonistas. Be to, CBG mažina endokanabinoidų skaidymą, kas buvo pastebėta Caco-2 ląstelėse ir todėl netiesiogiai, per padidėjusį ekstraląstelinį endokanabinoidų lygį aktyvuoja CB receptorius. Nustatyta, kad CBG poveikis ląstelių gyvybingumui nepakito dėl selektyvaus CB1 receptoriaus antagonisto AM251 įtakos ir vėliau padidėjo veikiant CB2 receptoriaus antagonistui AM630. Šie rezultatai paneigia galimybę, kad CBG tiesiogiai ir netiesiogiai veikia per CB receptorių aktyvavimą, kaip tik tikėtina, kad esantis endogeninis CB2 tonas trukdo CBG signalų perdavimui, įtakojančiam ląstelių gyvybingumo mažėjimą. Tokie pat rezultatai pastebėti peritoniniuose makrofagose, kur CBG slopinantis poveikis LPS sukeltai nitrito gamybai buvo vėliau padidintas SR144528, kitu CB2 receptoriaus antagonistu.

Pastebėta, kad CBG veikia kaip santykinai stiprus ir labai efektyvus TRPA1 agonistas ir silpnas TRPV1 ir TRPV2 kanalų agonistas. Tačiau nepanašu, kad CBG veiktų aktyvuojant TRPA1, TRPV1 ir/ar TRPV2 kanalus, nes rutenis raudonasis, neselektyvus TRP kanalų antagonistas, koncentracijomis, kurios buvo keletą kartų didesnės nei IC50, prie kurių blokuojami TRPA1, TRPV1 ir TRPV2 kanalai,  nepakeitė CBG poveikio ląstelių gyvybingumui. Taip pat tai nepanašu, kad CBG poveikis pasireiškia dėl 5-HT1A blokavimo, receptoriaus, susijusio su vėžio vystymusi, nes CBG poveikis nebuvo atkartotas gerai žinomu selektyviu 5-HT1A antagonistu.

Apoptozė ir nekrozė- tai du pagrindiniai procesai, lemiantys ląstelės mirtį. Mokslininkai jau yra nustatę, kad endogeniniai ir iš augalų išgauti kanabinoidai gali sukelti vėžinių ląstelių apoptozę. Tačiau apie CBG informacijos nėra. Naudojant eosino-hematoksicilino dažymo metodą, mokslininkai parodė, kad CBG slopinantis poveikis ląstelių augimui greičiau buvo dėl apoptozės sukėlimo, o ne nekrozės. Pro-apotozinis CBG veikimas buvo patvirtintas pastebėjus padidėjusį 3/7 kaspazės aktyvumą (dvi cisteino proteazės, konkrečiai įtrauktos į apoptozę), DNA skilimą į fragmentus ir CHOP (apoptozę aktyvuojantis baltymas) mRNA raiškos padidėjimą. CBG poveikis CHOP mRNA raiškai buvo anuliuotas Caco-2 ląstelėse, kur TRPM8 RNA yra užblokuota /nutildyta, kas sako apie CBG apoptozinį veikimą per šį kanalą.

ROS yra labai reaktyvios molekulės, paprastai liekančios po normalaus deguonies metabolizmo, kas pirmiausia gaminama mitochondrijose. Taip pat, bazinis ROS lygis, manoma, yra fiziologinis ląstelių proliferacijos ir diferenciacijos reguliatorius, esant balansui su biocheminiais antioksidantais,o didelis ROS kiekis sukelia su mitochondrijomis susijusius procesus, lemiančius apoptozę. Ryšys tarp ROS ir vėžio taip pat nustatytas pastebėjus, kad dauguma chemoprevenciškai veikiančių medžiagų gali būti selektyviai toksiškos vėžio ląstelėms, nes jos padidina oksidacinį stresą ir ROS gamybą, kas atitinkamai nulemia vėžio ląstelių apoptozę. Šioje studijoje mokslininkai parodė, kad CBG koncentracija, gebančia iššaukti apoptozę (žr. aukščiau), selektyviai padidino ROS CRC ląstelėse, o ne sveikose storojo žarnyno ląstelėse, kas leidžia manyti, kad padidinta ROS gamyba gali būti susijusi su CBG sukeliama apoptoze. Kadangi TRPM8 buvo aptikti ant ER (endoplazminio tinklo) ertmės ir ER stresas sukelia ROS ir apoptozę sukeliančio baltymo CHOP gamybą, kurią padidina CBG (pagal gautus rezultatus), keliama hipotezė, kad ER gali būti vienas iš ROS šaltinių.

Pasitvirtinus CBG poveikiui CRC ląstelėse, buvo įvertintas antivėžinis veikimas ir ikiklinikiniame in vivo storosios žarnos vėžio vystymosi modelyje. Pastebėta, kad kasdieninė 3 ir 10 mg/kg injekcija pelėms sumažino įvestų CRC ląstelių ksenograftų augimą. Nors ksenograftų modeliai jau seniai naudojami naujų vaistų bandymuose, tačiau ksenograftų tumorai nesivysto in situ, todėl juose trūksta ląstelių sąveikos su svetimkūnio aplinka. Todėl CBG antivėžinis veikimas buvo išbandytas AOM (azoksimetano) storosios žarnos vėžio vystymosi modelyje, kuriame vėžys vystose žarnos audinyje. Anksčiau, eksperimentiniame storosios žarnos vėžio modelyje mokslininkai pastebėjo, kad farmakologinis endokanabinoidų lygio padidinimas sumažino ikivėžinius pakitimus ir kad kitas kanabinoidas, CBD, pasireiškia chemoprevenciniu poveikiu. Nustatyta, kad skiriama CBG 5 mg/kg dozė visiškai panaikino ACF formavimąsi, neturėjo poveikio polipų formavimuisi ir per pusę sumažino tumorų, sukeltų AOM pelėse. Tokiomis pačiomis dozėmis CBD žymiai sumažino ikivėžinius pakitimus, polipus ir tumorus, o poveikis nepriklausė nuo naudojamų dozių. Neseniai pastebėta, kad 5 mg/kg CBG dozė sumažino kolitą eksperimentiniame pelių modelyje, kas yra svarbu, turint omenyje gerai žinomą žarnyno uždegimo ir storosios žarnos vėžio sąsają.

Išvados

Pagal gautus tyrimų rezultatus, daroma išvada, kad nepsichotropinis Cannabis ingredientas CBG slopina CRC ląstelių vystymąsi, didžiausia dalimi per pro-apoptozinį mechanizmą ir stabdo storosios žarnos vėžio formavimąsi ir augimą in vivo. Slopinantis CBG poveikis tumoro ląstelių augimui siejamas su padidinta ROS gamyba ir yra atkartotas kitu TRPM8 antagonistu, kas leidžia spėti, kad šis receptorius yra, bent jau dalinai susijęs su jo veikimu. Turint omenyje iš kanapės išgautų kanabinoidų saugumą, mokslininkai tikisi radę CBG, kaip daug žadančią veikliąją medžiaga prieš CRC– ir gydančią, ir prevencinę.

 

In vitro neuro-uždegiminis modelis: kanabigerolio poveikis

Jau seniai kanapė (lot. Cannabis Sativa) žinoma kaip augalas, gausus biologiškai aktyvių medžiagų, turinčių teigiamą poveikį sveikatai. Iki šiol iš jos izoliuota apie 120 kanabinoidų, įskaitant Δ9- tetrahidrokanabinolį (Δ9-THC), kanabidiolį (CBD) ir kanabigerolį (CBG). Be THC psichotropinio poveikio, kanabinoidai pasižymi antioksidacinėmis, priešuždegiminėmis savybėmis, kurios lemia neuroprotekcinį veikimą. Iš kanabinoidų, vienas iš geriausiai ištirtų yra CBD ir jo apsaugančios savybės daugeliu sveikatos aspektų, įskaitant neurodegeneracines ligas, yra gerai žinomos. Deja, žinios apie CBG- kitą fitokanabinoidą, taip pat neturintį psichotropinio poveikio, yra ribotos, nors keletas studijų skelbia daug žadančius CBG tyrimų rezultatus, galinčius pasitarnauti žmonių sveikatai.

Šio tyrimo tikslas- pagilinti žinias apie CBG, analizuojant teigiamą jo poveikį in vitro neurouždegimo modelyje.

CBG priešuždegiminės ir antioksidacinės savybės

Oksidacinis stresas ir uždegimas vaidina pagrindinį vaidmenį neurodegeneracinių ligų vystymuisi, įskaitant Alzhaimer‘io, Parkinson‘o ligą ir išsėtinę sklerozę. Kadangi vaistų, gydančių šias ligas nėra, šis tyrimas nukreiptas į naujų veikliųjų medžiagų atradimą, kurios apsaugotų nervų ląsteles nuo degeneracijos ir sustabdytų arba bent jau pavėlintų ligos progresavimą. Sėkmingos strategijos sukūrimui pasitarnautų komponentai, pasižymintys priešuždegiminiu ir antioksidaciniu veikimu. Tokie komponentai gali būti kanabinoidai, išgauti iš Cannabis Sativa. Nors CBD yra jau gerai žinomas dėl savo naudingų savybių, CBG gali turėti dar ir kitokį teigiamą poveikį.

Ankstesniame tyrime mokslininkai nustatė, kad CBG sumažino oksidacinius žymenis, tokius, kaip iNOS, nitrotirozinas ir Poli (ADP-ribozė) polimerazė 1 (PARP-1) ir padidino ląstelių antioksidacinę gynybą moduliuojant SOD1. CBG antioksidacinis veikimas susijęs su CB2 receptoriais. Gydymas CBG apsaugojo IκB-α nuo fosforilinimo ir branduolio faktoriaus- κB (NF- κB) translokacijos bei  moduliavo mitogenų aktyvuojamos baltymų (MAP) kinazės veikimo kelią. Visi šie veiksmai sustabdė ląstelių mirtį.

CBG pasireiškė neuroprotekcinėmis savybėmis eksperimentiniuose Hantington‘o ligos modeliuose ir uždegiminių žarnyno ligų modelyje. Be to,  CBG derivatyvai pasireiškė neuroprotekciniu veikimu Parkinson‘o, Hantington‘o ligos ir išsėtinės sklerozės modeliuose.

Mokslininkai jau nustatė CBG antioksidacines savybes RAW 264.7 makrofaguose, paveiktuose vandenilio peroksidu. Taip pat paskelbta apie priešuždegiminį ir neuroprotekcinį CBG ir jo derivatyvų poveikį in vivo ir in vitro neurodegeneracnių ligų modeliuose.

Priešuždegiminės ir antioksidacinės CBG savybės yra ypatingai svarbios, nes ir uždegimas, ir oksidacinis stresas vaidina pagrindinį vaidmenį nerodegeneracijoje. Šie procesai tarpusavyje yra glaudžiai susiję ir įtakoja vienas kitą. Tai ypač aktualu smegenims, nes jos yra labai jautrios oksidaciniam stresui. Iš tiesų, uždegiminės ląstelės uždegimo vietoje gali gaminti reaktyviąsias formas, sukeliančias oksidacinį stresą, o reaktyviosios deguonies/azoto formos gali lemti tarpląstelinių signalų perdavimo kaskadą, kuri paskatina uždegiminių genų raišką. Imant šiuos procesus atskirai, CBG geba įveikti ir uždegimą, ir oksidacinį stresą, todėl šiuo pagrindu išvystyta strategija yra daug žadanti priemonė prieš neurodegeneracinius sutrikimus.

Uždegiminiame procese dalyvauja skirtingos ląstelių rūšys, įskaitant makrofagus. Jie palaiko homeostazę ir yra tiesiogiai susiję su neurouždegimu, tuo pačiu apytakoje esantys monocitai iš periferijos patenka į centrinę nervų sistemą, padidindami uždegiminį procesą. Todėl šios ląstelės vaidiną pagrindinį vaidmenį centrinės nervų sistemos patologijose, tokiose kaip autoimuninės ir neurodegeneracinės ligos.

Šio tyrimo tikslas- pagilinti žinias apie CBG, analizuojant teigiamą jo poveikį in vitro neurouždegimo modeliuose. Konkrečiai, buvo vertinamas CBG gebėjimas apsaugoti NSC-34 neuronus nuo toksiškumo, sukelto LPS paveiktų RAW 264.7 makrofagų, koncentruojantis į CBG priešuždegimines ir antioksidacines savybes.

Pastebėta, kad CBG padidino gyvybingų ląstelių skaičių, palyginus su kontroline grupe esant visoms testuotoms koncentracijoms. Didžiausias gyvybingų ląstelių skaičius pastebėtas esant 7,5 μM CBG dozei ir ši dozė buvo naudojama tolesniems vertinimams.

Inkubacija LPS stimuliuotų RAW 264.7 makrofagų terpėje lėmė 50 proc. NSC-34 motorinių neuronų ląstelių gyvybingumo sumažėjimą. CBG sumažino neuronų ląstelių žūtį. Šie rezultatai sutampa su kitų tyrimų duomenimis, kur CBG derivatyvai sugebėjo sumažinti M-213 neuronų ląstelių, paveiktų LPS stimuliuotomis BV2 ląstelėmis, žūtį. Be to, buvo pastebėtas CBG ir jo kvinono derivatyvų gebėjimas nuo žūties apsaugoti neurotoksiškomis medžiagomis paveiktas ląsteles- pelių hipokampo HT22 ląsteles ir Neuro-2a neuroblastoma ląsteles, paveiktas glutamatu.

LPS stimuliuotų makrofagų terpė sukelia NSC-34 motorinių neuronų apoptozę, ką rodo suskaidytos kaspazės 3 ir Bax raiška, o Bcl-2 raiška nepastebėta. Išankstinis CBG skyrimas sumažino aktyvios kaspazės 3 baltymo lygį, o Bax raiška nepastebėta, priešingai, Bcl-2 lygis padidėjo. Panašūs rezultatai gauti su RAW 264.7, paveikus H2O2, kur CBG sumažino apoptozę.

Kaip jau anksčiau minėta, motorinių neuronų NSC- 34 paveikimas LPS stimuliuotais makrofagais, padidina uždegiminių citokinų raišką. Išankstinis CBG skyrimas nuslopino uždegimą, sumažinant uždegiminių citokinų IL- 1β, TNF-α, IFN-γ raišką. CBG gebėjimas nuslopinti citokinų išskyrimą paminėtas ir kituose modeliuose. Iš tiesų, eksperimentiniame uždegiminių žarnyno ligų modelyje CBG sumažino IL- 1β, IFN-γ lygius uždegiminiame žarnyne. O Hantington‘o ligos modelyje, CBG sugebėjo sumažinti TNF-α ir interleukino 6 (IL-6) raišką. Be to, CBG derivatyvai parodė priešuždegiminį poveikį: CBG kvinono derivatyvai sumažino TNF-α ir IL- 1β išskyrimą LPS paveiktų VB2 ląstelių terpėje bei TNF-α ir IFN-γ nugaros smegenyse graužikų eksperimentiniame autoimuninio encefalomielito (EAE) modelyje. Abu, ir CBG, ir jo kvinono derivatyvas nusopino IL- 1β, TNF-α ir IL-6 LPS paveiktose mikroglijose. Šio tyrimo eksperimentinėmis sąlygomis pastebėta, kad  NSC-34 motorinius neuronus paveikus LPS stimuliuotų RAW 264.7 terpe, padidėja PPARγ raiška, o išankstinis CBG skyrimas sumažina jų lygį. PPARγ yra ypatingai svarbūs reguliuojant proliferaciją, metabolizmą, diferenciaciją ir uždegiminį atsaką nervų sistemoje. PPARγ agonistai lemia priešuždegiminį ir antioksidacinį atsaką. PPARγ padidėja, paveikus LPS in vivo. Yra žinoma, kad kai kurie kanabinoidai gali aktyvuoti PPARγ, kas lemia, bent jau dalinai priešskausminį, neuroprotekcinį ir priešuždegiminį veikimą. CBG derivatyvai pasireiškia neuroprotekciniu, priešuždegiminiu, išgyvenamumą didinančiu poveikiu, bent jau iš dalies dėl PPARγ aktyvavimo.

NSC-34 ląsteles paveikus LPS stimuliuotų RAW 264.7 terpe, padidėjo oksidacinis stresas, kaip rodo nitrotirozino lygis, kuris žinomas, kaip neurodegeneracinių ligų biologinis žymuo. Taip pat pastebėtas padidėjęs iNOS lygis NSC-34 ląstelėse, paveikus LPS stimuliuotų RAW 264.7 makrofagų terpe. NOS fermentai dalyvauja azoto oksido (NO) sintezėje konvertuojant amino rūgštį L-argininą į L-citruliną. NO gali reaguoti su superoksido anionu ir sudaryti peroksinitritą, potencialų oksidatorių. Yra žinoma, kad iNOS raiška gali būti sukeliama LPS ir citokinų, kaip ir šiame tyrime. Išankstinis CBG skyrimas sumažino ir nitrotirozino, ir iNOS raišką NSC-34 ląstelėse, paveiktose LPS stimuliuotų RAW 264.7 makrofagų terpe. CBG gebėjimas sumažinti pro-oksidacinius žymenis buvo parodytas in vitro H2O2 stimuliuotuose makrofaguose. Taip pat Hantington‘o ligos ir eksperimentiniame uždegiminių žarnyno ligų in vivo modelyje CBG sumažino iNOS raišką. CBG derivatyvai in vivo ir in vitro mažina iNOS. Mokslininkai pastebėjo padidintą SOD1 lygį NSC-34 motoriniuose neuronuose, paveiktuose LPS stimuliuotų RAW 264.7 makrofagų terpe. SOD1 apsaugo ląsteles nuo žalingų superoksido anijonų kiekio, konvertuojant 2 superoksido anijonus į deguonį ir H2O2. Išankstinis CBG skyrimas sumažino SOD1 lygį.

Nustatyta, kad NSC-34 motoriniuose neuronuose, paveiktuose LPS stimuliuotų RAW 264.7 makrofagų terpe, yra sumažėjęs transkripcijos faktorių Nrf-2 lygis. Nrf-2 atsakingas už ląstelės antioksidacinę gynybos sistemą ir yra reguliatorius raiškos genų, susijusių su apsaugojimu nuo oksidacinio streso ir uždegimo, tam kad palaikyti mitochondrijų funkciją, ląstelės redox (oksidacjos-redukcjos reakcijos) ir baltymų homeostazę. Iš tiesų, Nrf-2 įtakoja genus, kurie koduoja baltymus, atsakingus už detoksikaciją, antioksidacinį ir priešuždegiminį veikimą. Įdomu tai, kad išankstinis CBG skyrimas atstatė branduolio baltymo Nrf-2 raišką sumažinant oksidacinį stresą. Antioksidacinis CBG poveikis yra ypatingai svarbus, turint omenyje, kad smegenys yra labai jautrios ląstelės redox būklės pokyčiui, o redox homeostazės smegenyse palaikymas yra pagrindinis veiksnys, norint apsaugoti nuo oksidacinio streso sukelto ląstelių pažeidimo. Nrf-2 turi priešuždegiminį poveikį, patvirtinant, kad uždegiminių citokinų, tokių kaip TNF-α , IL- 1β, IL-6, interleukino-8 transkripcijos slopinimo mechanizmas mikroglijose, makrofaguose, monocituose ir astrocituose yra susijęs su Nrf-2 aktyvacija. Įdomu tai, kad šiame in vitro neurouždegimo modelyje kartu su padidėjusiu Nrf-2 lygiu, pastebėtas sumažėjęs uždegiminių citokinų lygis.

Šio tyrimo rezultatai atitinka ankstesnių tyrimų duomenis, kuriuose matomas teigiamas priešuždegiminis CBG ir jo derivatyvų veikimas. Pelių kolito, sukelto dinitrobenzeno sulfoninės rūgšties (DNBS) suleidus į žarnas, modelyje, CBG sumažino žarnų svorio/ilgio santykį, mieloperoksidazės aktyvumą ir pasireiškė priešuždegiminiu poveikiu. Be to, CBG sumažino NO gamybą ir iNOS baltymo raišką makrofaguose. CBG parodė neuroprotekcinį poveikį Hantington‘o ligos modelyje, pagerindamas motorikos trūkumą, sumažindamas mikrogliozę ir uždegiminius žymenis. CBG derivatyvas, CBG kvinonas VCE-003 parodė neuroproteksinį veikimą išsėtinės sklerozės modelyje. VCE-003 sumažino ligos simptomus, nuslopino mikroglijų reaktyvumą ir moduliavo genų, susijusių su ligos patologija, raišką. Kitas CBG derivatyvas VCE-003.2, veikiant priešuždegimiškai, apsaugojo nuo neuronų degeneracijos eksperimentiniame Parkinson‘o ligos modelyje.

Išvados

Gauti rezultatai rodo, kad CBG turi apsauginį poveikį in vitro neurouždegimo modelyje. CBG sumažino NSC-34 neuronų ląstelių, paveiktų LPS stimuliuotų makrofagų terpe, žūtį, nuslopinant uždegimą ir oksidacinį stresą. CBG ypatingai gerai atstatė antioksidacinę gynybą, padidinant Nrf-2, sumažino oksidacinį stresą ir uždegiminius žymenis. Šių rezultatų pagrindu, remiantis neuroprotekcinėmis savybėmis, mokslininkai skatina CBG naudoti nuo neurodegeneracijos ir toms patologijoms, kur neurouždegimas ir oksidacinis stresas vaidina svarbiausią vaidmenį.

Kombinuotas gydymas su kanapėmis patrigubina sergančiųjų kasos vėžiu išgyvenamumą

Tarptautinė mokslininkų komanda atrado, kad papildomai taikant vieną, jau beveik kliniškai patvirtintą kanapių komponentą šalia standartinės chemoterapijos, trigubai padidėja pelių išgyvenamumas kasos vėžio bandymuose. Jie teigia, kad, jeigu šie rezultatai pasitvirtintų žmonių atveju, tai greitai taptų įprasta praktika ir žymiai prailgintų pacientų gyvenimą. Sergančių kasos vėžiu žmonių išgyvenamumas yra vienas mažiausių iš visų vėžio rūšių.

Qeen Mary Londono universitete mokslininkų komanda, vadovaujama dr. Marco Falaska, gydė kasos tumorą turinčias peles įprasto gemcitabino (GEM) chemoterapija ir kanabidiolio (CBD), nepsichotropinio kanabinoido, kuris slopina su G baltymu susijusius receptorius GPR55,  kombinacija. Jie atrado, kad, palyginus su negydomomis pelėmis arba su tomis, kurios buvo gydomos tik gemcitabinu, kombinacija su kanabidioliu lėmė “žymų išgyvenamumo padidėjimą”.

“Kanabidiolis yra patvirtintas klinikiniam naudojimui, kas reiškia, kad mes greitai galime jį panaudoti klinikiniuoe žmonių tyrimuose”, praneša dr. Falaska. “Jei šie rezultatai pasitvirtintų žmonių atveju, kanabidiolis gana greitai būtų pritaikytas vėžio gydymui, palyginus su tuo, kiek reiktų laukti kol institucijos patvirtintų jį kaip vaistą.”

Paskelbdami tyrimų rezultatus Oncogene, Qeen Mary universiteto mokslininkai, kartu su kolegomis iš Australijos Curtin Health Innovation Instituto, Curtin universiteto, mokslininkais iš Italijos ir U.K. teigia, kad tai “didelis žingsnis link naujo gydymo taikymo, kuris labai padėtų PDAC pacientams”. Jų paskelbtas straipsnis pavadintas ” GPR55 signalų perdavimas skatina kasos vėžio ląstelių proliferaciją ir tumoro augimą pelių modelyje, o jo slopinimas padidina gemcitabino poveikį.”

Kasos latakų adenokarcinoma (PDAC) yra vien agresyviausių vėžio formų ir pacientų išgyvenamumas nedaug pagerėjo per 40 metų, rašo autoriai. Vienerius metus išgyvena tik apie 19 proc., o 5 metus- apie 5 proc. sergančiųjų, todėl nedelsiant reikalinga nauja gydymo strategija. Iki šiol, GEM buvo vienintelis FDA patvirtintas gydymo būdas pirminei PDAC, bet daugeliu atveju chemoterapija prailgina gyvenimą tik keletu savaičių. Taikomi naujesni gydymo būdai prailgina išgyvenamumą, bet tik 2- 4 mėnesiais, palyginus su gemcitabinu, teigia autoriai.

Daugėja patvirtinimų, kad GPR55 turi lemiamą reikšmę įvairiose vėžio formose, tačiau nežinoma, ar receptorių veikimas gali pagerinti išgyvenamumą ir ar ši strategija gali būti realiai pritaikyta gydymui. “Iš tiesų, kol kas nėra tyrimų, nagrinėjančių, ar GPR55 slopinimas gali pagerinti išgyvenamumą transgeniniuose modeliuose, kurie yra artimi žmonių ligų atvejams, rašo autoriai.

Kad išsiaiškinti šią galimybę, mokslininkai naudojo genetinį ir farmakologinį būdą blokuoti GPR55 receptorius KPC pelių PDAC modeliuose. Pirminės studijos parodė, kad genetinis GPR55 pašalinimas, sustabdė vėžio proliferaciją ir žymiai prailgino išgyvenamumą, patvirtinant hipotezę, kad “GPR55 yra esminis faktorius PDAC vystymuisi ir /ar progresavimui in vivo”, pažymi autoriai.

Tolimesni tyrimai su PDAC ląstelių kultūromis parodė, kad GPR55 lygio sumažinimas, sulėtino proliferaciją ir augimą, sutrikdant ląstelės ciklą, o papildomi eksperimentai su genetiškai modifikuotomis pelėmis parodė, kad GPR55 baltymo raiška natūraliai mažinama tumorą slopinančio baltymo TP53, kuris reguliuoja mikroRNA (miRNA) miR34b-3p, lygį.

Autoriai mano, kad šie atradimai duoda užuominą apie mechanizmą, kai TP53 mutacijos skatina ląstelių augimą dėl “neteisingo miR34b-3p lygio reguliavimo”, o to pasekmė yra padidėjusi GPR55 raiška ir sustiprėję  proliferacijos signalai. “Kadangi jau anksčiau pastebėtas miR34b-3p sumažėjimas PDAC atveju ir jo esminė įtaka PDAC progresavimui, mūsų duomenys leidžia teigti apie naujos p53/ miR34b-3p/GPR55 ašies vaidmenį šiame procese.”

Pasitvirtinus, kad PDAC progresavimą galima sustabdyti in vivo genetiškai panaikinant GPR55 geną, mokslininkai toliau tyrė baltymo GPR55 slopinimo poveikį in vitro  pelių PDAC modelyje. Pirminiai tyrimai su PDAC ląstelių kultūromis parodė, kad kanabinoidinis GPR55 inhibitorius CBD blokavo PDAC ląstelių ciklo progresavimą ir ląstelių augimą, kas “reikštų, kad GPR55 yra naujas taikinys, norint sustabdyti PDAC progresavimą”, komentavo autoriai.

Toliau mokslininkai tyrė vieno CBD ir CBD kartu su gemcitabinu poveikį pelių PDAC modelyje. Rezultatai parodė, kad, jei pelės panašų laiką išgyveno su CBD ar gemcitabinu vienu, tai taikant juos kartu, gautas įspūdingas rezultatas- išgyvenamumas padidėjo tris kartus.

Mokslininkai tyrė pelių tumoro pavyzdžius ir nustatė, kad naudojant ši kombinuotą gydymą, vėžio ląstelių proliferacija nuslopinta daug labiau, nei naudojant CBD ar gemcitabiną atskirai. Detalus imunohistocheminis tyrimas sako apie tai, kad CBD veikia signalų perdavimo kelius, kurie susiję su atsparumo gemcitabinui įgijimu. Tai- svarbus atradimas, nes atsparumo vaistui išsivystymas yra “viena iš pagrindinių tokios “liūdnos prognozės” priežasčių”, pabrėžė autoriai. “Mūsų tyrimas, parodantis, kad CBD ir GEM gali įveikti vaisto atsparumo mechanizmus ir padidinti išgyvenamumą KPC pelių modelyje yra labai svarbus, turint omenyje, kad abu vaistai yra patvirtinti medicininiam naudojimui, todėl jų kombinacija galėtų būti greitai ištirta klinikiniuose tyrimuose.

Jie pažymi, kad jų tyrimai pirmą kartą parodė ir patvirtino GPR55, kaip vėžio gydymo taikinį, kuris turi didelę reikšmę ligos prognozei ir išgyvenamumui. Be to, tai veikia ne tik parengtuose transgeniniuose modeliuose, bet GPR55 slopinimą galima pasiūlyti kaip realią gydymo strategiją, sako autoriai.

Šaltinis:

Mary Ann Liebert, Inc., publishers

https://www.genengnews.com/

Ar kanabidiolio pagrindu galima išvystyti judėjimo sutrikimų gydymo ir prevencijos strategiją ?

Judėjimo sutrikimai, pasireiškiantys sergant Parkinson’o liga, diskinezija yra  kūną alinantys simptomai,  susiję su oksidaciniu stresu ir neurodegeneracija. Šių sutrikimų gydymas vaistais iš esmės yra simptomatinis ir nėra tinkamas visiems pacientams, be to sukelia rimtus šalutinius poveikius. Kanabidiolis yra nepsichotomimetinis Cannabis sativa komponentas, kuris turi antipsichotines, anksiolitines, priešuždegimines ir neuroprotekcines savybes. Nors tyrimų, nagrinėjančių šio komponento poveikį judėjimo sutrikimams yra stebėtinai mažai, kanabidiolis tapo daug žadančia  gydymo ar prevencine priemone. Čia bus apžvelgti klinikiniai ir priešklinikiniai tyrimai bei atkreiptas dėmesys į kanabidiolio panaudojimą minėtose srityse.

Kanabidiolis (CBD)

Kanabidiolis (CBD) yra vienas iš virš 100 fitokanabinioidų, randamų augale Cannabis sativa ir galintis sudaryti iki 40 proc. augalo ekstrakto (priklausomai nuo veislės). CBD pirmą kartą buvo išgautas iš marihuanos 1940 m. Adams ir bendr., o jo struktūra išaiškinta Mechoulam’o ir Shvo 1963 m. Po dešimties metų Perez-Reyes ir bendr. pranešė, kad priešingai nei pagrindinis marihuanos komponentas delta 9- tetrahidrokanabinolis (THC), CBD nesukelia psichotropinio poveikio, dėl ko kilo nuomonė, kad CBD yra neveikiantis vaistas. Nežiūrint to, studijos parodė, kad CBD moduliuoja THC veikimą ir pasireiškia plačiu centrinės nervų sistemos veikimu, įskaitant antiepileptinį, anksiolitinį ir antipsichotinį poveikius.

Įdomu, kad CBD nesukelia kito kanabinoido “ketvertuko”, būtent, nejudrumo, katalepsijos, hipotermijos ir antinocicepcinio poveikio. Klinikiniai  ir priešklinikiniai tyrimai parodė teigiamą CBD poveikį gydant judėjimo sutrikimus. Pirmosios studijos, tiriant CBD poveikį distonijai, davė gerus rezultatus. Neseniai tyrimų dėmesys pakrypo į Parkinson’o (PD) ir Hantington’o (HD) ligas. Mechanizmas, paaiškinantis CBD poveikį nėra gautinai ištirtas, iš esmės dėl to, kad minima keletas taikinių, kuriuos veikia CBD. Paminėtina, kad CBD turi priešuždegiminį ir antioksidacinį poveikį, kurie abu susiję su įvairių judėjimo sutrikimų patogeneze, tokių kaip PD, HD ir tardyvinė (vėlyvoji) diskinezija (nekontroliuojami veido ar žandikaulio judesiai ir pan.). Taip pat svarbu pažymėti, kad vaistai, skiriami šiems sutrikimams gydyti yra daugiau simptomatinio pobūdžio ir sukelia žymų nepageidaujamą poveikį. Nežiūrint galimo tinkamumo, studijų apie CBD vaidmenį farmakoterapijoje yra stebėtinai mažai. Čia bus apžvelgti klinikinių ir priešklinikinių tyrimų rezultatai ir atkreiptas dėmesys į CBD galimybes šioje srityje.

CBD veikimo mechanizmas

CBD veikia per keletą molekulinių taikinių, o netrukus bus atskleista dar ir naujų. CBD antagonizuoja CB1 ir CB2 agonistų veikimą ir manoma, kad veikia kaip inversinis šių receptorių agonistas. Be to, paskutiniai duomenys rodo, kad CBD veikia kaip nekonkurentinis neigiamas alosterinis CB1 ir CB2 reguliatorius. CBD yra vaniloidinių TRPV1 receptorių agonistas, o prieš tai paveikus TRPV1 antagonistais, blokuojami kai kurie CBD poveikiai. Paraleliai, CBD stabdo fermentinę hidrolizę ir resorbciją pagrindinio endokanabiniodo anandamido, kuris yra CB1, CB2 ir TRPV1 receptorių agonistas. Anandamido padidinimas CBD dėka, atrodo, lemia kai kuriuos CBD poveikius. Be to, kai kuriuose elgesio modeliuose, anandamido metabolizmo inhibitorių skyrimas turi tokį pat poveikį, kaip CBD.

CBD taip pat pagerina neurotransmisiją, perduodamą per serotonino receptorius 5-HT1A. Iš pradžių manyta, kad CBD veikia kaip 5-HT1A receptorių agonistas, bet vėlesniuose tyrimuose teigiama apie alosterinės sąveikos galimybę arba veikimą per netiesioginį mechanizmą. Nors šis mechanizmas nėra galutinai išaiškintas, dauguma CBD poveikių manoma susiję su 5-HT1A aktyvacija.

Peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai γ (PPARγ) yra branduolio receptoriai, susiję su gliukozės metabolizmu ir riebalų saugojimu, o PPARγ ligandai, kaip nurodoma, turi priešuždegiminį veikimą. Turimi duomenys rodo, kad CBD aktyvuoja šiuos receptorius, nes kai kurie CBD poveikiai užblokuoti PPARγ antagonistų. CBD padidino PPARγ veikimą pelių išsėtinės sklerozės modelyje, kas manoma lemia CBD priešuždegiminį veikimą. Žiurkių Alzhaimerio modelyje CBD per PPARγ stimuliavo hipokampo neurogenezę, nuslopino reaktyvią gliozę, sumažino uždegiminių molekulių skaičių ir atitinkamai sumažino neurodegeneraciją. Be to, in vitro kraujo-smegenų barjero modelyje CBD sumažino išemijos sukeltą pralaidumą ir VCAM-1 lygį- abu poveikiai buvo sumažinti PPARγ antagonistais.

CBD taip pat antagonizuoja su G baltymu susijusius receptorius GPR55. GPR55 manoma yra netipiniai kanabinoidiniai receptoriai, bet ši klasifikacija – kontraversiška. Šiuo metu laikoma, kad GPR55 endogeninis ligandas yra fosfolipidas lizofosfatidilinozitolis. Nors tik keletas studijų sieja CBD poveikį su GPR55, tačiau pažymėtina, kad gyvūnų modelyje GPR55 susijęs su PD ir aksonų augimu in vitro.

Neseniai pranešta, kad CBD veikia su G baltymu susijusius “našlaitėlius” receptorius GPR3, GPR6 ir GPR13, kaip inversinis agonistas. GPR6 susijęs ir su HD, ir su PD. Gyvūnų PD modeliuose, GPR6 trūkumas buvo susijęs ir su sumažėjusia diskinezija sukėlus pažeidimą su 6-OHDA, ir su padidėjusiu jautrumu MPTP neurotoksiškumui. Be to, mokslininkai pastebėjo sumažėjusią GPR6 raišką PD pacientų smegenyse, palyginus su kontroline grupe. GPR3 yra siūlomas išsėtinės sklerozės prognozės biomarkeris.  GPR3, GPR6 ir GPR12 taip pat yra susiję su ląstelės išgyvenamumu ir neuronų išsišakojimu.

Pastebėta, kad CBD veikia mitochondrijas. Pakartotinis ir vienkartinis CBD skyrimas padidina mitochondrinių kompleksų (I, II, II-III ir IV) ir kreatino kinazės aktyvumą žiurkių smegenyse. Graužikų modelyje, kur geležies perteklius sukelia patologinius pažeidimus, panašius į neurodegeneracinius sutrikimus, CBD panaikino geležies sukeltas genetines mitochondrijų DNR modifikacijas, sukcinato dehidrogenazės aktyvumo sumažėjimą. Svarbu paminėti, kad daugelis studijų mitochondrijų disfunkciją sieja su PD patofiziologija.

Paraleliai, keletas studijų parodė priešuždegiminį ir antioksidacinį CBD poveikį. Gydymas CBD mažina uždegiminių citokinų IL-1β, TNF- α, IFN- γ, IL-17 ir IL-6 lygį ir padidina priešuždegiminių citokinų IL-4 ir IL-10 lygį. Be to, jis sumažina iNOS raišką, sukeltą skirtingų mechanizmų. CBD taip pat pasireiškia kaip antioksidantas, atiduodamas elektronus esant įvairiam įtampos potencialui ir užkerta kelią hidroperoksido sukeliamam oksidaciniam pažeidimui. Graužikų PD ir HD modeliuose, CBD padidina antioksidacinio fermento superoksido dismutazės mRNA raišką. Atitinkamai, CBD sumažina oksidacinius parametrus in vitro neurotoksiškumo modeliuose. Priešuždegiminis ir antioksidacinis CBD poveikis lipopolisacharido stimuliuotuose pelių makrofaguose buvo nuslopintas TRPV1 antagonistu. Taip pat pastebėta, kad CBD gali veikti keletą genų, susijusių su cinko homeostaze, kas irgi manoma susiję su priešuždegiminiu ir antioksidaciniu veikimu. CBD veikimo mechanizmas apibendrintas 1 paveiksle.

Parkinson’o liga (PD)

PD yra viena iš dažniausių neurodegeneracinių ligų, kurios dažnumas didėja su amžiumi. PD liečia apie 1 proc. žmonių virš 60 metų. Liga pasireiškia judesių sutrikimais (hipokinezija, tremotas, raumenų sustingimas) ir kitais simptomais (pvz. miego sutrikimais, suvokimo trūkumu, nerimu, depresija, psichotiniais simptomais).

PD patofiziologija iš esmės susijusi su vidurinių smegenų dopaminerginių neuronų praradimu juodosios smegenų medžiagos tankiojoje (kompaktinėje) dalyje (SNpc) ir atitinkamai sumažėjusio dopamino lygiu dryžuotame kūne. Kai atsiranda judesių sutrikimai, jau būna prarasta apie 60 proc. dopaminerginių neuronų, kas reiškia, kad yra apsunkinta ankstyvos diagnozės galimybė. Efektyviausias ir dažniausiai taikomas PD gydymas yra skiriant L-DOPA, dopamino prekursorius, kurie padidina dopamino lygį dryžuotame kūne, palengvinant motorinio sutrikimo simptomus. Tačiau ilgą laiką gydant L-DOPA, jo veikimas tampa nestabilus, kas pasireiškia simptomų kaita (įjungimo/išjungimo efektas). Be to, nevalingi judesiai (vadinama L-DOPA sukelta diskinezija) pasireiškia apie 50 proc. pacientų. Keletas atliktų tyrimų su CBD, skiriamo PD pacientams 4-6 savaites, stebint ne motorinius sutrikimus, parodė sumažėjusius psichotinius simptomus, REM (arba neramaus miego) sutrikimus, pagerėjusią gyvenimo kokybę, manoma dėl anksiolitinio, antipsichotinio bei antipderesinio poveikio.

Graužikų PD modeliuose, tiriant judesių sutrikimų simptomus, CBD skyrimas apsaugojo ir /arba panaikino katalepsinį elgesį. CBD skiriant prieš veikimą kataleptiniais agentais, CBD sutrukdė katalepsijos pasireiškimą priklausomai nuo dozės. Manoma, kad toks poveikis pasireiškė dėl serotonino 5-HT1A receptorių aktyvacijos, nes CBD poveikis buvo užblokuotas prieš tai skyrus 5-HT1A antagonisto. Kituose tyrimuose, CBD sumažino haloperidolio sukeltą katalepsiją ir c-Fos baltymo raišką nugariniame dryžuotame kūne taip pat per mechanizmą, susijusį su 5-HT1A aktyvacija, be to, sumažino padidintą katalepsinį elgesį sukeltą pakartotiniu rezerpino skyrimu.

Priešklinikiniai PD tyrimai su gyvūnais parodė neuroprotekcines CBD savybes. Toksino 6-hidroksidopamino (6-OHDA) injekcija į medialinį priekinių smegenų laidą (pluoštą) sukelia nigrostriatinių dopaminerginių neuronų degeneraciją, kas naudojama, kaip PD modelis. Kai neurotoksinas 6-OHDA ląstelėje oksiduojasi į vandenilio peroksidą ir parakvinoną, tai sukelia  daugiausia katecholaminerginių neuronų žūtį. Ši neurodegeneracija veda prie dopamino nykimo ir tirozino hidroksilazės aktyvumo sumažėjimo uodeguotajame branduolyje- kiaute. Gydymas skiriant CBD 2 savaites kartu veikiant 6-OHDA, apsaugojo nuo šių reiškinių. Kitame tyrime pastebėta, kad CBD teigiamas poveikis po pažeidimo 6-OHDA pasireiškė padidėjusiu antioksidacinio fermento Cu, Zn – superoksido dismutazės mRNA lygiu juodojoje medžiagoje. Šis apsauginis poveikis nėra susijęs su CB1 receptorių aktyvacija. Be to, kad CBD apsaugo nuo domapinerginių neuronų žūties- vertinant   tirozino hidroksilazę imunodažymo metodu – CBD skyrimas po pažeidimo 6-OHDA dar sumažino mikroglijų aktyvaciją smegenų juodojoje medžiagoje.

In vitro tyrime CBD padidino ląstelių išgyvenamumą, paveiktų neurotoksinu MPP+ ir apsaugojo nuo MPP+ sukeliamos kaspazės 3 aktyvacijos ir nervų augimo faktoriaus lygio sumažėjimo (NGF). CBD tai pat paskatino ląstelių diferenciaciją net paveikus MMP+, poveikio, kuris susijęs su trkA receptoriais. MPP+ yra MPTP oksidacijos produktas, kuris slopina dopaminerginių neuronų kvėpavimo grandinės kompleksą I, sukeliant staigią neuronų mirtį. Klinikinių ir priešklinikinių tyrimų duomenys apibendrinti 1 ir 2 lentelėse.

Hantington’o liga

HD yra sunki progresuojanti liga, pasireiškianti judesių sutrikimais, suvokimo praradimu ir psichiniais pokyčiais. HD priežastis- trinukleotidų (CAG) įsiterpimas į huntingtono geno eksoną 4 chromosomoje ir jo paplitimas- 1-10000. Neurodegeneracija HD atveju liečia daugiausia dryžuotojo kūno regioną ir šis neuronų praradimas atsakingas už judesių sutrikimo simptomus. Smegenų žievės degeneracija pastebima vėlesnėse stadijose, o huntingrton’o intarpas matomas nedideliame kiekyje ląstelių, bet visuose HD pacientuose.

Farmakoterapija, taikoma HD atveju yra daugiausia simptomų malšinimo pobūdžio, manoma, kad judesių sutrikimus sukelia dopaminerginis hiperaktyvumas. Tokiam gydymui naudojami tipiniai ir netipiniai antipsichotiniai vaistai, bet kai kuriais atvejais reikalingi dopaminerginiai agonistai. Iš tiesų, dopamino vaidmuo HD nėra visiškai aiškus. Tačiau nei vienas iš tiriamų vaistų nepagerina suvokimo HD atveju.

Paskutiniu metu daugėja tyrimų, siekiančių patvirtinti gydomąjį kanabinoidinių komponentų potencialą HD gydymui, iš esmės dėl kai kurių kanabinoidų hipokinetinių savybių. Kontroliuojamame klinikiniame tyrime pacientai 6 savaites buvo gydomi CBD. Žymaus chorėjos sumažėjimo nebuvo, tačiau ir toksiškumo nepastebėta.

CBD ir kitų kanabinoidų apsauginis poveikis vertintas ląstelių kultūrų HD modelyje, kur ląstelės gamina mutavusį hantingtiną. Šiame modelyje hantingtino įvedimas sukelia greitą didelės ląstelių dalies mirtį. CBD ir kiti 3 tirti kanabinoidai- Δ8-THC, Δ9-THC ir kanabinolis- parodė 54-84 proc. apsauginį poveikį prieš hantingtino sukeltą ląstelių mirtį. Tai vyksta neveikiant CB1 receptorių, nes naudotos ląstelių kultūros PC12 neturėjo CB1 receptorių. Autoriai mano, kad kanabinoidų apsauginis efektas pasireiškia per antioksidacinius mechanizmus.

Gyvūnų modeliuose skiriant 3-nitropropiono rūgštį (3-NP), kvėpavimo komplekso II inhibitorių, sukeliamas dryžuotojo kūmo pažeidimas- daugiausiai dėl kalpaino aktyvacijos ir oksidacinio pažeidimo- kas yra panašu į HD studiją. Sub- chroniškas 3-NP skyrimas žiurkių modelyje sumažina GABA kiekį ir keleto dryžuotojo kūno GABA neuronų žymenų projekcijų mRNA lygį. Be to, 3-NP sumažina antioksidanto fermento superoksido dismutazės -1 (SOD-1) ir -2 (SOD-2) mRNA lygį. CBD skyrimas panaikina arba sušvelnina šiuos 3-NP pažeidimus. CBD neuroprotekciniai mechanizmai nebuvo užblokuoti skyrus CB1, TRPV1 arba A2A receptorių antagonistų.

Visai neseniai klinikiniuose ir ikiklinikiniuose tyrimuose pradėtas nagrinėti CBD kartu su Δ9-THC, santykiu, apytiksliai 1:1 (toliau –CBD/THC). Atitinkamai, kas stebėta su CBD vienu, CBD/THC skyrimas sumažino visus 3-NP sukeltus neurocheminius, histologinius ir molekulinius pokyčius. Šie poveikiai atrodo nėra susiję su CB1 ir CB2 receptorių aktyvacija. Autoriai taip pat mini apsauginį CBD/THC poveikį mažinant padidėjusią iNOS genų raišką, sukeltą malonato. Malonato skyrimas lemia dryžuotojo kūno pažeidimą per apoptozę ir uždegiminius procesus, susijusius su glijų aktyvacija, kas naudojama, kaip ūmios HD modelis.

Sekančiame tyrime nustatyta, kad skiriant panašią kombinaciją, sumažinami visi malonato sukelti pokyčiai, t.y.: padidėjusi edema, sumažėjęs ląstelių išgyvenamumas, padidėjęs nykstančių ląstelių kiekis, didelė glijų aktyvacija ir padidėjęs uždegiminių žymenų (iNOS, IGF-1) skaičius. Nors teigiamas CBD/THC poveikis ląstelių išgyvenamumui buvo blokuoti CB1 ir CB2 antagonistų, CB2 receptoriai atrodo turi didesnį apsauginį vaidmenį.

Teigiamas CBD/THC vaidmuo aprašytas ir R6/2 pelių, transgeniniame HD modelyje. Nors gydymas CBD/THC panašiu deriniu taip pat nepagerino gyvūnų rotacinio testo (angl. rotaroid performance) rezultatų, tačiau sušvelnino elgesį, kuris atspindi distoniją. Be to, gydymas sušvelnina R6/2 pelių metabolinio aktyvumo sumažėjimą smegenų pamato branduoliuose ir smegenų integralumo žymenų pasikeitimus.

Nežiūrint įkvepiančių priešklinikinių tyrimų rezultatų, pilotinėje studijoje su 25 HD pacientais, gydomais 12 savaičių, nepastebėta simptomų pagerėjimo ar molekulinių biožymenų pokyčių. Tačiau, CBD/THC nesukėlė ir neigiamo šalutinio poveikio ar klinikinio pablogėjimo. Autoriai mano, kad reikalingi tolesni tyrimai, naudojant didesnes dozes ir /ar ilgesnį terminą. Neseniai, viename tyrime buvo aprašyti 7 pacientų gydymo kanabinoidais rezultatai (2 iš jų buvo skiriamas CBD/THC, kitiems- dronabinolis arba nabilonas, kanabinoidinių receptorių agonistai): pastebėti pagerėjimai UHDRS judėjimo skalėje ir distonijos subskalėje.

Kiti judėjimo sutrikimai

Distonijai būdingas nenormalus raumenų tonusas, sukeliantis nevalingus raumenų susitraukimus, ir dėl to pasireiškiantys pasikartojantys judesiai arba nenormali poza. Distonija gali būti pirminė, pavyzdžiui paroksizminė diskinezija arba antrinė, dėl kitų sutrikimų ar vaistų vartojimo, tokia kaip tardyvinė (vėlyvoji) diskinezija po ilgalaikio gydymo antipsichotiniais vaistais.

Consroe ir bendraaut. buvo pirmieji, kurie įvertino vieno CBD poveikį judėjimo sutrikimų atveju. Šiame atvirame tyrime 5 pacientams su pasireiškiančiais distoniniais judesiais po 6 savaičių gydymo CBD, 20-50 proc, pagerėjo distoniniai simptomai. Pažymėtina, kad 2 pacientams su PD ženklais pastebėtas hipokinezjos ir/ar ramybės tremoro pablogėjimas, kai gaudavo didesnes CBD dozes. Kitose dvejose DP studijose judėjimo pablogėjimo nepastebėta. Kitame tyrime, skiriant trumpalaikį didelių dozių gydymą  CBD,  konstatuojamas distonijos simptomų pagerėjimas dviems pacientams- vienam su idiopatiniu spastiniu tortikoliu ir vienam su bendrąja torsionine distonija.

CBD poveikis distoniniams judesiams taip pat įvertintas priešklinikiniuose tyrimuose. Žiurkėnų su idiopatine paroksizmine distonija modelyje didelė dozė CBD parodė distonijos progresavimo pavėlinimo tendenciją. Be to, CBD apsaugo nuo betikslio kramtymo judesių padidėjimo, t.y. diskinezijos, sukeltos pakartotiniu rezerpino skyrimu. CBD teigiamas poveikis taip pat pastebėtas L-DOPA sukeltoje diskinezijoje graužikų modelyje, bet tik tada, kai CBD skiriamas kartu su kapsazepinu, TRPV1 receptorių antagonistu. Šis veikimas, manoma, susijęs su CB1 ir PPARγ receptoriais. Be to, gydymas kapsazepinu ir CBD sumažina uždegiminių žymenų, kas pagrindžia  nuostatą, kad priešuždegiminis CBD veikimas gali būti naudingas diskinezijos gydymui.

Be to, CBD/THC naudojamas spastiškumo simptomams gydyti išsėtinės sklerozės atveju. Spastiškumas- tai simptomas, kuris pasireiškia 80 proc. pacientų, sergančių išsėtine skleroze ir tai lemia prastą gyvenimo kokybę. Daugumai žmonių, sergančių išsėtine skleroze, antispazminiai konvenciniai vaistai nepadeda, o kai kurios terapijos yra invazinės, sukeliančios komplikacijų riziką. Paskutiniai duomenys rodo, kad CBD/TCH yra veiksmingas ir gerai toleruojamas gydymo variantas. CBD/THC geba gydyti spazmus, pagerinant gyvenimo kokybę ir turi mažą šalutinio poveikio tikimybę (1,2 lenteles).

Saugumas ir šalutinis poveikis

Svarbus klausimas- ar CBD paremta gydymo strategija yra saugi. Keletas klinikinių ir priešklinikinių tryimų parodė, kad CBD nekeičia metabolinių ir fiziologinių parametrų, tokių kaip glikemija, prolaktino lygis, kraujo spaudimas, širdies ritmas. Taip pat CBD nekeičia hematokrito, leukocitų ir eritrocitų lygio bei bilirubino ir kreatinino lygio kraujyje žmonių atveju. CBD nekeičia šlapimo osmoliariškumo, pH, albumino lygio, leukocitų ir eritrocitų lygio. Be to, in vitro tyrimai rodo, kad CBD neįtakoja embrioninio vystymosi ir nevėžinių (sveikų) ląstelių gyvybingumo. Dažniausiai pasitaikantys šalutiniai CBD poveikiai- nuovargis, viduriavimas, apetito pasikeitimai. CBD, manoma, nesukelia toleracijos.

Judėjimo sutrikimų, einančių kartu su suvokimo sutrikimo simptomais kontekste, kaip minėta anksčiau, svarbu įvertinti galimus CBD  judėjimo ir suvokimo šalutinius poveikius. CBD nesukelia katalepsinio elgesio graužikų modeliuose- netgi geba sumažinti kai kurių medžiagų, sukeliančių katalepsiją, kaip jau rašyta anksčiau. CBD nesukelia ekstrapiramidinių simptomų žmonėse.

Vertinant suvokimą, CBD jo neblogina, o kai kuriais atvejais netgi gerina. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad CBD panaikina deficitą naujo objekto pažinimo teste pelių, kurioms skirtas MK-801 modelyje (protokolas, naudojamas šizofrenijos modelyje), žiurkių, kurioms neonataliniame periode paskirta geležies perteklius, transgeniniame pelių Alzhaimerio modelyje ir pelių cerebrinės maliarijos modelyje. CBD taip pat atstato pažeistą socialinio bendravimo aspektą pelių Alzhaimerio modelyje ir panaikina deficitą vertinant Morris’o vandens labirinte, graužikų Alzhaimerio ligos, smegenų išemijos ir cerebrinės maliarijos modeliuose. Be to, tyrimai rodo, kad CBD per se nekeičia suvokimo užduočių rezultatų ir nesukelia atmetimo po ilgalaikio gydymo. Atitinkamai, viename nesename tyrime, kur CBD buvo naudojamas, kaip pagalbinė priemonė šizofrenijos gydymui, pastebėtas suvokimo funkcijos pagerėjimas (vertinant pagal BACS- trumpas suvokimo vertinimas šizofrenijos atveju), tačiau tai buvo nežymus pagerėjimas. CBD taip pat pagerina kanapių (marihuanos) vartotojų veido emocijų atpažinimą.

Kai kuriais atvejais, ypač kas liečia išsėtinę sklerozę ir HD, klinikinėse studijose, CBD per se neparodė gerų rezultatų. Tačiau skiriant kartu su Δ9-THC santykiu 1:1, pastebėtas teigiamas poveikis. Todėl yra svarbu įvertinti CBD ir Δ9-THC sąveiką ir neigiamus mišinio aspektus. Daug tyrimų nurodo neigiamą Δ9-THC poveikį suvokimui, ypatingai atminčiai ir emocijų atpažinimui. Iš kitos pusės, tyrimai su graužikais ir beždžionėmis rodo, kad CBD geba apsaugoti nuo Δ9-THC  sukelto suvokimo pažeidimo. Nežiūrint to, šis apsauginis poveikis priklauso nuo dozės intervale tarp CBD ir Δ9-THC skyrimo, o taip pat nuo naudojamų elgesio paradigmų. Kai kurios studijos nepastebi CBD apsauginio poveikio prieš Δ9-THC, o nurodo, kad jį pastiprina. Kai kurie tyrimai konstatuoja, kad CBD nepablogina Δ9-THC sukeliamo suvokimo pablogėjimo, o priklausomai nuo dozės, apsaugo nuo jo. Daugkartiniai klinikiniai CBD/THC tyrimai nenustatė motorinių ar suvokimo šalutinių poveikių. Nežiūrint to, vienas atviras tyrimas palygino išsėtinės sklerozės pacientų, vartojančių CBD/THC ir  nutraukusių jų vartojimą rezultatus ir pastebėjo blogesnį balansą jų pablogėjusius suvokimą rodiklius tęsiančių tarpe. Vienoje apžvalginėje studijoje, apimančioje didelę Italijos pacientų, sergančių išsėtine skleroze dalį, suvokimo/psichiniai sutrikimai pastebėti 3,9 proc. atvejų.

Išvados

Čia apžvelgti duomenys rodo apsauginį CBD vaidmenį gydant ir/arba išvengiant kai kurių judėjimo surikimų. Nors tyrimų nedaug, tačiau manoma, CBD yra naudingas gydant distoninius sutrikimus- ir pirminius, ir antrinius. Kai kuriais atvejais, ypač išsėtinės sklerozės, HD, teigiamas gydomasis poveikis pastebėtas, kai CBD naudojamas kartu su THC santykiu 1:1 (CBD/THC). Gali būti, kad šis poveikis pasireiškia dėl THC, nes tai pastebėta ir su kitais kanabinoidiniais agonistais. Nežiūrint to, CBD sumažina nepageidaujamą THC poveikį, tokį kaip apatija, atminties sutrikimai ir psichozė. Duomenų apie HD yra mažai, tačiau rezultatai naudojant CBD/THC išsėtinės sklerozės gydymui yra įkvepiantys. Šio derinio naudojimas paskutiniais dešimtmečiais aprašomas kaip efektyvus gydant spastiškumą, gerinant gyvenimo kokybę kartu su labai silpnu pašalinių poveikių pasireiškimu.

Kas liečia PD, ikiklinikiniai tyrimai- daug žadantys, tik kelete tyrimų nepastebėtas motorinių simptomų paderėjimas gydant CBD. Yra gana didelis skirtumas tarp PD ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų. Gyvūnų tyrimuose teigiamas poveikis pastebėtas, kai CBD skiriamas prieš arba iš karto po to, kai sukeliami PD simptomai. Kai CBD skiriamas po savaitės po 6-OHDA suleidimo, apsauginis poveikis nepastebėtas. Šie duomenys rodo, kad CBD gali būti daugiau prevencinio pobūdžio priemonė. Klinikinėje praktikoje, PD diagnozuojamas, kai jau pasireiškę motorikos sutrikimai- kurie atsiranda maždaug  po 10 metų po prasidėjusios neurodegeneracijos ir ne motorinių simptomų atsiradimo. Kai diagnozė nustatoma, 60 proc. dopaminerginių neuronų jau būna prarasta. Faktas, kad klinikiniuose tyrimuose CBD skiriamas jau žymioje ligos progresavimo stadijoje paaiškina šiuos skirtingus rezultatus. Deja, ankstyvas ligos nustatymas yra sudėtingas, todėl sunku taikyti prevencines priemones. Nustačius ankstyvo PD diagnozavimo kriterijus, padidėtų CBD taikymo galimybes.

Molekuliniai mechanizmai, kurie susiję su CBD motorinių judesių pagerinimu, matyt yra daugiaplaniai. Tyrimų rezultatai rodo, kad tai gali būti susiję su CBD veikimu 5-HT1A, CB1, CB2 ir/ar PPARγ receptorių. Be to, visi judėjimo sutrikimai daugiau ar mažiau susiję su oksidaciniu stresu ir uždegimu, o CBD pasireiškia priešuždegiminiu, antioksidaciniu poveikiu in vitro ir gyvūnų judėjimo sutrikimų modeliuose.

Tyrimų, nagrinėjančių CBD poveikį judėjimo sutrikimams nėra daug. Be to, skirtingas dozavimas ir trukmė, naudojama tyrimuose, o taip pat tai, kad ligos stadija (PD pacientai gydomi tik jau esant pažengusiai ligos stadijai) apriboja teigiamo CBD poveikio pasiekimą ir paaiškina rezultatų neatitikimus. Nežiūrint to, neuroprotekcinis CBD veikimo profilis yra daug žadantis. Be abejonės, reikalingi tolimesni tyrimai, kurie patvirtintų šiuos pirminius duomenis ir paaiškintų mechanizmus, susijusius su prevenciniu ir/ar gydomuoju CBD poveikiu judėjimo sutrikimų atveju.

Paveikslai ir lentelės:

1 pav. CBD veikimo mechanizmas CBD veikia kaip TRPV1, PPARγ ir 5-HT1A receptorių agonistas ir GPR55 antagonistas. CBD yra inversinis receptorių GPR3, GPR6 ir GPR12 agonistas. Be to, CBD antagonizuoja CB1 ir CB2 receptorių agonistus, ir , manoma, kad veikia kaip inversinis agonistas ir neigiamas alosterinis šių receptorių reguliuotojas. CBD slopina FAAH, kas lemia anandamido padidėjimą. Anandamidas aktyvuoja CB1 ir CB2 ir TRPV1 receptorius. Veikiant mitochondriją, CBD padidina mitochondrinių kompleksų aktyvumą. Be to, CBD pasireiškia antioksidaciniu ir priešuždegiminiu poveikiu- kas dalinai susiję su TRPV1, mitochondrijos, PPARγ veikimu.

CBD veikimo mechanizmas

1 lentelė. Klinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

1 lentelė. Klinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

2 lentelė. Ikiklinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

2 lentelė. Ikiklinikiniai tyrimai, kuriuose tiriamas CBD poveikis judėjimo sutrikimams

Paruošta pagal straipsnį “Cannabidiol as a Promising Strategy to Treat and Prevent Movement Disorders?”Fernanda F. Peres 1,2*†, Alvaro C. Lima1†, Jaime E. C. Hallak2,3, José A. Crippa2,3,Regina H. Silva1 and Vanessa C. Abílio1,2

1 Laboratory of Behavioral Neurosciences, Department of Pharmacology, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil, 2 National Institute for Translational Medicine (INCT-TM, CNPq, FAPESP, CAPES), Ribeirão Preto, Brazil, 3 Department of Neuroscience and Behavior, University of São Paulo, Ribeirão Preto, Brazil

Kanapės gali būti naudojamos kaulų lūžių gydymui

Tel Avivo universiteto mokslininkai nustatė, kad nepsichotropinis kanapės komponentas gali padėti gydyti kaulų pažeidimus

Santrumpa

Naujas Tel Avivo ir Hebrajų universitetų mokslininkų tyrimas, paskelbtas žurnale Kaulų ir mineralų tyrimai, atskleidžia naują kanapės medicininio taikymo būdą. Jame teigiama, kad skiriant šį nepsichotropinį komponentą, žymiai pagerėja kaulų gijimas.

Kanapės visame pasaulyje nuo seno buvo naudojamos medicininiais tikslais. Tačiau 1930 ir 1940 metais jos buvo uždraustos dėl kanapės (marihuanos) pripratimo pavojaus. Tik neseniai buvo atrasta medicininė kanapės nauda mažinant Parkinson’o ligos simptomus, vėžį, išsėtinę sklerozę.

Tel Avivo universiteto tyrime teigiama, kad nepsichotropinis kanapės kanabinoidas kanabidiolis (CBD) žymiai pagerina kaulų lūžių gijimą. Tyrimas su žiurkių šlaunikaulio lūžiu parodė, kad CBD, net vienas, atkirai be tetrahidrokanabinolio (THC), pagrindinio psichotropinio kanapės (marihuanos) komponento, žymiai pagreitino šlaunikaulio lūžio gijimą iki aštuonių savaičių.

Nepaneigiamos klinikinės galimybės

Ta pati mokslininkų komanda, dar ankstesniame tyrime atrado, kad kanabinoidų receptoriai, esantys kūne, stimuliuoja kaulų formavimąsi ir stabdo jų nykimą. Tai duoda pagrindą ateityje kanabinoidų pagrindu  pagamintus vaistus naudoti kovai su osteoporoze ir kitomis kaulų ligomis.

“Šis gydomasis kanabinoidinių komponentų potencialas yra paprasčiausiai nenuginčijamas “, teigia Dr. Gabet. “Nors dar daug reikia nuveikti, kad išvystyti tokią terapiją, tačiau aišku, kad, galima išvengti kanapių psichoaktyvumo klausimo. CBD, pagrindinis mūsų studijos objektas, pirmiausia yra priešuždegiminis agentas ir neturi psichoaktyvaus poveikio.”

Dr. Gabet teigia- “Mūsų kūnuose funkcionuoja kanabinoidinė sistema, kuri reguliuoja gyvybiškai svarbias ir mažiau svarbias sistemas. Mes reaguojame į kanapes dėl to, kad mumyse yra vidiniai komponentai ir receptoriai, kurie gali būti taip pat aktyvuojami kanapėse esančių komponentų”. Mokslininkai nustatė, kad kanabinoidai reguliuoja patį skeletą. Net ne per smegenis veikiantys nepsichogeniniai komponentai gali veikti skeletą.

Atskirų komponentų tyrimas

“Mes nustatėme, kad izoliuotas CBD stiprina kaulus jiems gyjant- padidindami kolageninių skaidulų subrendimą, kurios užtikrina kaulo audinio mineralizaciją”, teigia Dr. Gabet. Gydant lūžusį kaulą  CBD, ateityje  jis bus atsparesnis lūžiams.

Tyrėjai vienai grupei žiurkių suleido vieno CBD , o kitai CBD kartu su THC. Įvertinus THC ir CBD veikimo rezultatus, nustatyta, kad ir vienas CBD užtikrino reikiamą gydomąjį stimulą.

“Mes nustatėme, kad ir vienas CBD atskirai gali būti pakankamai efektyvus pagerinant lūžio gijimą”, sako Dr. Gabet. “Kitos studijos taip pat parodė CBD esant saugia substancija, kas duoda pagrindą tolimesnėms klinikinėms studijoms jo naudingumo pagerinant kaulų lūžių gijimą įvertinimui.”

Šaltinis:

American Friends of Tel Aviv University. “No bones about it: Cannabis may be used to treat fractures: Tel Aviv University researcher finds non-psychotropic compound in marijuana can help heal bone fissures.” ScienceDaily. ScienceDaily, 16 July 2015. www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150716124359.htm

Priklausomybė nuo alkoholio ir narkotikų- atkryčio prevencija naudojant CBD

 

Įveikusiems alkoholio ir narkotikų priklausomybę žmonėms išlikti blaiviems yra iššūkis visą likusį gyvenimą. Net metų metus išliekant blaiviems, egzistuoja atkryčio rizika.

Išlikti švariems ir blaiviems 12 mėnesių, priklausomiems nuo alkoholio ir narkotikų žmonėms yra didelis darbas, kurį tenka atlikti reabilitacijoje. Amerikos medicinos asociacijos žurnale paskelbtoje studijoje teigiama, kad nuo 40 iki 60 proc. žmonių, kurie gydėsi nuo šių priklausomybių, patyrė atkrytį pirmais metais. Ir nors atkrytis paprastai įvyksta anksčiau, tačiau žmonės ilgą laiką išlaikę blaivybę, bet kada gali atnaujinti narkotikų ar alkoholio vartojimą.

Kodėl tiek daug priklausomų nuo alkoholio ir narkotikų žmonių besigydant patiria atkrytį ?

Vienas iš atsakymų- smegenų priklausomybės chemija. Narkotikų ir alkoholio vartojimas susijęs su dopamino išskyrimu smegenyse. Tai atitinkamai reguliuoja smegenų atlygio ir malonumo centrus, tuo pačiu ir emocinį atsaką. Tokių žmonių troškimas pojūčių, kurie pasireiškia išsiskyrus dopaminui, tampa svarbesni  nei bet kas kitas- net ir žinant, kad jie rizikuoja atkryčiu, darbo ir šeimos praradimu ir net mirtimi.

Kaip gyjantiems nuo priklausomybių žmonėms išlikti blaiviems ?

Nors turinys priklausomybę žmonės kurį laiką išlieka blaivūs – ar tai pasiekiant gydantis, lankant 12 žingsnių palaikymo grupes, ar derinant abu, išlikti blaiviam visą laiką yra iššūkis. Daugelis šių  žmonių palaiko savo sąmoningumą naudojantis vienu ar keletu iš šių priemonių:

  • 12 žingsnių programos. Dalyvaujama grupiniuose susitikimuose, taikoma asmeninė parama vienas kitam, 12 žingsnių programos veikia tuo pagrindu, kad žmonės padėtų vieni kitiems pasiekti ir išlaikyti blaivybę.
  • Vaistų paskyrimas. Naltreksonas ir Vivitrolis gali padėti vartojantiems opiatus nugalėti priklausomybę.
  • Metadonas. Metadonas gali padėti priklausomiems nuo heroino atsisakyti narkotikų, palengvinant opiatų nutraukimo simptomus ir blokuojant euforinį opiatų poveikį.
  • Gyvenimo būdo pakeitimas. Priklausomybes turėję žmonės turi vengti situacijų ir draugijos, kurie galėtų juos paskatinti vėl vartoti narkotikus ar gerti alkoholį.
  • Sunkumų įveikimo strategijos. Stresas, depresija, nuovargis, vienatvė- visa tai atkrytį skatinantys veiksniai. Turėję priklausomybes žmonės turi išmokti alternatyvių susidorojimo su sunkumais strategijų, kad įveikti gyvenimo nuopolius.

Tačiau, priklausomybes turėję žmonės visada lieka jautrūs atkryčiui- net ir tie, kurie sėkmingai taiko šią taktiką, kad iškilti blaiviems. Mokslininkai toliau bando rasti geresnius ir efektyvesnius gydymo būdus, kad padėti priklausomybių kamuojamiems žmonės išlaikyti blaivumą visą gyvenimą.

Ar CBD gali padėti priklausomiems nuo alkoholio ir narkotikų išvengti atkryčio ?

CBD yra kanapėse esanti medžiaga. Skirtingai, nei THC, kuris yra dažniausiai sutinkamas kanabinoidas, CBD nėra toksiškas. Jis taip pat turi stiprias antiskausmines ir priešuždegimines savybes. Dabar tiriamos jo galimybės gydyti epilepsiją, autizmą ir įprastus psichiatrinius susirgimus. Taip pat atliekami CBD tyrimai dėl galimo jo panaudojimo narkotikų priklausomybei gydyti.

Nesename Scripps tyrimų institute, vadovaujant F. Weiss, atliktas mokslinis  tyrimas, norint įvertinti CBD poveikį žiurkėms, pripratintoms prie alkoholio ir kokaino. Gauti rezultatai -daug žadantys.

Tyrimas parodė, kad žiurkės, pripratintos prie alkoholio ir kokaino, gavusios CBD, buvo mažiau linkę patirti atkrytį. Tai netgi veikė tuo atveju, kai buvo sukurtos sąlygos atkryčiui- stresas, padidintas nerimas- kas paprastai žmonių atveju tą paskatina.

Mokslininkai naudojo gelį su CBD, kuris 7 dienas buvo tepamas ant žiurkių odos. Šios žiurkės buvo anksčiau pripratintos prie alkoholio ir kokaino, kuriuos jos reguliariai ir savanoriškai vartojo. Mokslininkai naudojo įvairius testus, kad nustatyti, kaip gyvūnai reaguoja į stresines ir nerimą provokuojančias situacijas. Jie taip pat įvertino impulsyvumo lygį- psichologinį pėdsaką, kuris gali vesti prie priklausomybės. Rezultatai parodė, kad CBD efektyviai mažina streso atkrytį kartu mažinant nerimą ir impulsyvumą.

Be to, kai po 3 dienų baigus gelio aplikacijas žiurkių kraujyje ir smegenyse jau nebuvo CBD,  teigiamas jo poveikis tęsėsi žymiai ilgiau. Net po 5 mėnesių gyvūnai, kurie buvo gydyti CBD, vis dar rodė atkryčio sumažėjimą.

Spaudoje Weiss pranešė, kad “priklausomybes turintys žmonės patiria atkryčio rizikos būsenas dėl įvairiausių priežasčių. Todėl jas švelninantis poveikis, kuris gaunamas su CBD, yra daug efektyvesnis išvengiant atkryčio, nei priemonės, orientuotos veikti vieną iš būsenų.”

Tyrimo rezultatus galite skaityti čia: https://www.springer.com/gp/about-springer/media/research-news/all-english-research-news/non-psychoactive-cannabis-ingredient-could-help-addicts-stay-clean/15548156

Šie rezultatai gali paskatinti priklausomybių kamuojamus žmones pakeisti gyvenseną. Jei tolimesni tyrimai patvirtins šiuos teiginius ir žmonių atveju pasitvirtins tokie pat geri rezultatai, CBD galės padėti šiems žmonėms išlaikyti blaivumą net ir stresinėse bei nerimą keliančiose situacijose. CBD teigiamas poveikis yra ilgai išliekantis net ir po trumpo gydymo.

Šaltinis:

“Drug and alcohol addiction – relapse prevention with CBD”

https://satimedusa.com/blogs/research/cbd-and-the-prevention-of-drug-and-alcohol-relapse-initial-studies-show-promise

Kanabidiolio įtakojami plastiškumo ir neuroprotekciniai mechanizmai psichinių sutrikimų atveju

Teigiamas kanabidiolio (CBD) poveikis aprašytas daugelio psichinių sutrikimų atveju, įskaitant nerimą, psichozę ir depresiją.

Šio veikimo mechanizmai, deja, vis dar menkai išaiškinti. Neseni tyrimai aiškiai parodė, kad, kaip ir klinikiniai antidepresantai ar netipiniai antipsichotiniai vaistai,  CBD ir vienkartinai, ir kartotinai skiriami, lemia plastiškumo pokyčius. Pavyzdžiui, CBD slopina hipokampo neurogenezės ir dendritų “spygliukų” tankumo mažėjimą, sukeliamą nuolatinio streso ir apsaugo nuo mikroglijų aktyvacijos ir parvalbumino GABA neuronų (angl. parvalbumin-positive GABA neurons) skaičiaus sumažėjimo farmakologiniame šizofrenijos modelyje. Neseniai atrasta, kad CBD moduliuoja ląstelės likimo reguliavimo kelius, tokius, kaip autofagija ir kitus esminius neuronų išgyvenimo mechanizmus neurodegeneraciniuose modeliuose, kas leidžia teigti apie CBD naudą psichiatrinių/suvokimo simptomų, susijusių su neurodegeneracija, gydyme. Straipsnyje aptariami šie mechanizmai ir jų galimas ryšys su CBD teigiamu poveikiu.

Įžanga

Plastiškumas susijęs su tam tikra charakteristika medžiagos, kuri, esant apkrovimui, apsaugo nuo deformacijos. Neurologijoje neuroplastiškumo terminas naudojamas išreikšti smegenų sugebėjimą adaptuotis prie pasikeitimų, kaip atsakui į tam tikrą patirtį. Pirmasis šį terminą pasiūlė William James 1980 m., gindamas idėją, kad smegenų funkcijos nėra nekintančios per visą gyvenimą. Kai kurie mokslininkai ištisus dešimtmečius tai neigė. Santiago Ramon y Cajal šį neuroplastiškumo terminą naudojo smegenų pakitimų, kurie susiję su patologija apibrėžimui. Jis taip pat manė, kad maži išsikišimai neuronų dendrituose, nudažyti Golgi metodu, kuriuos jis vėliau pavadino dendritiniais spygliukais, yra susiję su sinapsių jungtimi ir funkcija.

Dabar idėja, kad smegenys nuolatos keičiasi gyvenimo eigoje, yra pilnai priimtina. Pažymėtina, kad neuroplastiškumo terminas išsiplėtė ir apima ne tik morfologinį lygį, bet ir biochemines ir farmakologines adaptacijas (viduląsteliniai signalų perdavimo keliai, receptoriai, sinapsių baltymai), neuronų tinklų pasikeitimaus (jungčių pasikeitimai, dendritų persitvarkymai, dendritų spygliukų skaičius ir morfologija), o taip pat naujų neuronų gamyba (suaugusių neurogenezė). Šie neuroplastiniai pasikeitimai gali būti adaptaciniai ir teigiama, ir neigiama linkme. Todėl, mechanizmų, atsakingų už šiuos pokyčius išaiškinimas, atvertų  galimybę protinių ligų patofiziologijos supratimui ir gydymui.

Neuroplastiškumas ir psichotropiniai vaistai

Psichinius sutrikimus gali lemti žymūs neuroplastiniai pasikeitimai, kurie veda prie naujų smegenų funkcijų atskaitos taškų (angl. set points). Pavyzdžiui, kai kurie neuropsichiatriniai sutrikimai yra susiję su streso sukeltais dendritų persitvarkmo/moduliacijos pasikeitimais ir sumažėjusia subrendusio hipokampo neurogeneze. Patvirtinant šią hipotezę, sumažėjusi hipokampo apimtis ir neurogeninių nišų proliferacinė veikla, minima nuotaikos sutrikimų, potrauminio streso (PTSD) ir šizofrenijos aprašymuose.

Gydomajam kai kurių psichotropinių vaistų poveikiui kliniškai pastebėti prireikia 2-4 savaičių. Tai reikštų, kad vaistų poveikio pasireiškimui turi įvykti laiko reikalaujanti struktūrinė neuronų grandinių reorganizacija ir biocheminiai sinapsių pasikeitimai.

Antidepresantai, matyt, yra labiausiai ištirta vaistų klasė, susijusi su smegenų plastiškumo pasikeitimais. Pavyzdžiui, ilgalaikis, o ne trumpalaikis, gydymas antidepresantais, tokiais kaip, serotonino resorbcijos selektyvūs inhibitoriai (SSRIs) ir tricikliai antidepresantai, padidina smegenų gaminamo neurotropinio faktoriaus (BDNF) kiekį hipokampe ir prefrontalinėje smegenų žievėje (PFC). Gaužikų modelyje kartotinis gydymas antidepresantais taip pat apsaugojo nuo streso sukeltos hipokampo dendritų atrofijos ir paskatino subrendusio hipokampo neurogenezę. Be standartinių antidepresantų, greitas ir pastovus antidepresnis ketamino poveikis taip pat galimai yra susijęs su neuroplastinis vyksmais. Ketaminas veikia PFC ir hipokampe, modifikuodamas dendritinių spygliukų skaičių ir BDNF raišką palengvinant mTOR (mechaninis rapamicino taikinys) viduląstelinį signalų perdavimo kelią.

Antipsichotiniai vaistai tai pat lemia neuroplastinius pasikeitimus. Haloperidolis keičia dendritų spygliukų skaičių/formą ir sinapsių stiprumą bei padidina sinapsių proteinų raišką.

Subrendusio hipokampo neurogenezės tyrimų rezultatai yra kontraversiški. Malberg ir bendraaut. neaptiko pasikeitimų haloperidoliu gydomose suaugusiose žiurkėse, o gerbiliuose haloperidolis paskatino neurogenezę. Kalbant apie netipinius antipsichotinius vaistus, klozapinas skatina proliferaciją graužikų hipokampo dantytojo vingio subgranuliarinėje zonoje praėjus po 24 val. po gydymo ir apsaugo nuo fenciklidino sukeliamos hipokampo neurogenezės sumažėjimo.

Kanabidiolio poveikis psichiatriniams sutrikimams

Kanabidiolis (CBD) – vienas gausiausių iš 100 komponentų, vadinamų kanabinoidais, randamų augale Cannabis Sativa. CBD skiriasi nuo pagrindinio psichoaktyvaus komponento delta-9- tertrahidrokanabinolio  (THC), nes CBD nesukelia psichotomimetinio bei stipraus anksiogeninio poveikio bei priklausomybės po ilgalaikio vartojimo. Be to, jis yra saugesnis, nei kiti knabinoidai, tokie, kaip THC. Pavyzdžiui, didelės  CBD dozės (1500 mg/per dieną) ir gyvūnų, ir žmonių  yra gerai toleruojamos.

Šiuo metu CBD yra vienas iš kanabinoidų su plačiausiu gydomojo poveikio spektru. Dabar vykdoma  daug klinikinių trimų su CBD, kaip atskiru komponentu bei su kanbinoidų deriniu. CBD pritraukė nemažai dėmėsio, kai sužinota, kad CBD praturtintas marihuanos ekstraktas žymiai sumažina priepuolių skaičių ir stiprumą pacientams su Dravet bei Gaston- Leroux  sindromu. Pažymėtina, kad JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnyba patvirtino CBD vartojimą (Epidolex, GW) tokiems sveikatos sutrikimams gydyti. Dauguma šių gydomųjų savybių  pirmiausia buvo aprašytos gyvūnų modeliuose, o klinkinės studijos patvirtino teigiamą CBD poveikį esant nerimui, šizofrenijai, epilepsijai ir išsėtinei sklerozei. Remiantis šias atradimais, tyrimai aiškiai parodė, kad CBD veikia smegenų sritis, susijusias su psichiatrinų susirgimų neurobiologija. Crippa ir bendrauut. konstatavo, kad vienkartinė CBD geriama dozė sveikiems savanoriams keičia ramybės būsenos limbinės ir paralimbinės smegenų srities aktyvumą tuo pačiu mažinant nerimą susijusį su skenavimo procedūra. CBD mažina kairiojo migdolinio kūno-hipokampo komplekso, pagumburio bei galinės juostinės žievės aktyvumą kartu didindamas kairiojo  parahipokampo vingio aktyvumą, palyginus su placebu. Sveikiems savanoriams skyrus CBD ir pateikus baisių veidų atvaizdus, pastebėtas migdolinio kūno bei priekinės bei galinės juostinės žievės ir migdolinio kūno – priekinės juostinės žievės  jungties aktyvumo mažėjimas. Tolesnės studijos su vaizdiniais taip pat parodė, kad CBD keičia aktyvumą kitose smegenų srityse, susijusiose su neuropsichiatriniais sutrikimais, tokiose, kaip vidurinė ir kairė smilkinio ir kaktos srities smegenų žievė bei sala (galinių smegenų skiltis) (1 lentelė).

CBD veikimo mechanizmas esant neuropsichiatriniams surikimams

CBD veikimo mechanizmas kol kas nėra aiškus. Neuroplastinio poveikio paaiškinimui siūloma nemažai singalų perdavimo kelių. Galimi CBD veikimo taikiniai plačiai tiriami. Šioje apžvalgoje bus koncentruojamasi ties neuropsichiarinio CBD veikimo mechanizmu, ypatingai kas susiję su neuroplastiniu efektu.

Nors keletas CBD veikimo mechanizmų nėra susiję su standartiniais CB1/CB2 receptoriais, CBD gali veikti endokanabinoidų (ECB) lygį. Nors rezultatai kontraversiški, tačiau spėjama, kad CBD pasireiškia antagonistiniu arba negatyviu moduliaciniu veikimu, tačiau mažu afinitetu CB1 ir CB2 receptoriams. Didelės CBD dozės gali paskatinti ECB veiksmus in vitro, įskaitant CB1 neuromoduliaciją per jų hidrolizės mažinimą, veikiant riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH) ir monoacilglicerolio lipazę (MAGL) arba rezorbciją. Kitas galimas mechanizmas, kuriuo CBD mažina anandamido resorbciją/metabolizmą žmonėse (bet ne graužikų modeliuose) yra prisijungimas prie riebalų rūgščių surišimo baltymų (FABPs), kurie reikalingi ECB transportavimui iki viduląstelinio FAAH. Iš augalo išgautų kanabinoidų ir ECB metabolizuojančių fermentų sąveika dalinai paaiškina kai kuriuos anksiolitinius CBD poveikius, kurie vyksta per CB1 receptorius.

Kaip ir kitų kanabinoidų, CBD  poveikio kreivė yra varpo formos ir priklausomai nuo koncentracijos arba kitų kanabinoidų-ligandų bendro veikimo, gali veikti skirtingi mechanizmai. CBD tiesiogiai arba netiesiogiai gali įtakoti peroksisomų proliferatorių reguliuojaus receptorius gama (PPAR γ), serotonino 5HT1A receptorius, adenosino transporterius, TRPV narius ir metabotropinius CB1 ir CB2 receptorius.

5HT1A receptoriai ir CBD poveikis jiems

Staigus anksiolitinis ir antidepresinis didelių dozių CBD poveikis, manoma, yra sukeliamas veikiant serotonino 5HT1A receptorius. Tačiau tarpusavio sąveika tarp kanabinoidų ir serotoninerginio signalų perdavimo yra sudėtinga. Žiurkių modelyje CBD suleidimas į nugaros periakveduktinę pilkąją medžiaga (dPAG) iššaukė neigiamą  poveikį mažinančias reakcijas pakeltų labirintų modelyje ir reaguojant į vietinę stimuliaciją elektra. Šis poveikis buvo panaikintas WAY-100635, 5HT1A antagonistu. Kitose smegenų dalyse, tokiose kaip smegenų pamato mazgai, melsvo galinio ruoželio pamatinio branduolio dalis, PFC priešlimbinė sritis ir nugarinis siūlės branduolys, CBD veikimas taip pat sąlygojamas  5HT1A receptorių. Atitinkamai 5HT1A receptorių antagonistas panaikino raminantį, antistresinį ir antidepresinį CBD poveikį, skirto didele doze ir dienas 7 nuolatinai bei 14 dienų nuolatinai.

Molekulinis mechanizmas, kaip CBD veikia aktyvuojant 5HT1A receptorius lieka neaiškus. Tyrimai rodo, kad tai gali vykti per alosterinį šių receptorių reguliavimą, skatinant 5HT1A agonistinį [35S]GTP γS prisirišimą, didinant 5-HT išskyrimą ir /arba lėtinant resorbciją arba netiesiogiai formuojant heterodimerius, sudarytus iš 5HT1A ir kitų receptorių, tokių kaip CB1.

TRPV1 ir CBD poveikis

CBD ir kiti nepsichotomimetiniai kanabinoidai bent jai kai kuriais atvejais gali veikti per vaniliodinius TRPV šeimos jonų receptorinius kanalus. CBD ir kanbidivarinas (CBDV) aktyvuoja ir desensitizuoja TRPV1 in vitro. TRPV1 receptorių aktyvacija CBD duoda nuo dozės piklausomą varpo formos anksiolitinio poveikio kreivę. Gyvūnų modelyje didelių CBD dozių poveikio panaikinimas pastebėtas skyrus TRPV1 antagonisto. Taip pat tikėtina, kad TRPV1 dalyvauja CBD veikiant  anti-hiperalgeziškai (mažina per didielį jautrumą skausmui) , o taip pat dalyvauja CBD veikiant NMDA antagonistų sukeltą sensorimotorinio praėjimo sutrikdymą.

Neuroplastiškumas ir CBD poveikis nuolatiniam stresui

Keletas studijų nagrinėjo CBD veikimą įvairaus streso modeluose. Šiuose modeliuose lėtinis nenuspėjamas stresas (CUS) sukelia nerimą ir į depresiją panašų elgesį bei suvokimo sutrikimus, kurie yra susiję su sumažėjusiu neutrofinų lygiu (t.y. BDNF  ir kitų svarbių medžiagų neuronų išgyvenamumui), sutrikusia hipokampo neurogeneze, dendritų išsišakojimu ir neurouždegiminiu atsaku (mikroglioze ir astrioglioze). Ilgalaikis CBD skyrimas suaugusioms pelėms, kompleksiškai veikiant per daugelį skirtingų mechanizmų, neutralizavo elgesio ir neuroplastines CUS pasekmes.

CBD ir suaugusiųjų hipokampo neurogenezė

Suaugusiųjų neurogenezė yra sudėtingas procesas, apimantis dalijimąsi, išgyvenamumą (ne visos ląstelės, kurios dalijasi, išgyvena), migraciją ir diferenciaciją į kitas ląsteles. Nors neuronų proliferacija gali vykti įvairiose smegenų zonose, sutinkama, kad dvi pagrindinės sritys fiziologinėmis sąlygomis turi didžiausią neurogeninį potencialą: poskilvelinė zona (SVZ), sudaranti šoninio skilvelio šonines sieneles ir hipokampo dantytojo vingio subgranuliarinė zona (SGZ). Abi šios sritys turi nedidelį kamieninių/pirmtakų ląstelių kiekį, iš kurių gaminasi neuronai, astrocitai ir oligodendrocitai.

Hipokampo neurogenezė yra būtina atiminčiai ir mokymuisi. Be to, sumažėjusi hipokampo neurogenezė yra susijusi psichiniais sutrikimais, su tokiais kaip nerimas, šizofrenoja, nuotaikų sutrikimai. Sutrikdyta suaugusiųjų neurogenezė galimai yra viena iš sumažėjusios hipokampo apimties priežasčių, kas būdinga sergantiems šiomis ligomis. Gyvūnų modeliuose, ilgalaikis stresas sukėlė depresinį elgesį ir nerimą bei dantytojo vingio subgranuliarinės zonos (SGZ) pažeidimą. Snyder ir bendraaut. parodė, kad pelės, kurių neurogenezė sumažėjusi, linkusios į padidintą streso sukeltą depresinį elgesį ir pažeistą pagumburio -hipofizės-antinksčių ašies atsaką į stresą. Įdomu tai, kad  klasikinių antidepresantų neurogenezės didinimas užtrunka panašiai tiek, kiek reikia gydomajam poveikiui pastebėti. Be to, kai neurogenezė sustabdoma, kai kurie fluoksetino ir imipramino poveikiai elgesiui išnyko.

Nors buvo keletas tyrimų, nagrinėjančių galimą C. Sativa išvestinių produktų poveikį nuotaikai ir nerimui, kanabinoidų hipokampo neurogenezės veikimas buvo neatskleista sritis iki 2000 m. vidurio. Jiang ir bendraaut. parodė, kad ilgalaikis gydymas sintetiniu kanabinoidu HU210 padidino žiurkių neurogenezę. Wolf ir bendraaut. tyrė 6 savaites CBD praturintu maistu maitinamas peles ir konstatavo  timidino analogui bromodeoksiuridinui (BrdU) pozityvių ląstelių padidėjimą hipokampe, atspindintį nervinių ląstelių pirmtakų proliferaciją. Šis hipokampo neurogenezės pagerinimas, manoma, yra susijęs su CB1 receptoriumi, nes to nebuvo gyvūnams, kurie meturi šio receptoriaus.  Kitas tyrimas, graužikų Alzhaimerio ligos modelyje, parodė, kad  kartotinis CBD skyrimas, veikiant per PPAR γ mechanizmą, apsaugojo nuo neurogenezės sumažėjimo.

Pirmieji tyrimai, siekiant konkrečiai išsiaiškinti, ar kartotinis CBD vartojimo poveikis elgesiui yra susijęs su proneurogeniniu veikimu, atlikti Campos ir bendraaut. Laukinių pelių CUS modelyje jie parodė, kad CBD sustabdė nerimą ir neurogenezės mažėjimą. Įdomu tai, kad stiprinant CBD proneurogeninį veikimą transgeginėms GFAP (glijos skaidulinis rūgštusis baltymas) /timidino kinazės pelėms, kur neurogenezė panaikinta, antistresinis efektas nepastebėtas. CBD veikimas buvo nuslopintas farmakologiniais CB1 ir CB2 receptorių antagonistais, kas reikštų, kad antistresinis CBD hipokampo neurogenezės pagerinimas vyksta per ECB lygio padidinimo mechanizmą. Demirakca ir bendraaut. padarė išvadą ir susiejo chroniškų kanapių (marihuanos) vartotojų naudojamą žymiai didesnę THC koncentraciją nei CBD su sumažėjusia hipokampo pilkąja medžiaga ir mažais suvokimo pajėgumais ir priešingai, aukštesnė CBD koncentracija kanapių vartotojų pavydžiuose, apsaugojo nuo THC sukeliamo neurotoksiškumo. Autorių nuomone, CBD neuroprotekcinės savybės pasireiškia per hipokampo neurogenezės pagerinimą. Kaip bus aptariama toliau, neurogenezės įtaka CBD poveikyje yra sudėtinga ir daug priklauso nuo streso lygio.

CBD ir sinapsių permodeliavimas

Sinapsių plastškumas gali būti pagrindinis taikinys gydant protines ligas. Iš tiesų, priešklininkiniai tyrimai rodo, kad be neurogenezės moduliavimo, paprasti (SSRIs) ir greitai veikiantys antidepresantai, tokie kaip ketaminas, per plastiškumo moduliaciją, gali padidinti arba atkurti sinapsių funkciją, paveiktą nuolatinio streso. Šie poveikiai gali apimti dendritų spygliukų tankumą, dendritų ilgumą ir šakotumą, neurotrofinį faktorių (BNDF) ir sinapsių baltymus, tokius kaip sinapsinas, sinaptofizinas, posinapsinis baltymas 95 (PSD95) ir metabotropiniai glutamato receptoriai (mGluR) hipokampe ir PFC. Tai vyksta per keletą viduląstelinių singalų perdavimo kelių, kurie kontroliuoja neuronų plastiškumą, apsaugą ir išgyvenamumą, įskaitant proteino kinazę B (Akt), tarpląstelinių signalų perdavimus reguliuojančias kinazes (Erk1/2), glikogeno sintezės kinazę 3β (GSK3β) ir žinduolių rapamicino taikinį (mTOR).

Faktai rodo, kad CBD gali užlkirsti kelią streso sukeltam sinapsių permodeliavimui. CBD normalizavo žiurkių sinaptofizino lygį geležies pertekliaus sukelto smegenų pažeidimo modelyje ir lėmė neurogeninį poveikį PC12 ląstelėse, padidinant sinaptofizino ir sinapsino I kiekį. Šis poveikis buvo panaikintas TrkA antagonistu. Be to, CBD gali moduliuoti viduląstelinius signalų perdavimo kelius, tiesiogiai susijusius su sinapsių permodeliavimu, tokius kaip Erk1/2 ir Akt, skirtingų vėžio rūšių ląstelėse. Kaip jis tiksliai veikia įvairiose smegenų srityse, kol kas nėra aišku. Pavyzdžiui, nuolatinis CBD skyrimas (14 dienų) pagerino kontekstinių sąlygų baimės atsaką ir sumažino fosforilintų formų Erk1/2 lygį PFC. Kadangi baimės buvo išgyventos CBD skyrimo metu, mokymosi/atminties pagerėjimas gali būti susijęs su šiuo atradimu.

Nuolatinio streso pelių modelyje, kartotinis CBD skyrimas paskatino dendritų permodeliavimą ir padidino PSD95 raišką, sinapsino I/II ir p-GSK3β gyvūnų hipokampe CUS modelyje (sukeliamo nuolatinio nenuspėjamo streso).

CBD ir antidepresinis poveikis

Pirmas eksperimentinis įrodymas, kad CBD veikia kaip antidepresantas, gautas žiurkių modelyje, kur šis poveikis pasireiškė CBD gebėjimu sumažinti autonominį ir elgesio atsaką į prieš tai sukeltą neišvengiamą stresą. Šis CBD poveikis buvo panaikintas prieš tai skyrus WAY100635, 5HT1A antagonisto. Po to sekė kiti CBD tyrimai, naudojant gyvūnų priverstinio plaukimo testą (FST), plačiai taikomą nustatant antidepresinį poveikį. Sisteminis CBD skyrimas sumažino pelių nejudrumo laiką ir pasireiškė, kaip triciklinis antidepresantas imipraminas. Tokie patys rezultatai pasiekti naudojant pelių FST ir TST (angl. tail suspension test). Neseniai antidepresinis CBD poveikis pastebėtas pelių modelyje, kurioms pašalintas uodžiamasis stormuo (angl. olfactory bulbectomy model) ir įgyto bejėgiškumo modelyje. CBD taip pat efektyviai veikė Wistar-Kyoto  rūšies žiurkių, kurios natūraliai elgiasi depresiškai, modelyje. Apibendrinus, šie faktai patvirtina, kad CBD gali turėti antodepresinį poveikį. Kaip bebūtų, šis poveikis tik neseniai pradėtas tyrinėti. Kaip paminėta aukščiau, kaip  stiprus nerimas, taip ir antidepresinis CBD poveikis, manoma, yra susijęs su 5HT1A receptoriais perduodama neurotransmisija.

Priešklinikiniai ir klinikiniai tyrimai rodo, kad priekinėse smegenyse esantys 5HT1A  receptoriai yra svarbūs antidepresinių vaistų taikiniai. Šio poveikio mechanizmai vis dar nėra aiškūs, bet šie receptoriai įtakoja neuroplastinius pokyčius, susijusius su antidepresiniu poveikiu, tokiu, kaip BDNF išskyrimas ir neurogenezė. Tačiau didelės vienkartinės dozės ar  ilgesnio laikotarpio dozių (angl. sub-chronic) CBD skyrimas nepakeitė hipokampo BDNF lygio. Reus ir bendraaut. konstatavo tokius pačius rezultatus trijose smegenų srityse (PFC, hipokampe ir migdoliniame kūne)  po didelių dozių skyrimo, kurios žiurkių FST modelyje veikė antidepresiškai. Nežiūrint neigiamų rezultatų, CBD poveikis plastiniams pokyčiams dėl BDNF, negali būti atmestas. Metodologiniai niuansai, tokie kaip bendro BDNF turinio matavimas (neatskiriant esamo ir išskiriamo),  problemos su mėginio paėmimo metodu ir galimybė, kad CBD padidina BDNF išskyrimą specifinėse zonose, rodo, kad šį reiškinį reikia papildomai tyrinėti.

Kitas CBD staigaus antidepresantinio veikimo paaiškinimas yra greitas neurocheminės terpės/aplinkos moduliavimas limbinėje smegenų dalyje. Paskutiniame Linge ir bendrauut. tyrime nustatyta, kad vienkartinė CBD dozė turėjo greitą antidepresinį poveikį pelių modelyje, kurioms pašalintas uodžiamasis stormuo (angl. olfactory bulbectomy model). Poveikis susijęs su padidėjusiu užląsteliniu 5-HT ir glutamato lygiu ventromedialinėje kaktos srities smegenų žievėje (vmPFC). 5HT1A receptorių antagonistas WAY100635 panaikino elgesio ir neurocheminį CBD poveikį. Šį veikimą autoriai paaiškina kaip CBD įtakojamą 5-HT ir glutamaterginės neurotransmisijos slopinimo panaikinimą vmPFC moduliuojant 5HT1A receptorius. Atsižvelgiant į šį pastebėjimą, padarytos bilateralinės CBD mikroinjekcijos į vmPFC žiurkių FST modelyje veikė kaip antidepresantai. Šis poveikis buvo panaikintas prieš tai skyrus WAY100635 arba CB1 antagonisto AM251.  Kadangi antidepresinis veikimas, įtakotas endogeninio kanabinoido anandamido buvo taip pat blokuotas

5HT1A receptorių antagonistu, manoma, kad CBD veikia 5HT1A receptorius netiesiogiai moduliuojant vietinį 5-HT lygį per CB1 receptorių aktyvaciją. Todėl šie tyrimų rezultatai patvirtina hipotezę, kad  greitas CBD veikimas susijęs su staigiais  neurocheminiais pokyčiais ECB ir serotonerginėse sistemose ir vmPFC. CBD poveikis kitose smegenų srityse kol kas lieka neišaiškintas.

Kartojamų CBD dozių skyrimas gali apsaugoti nuo neurogenezės pažeidimo, sukelto CUS. Nedidelė CBD dozė sumažino nestresuotų Šveicariškų pelių depresinį elgesį TST modelyje ir padidino Ki67, BrdU ir dablkortin’ui -pozityvių ląstelių skaičių, kas atspindi padidintą SGZ neurogenezę. Šioje studijoje didesnė CBD dozė taip pat turėjo antidepresinį poveikį, tačiau sumažino hipokampo neurogenezės pozityvių žymenų ląstelių skaičių. Todėl reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant išsiaiškinti hipokampo neurogenezės įtaką antidepresiniam CBD poveikiui. Kaip minėta anksčiau, turėtų būti nagrinėjama, kokią įtaką CBD staigiam poveikiui turi momentiniai/greiti plastiškumo pokyčiai, tokie kaip sinapsių permodeliavimas.

Epigenetiniai mechanizmai taip pat gali įtakoti antidepresinį CBD veikimą. Psichiniai sutrikimai, manoma, atsiranda dėl sudėtingo sąryšio tarp genetinio polinkio ir išorės faktorių, tokių kaip patiriamas stresas. Šie faktoriai taip pat gali keisti genų raišką per epigenetinius mechanizmus. Tai apima kovalentines DNR modifikacijas (pvz. DNR metilinimas), postransliacines histonų uodegėlių modifikacijas (pvz. metilinimas, ubikvitilinimas, acetilinimas, fosforilinimas), o taip pat netransliacinius genų slopinimo  mechanizmus (pvz. mikro-RNR, ribonukleino rūgštis). Epigenetiniai pokyčiai susiję su įvairių neuropsichinių sutrikimų neurobiologija, įskaitant depresiją, o antidepresiniai vaistai gali paveikti šiuos pokyčius. Pavyzdžiui, antidepresantai mažina DNR metiltransferazių aktyvumą in vitro ir keičia genų transkripciją per epigenetinius mechanizmus skirtingose smegenų struktūrose, susijusiose su depresija. Sutinkamai su idėja, kad mažinant streso sukeltą DNR metilinimą galima paskatinti antidepresinį poveikį, DNMT (DNR metiltansferazės) inhibitorių skyrimas, o taip pat DNMT1 pašalinimas įtakojo antidepresinį elgesį FST.

Paskutiniame savo tyrime Pucci parodė, kad CBD taip pat gali  moduliuoti epigenetinius mechanizmus mažinant bendrą DNR metilinimą žmogaus keratinocitų ląstelėse. Kadangi stresas didina DNR metilinimą, šis atradimas teigia apie galimybę, kad antidepresinis CBD poveikis apima epigenetinį mechanizmą, tokį kaip DNR metilinimas.

CBD ir antipsichotinis poveikis

Ikiklinikiniai  ir klinikiniai tyrimai rodo, kad CBD gali būti naudingas gydant šizofreniją. CBD, taip kaip netipiniai antipsichotiniai vaistai, sušvelnina su šizofrenija susijusius elgesio nukypimus (pvz. psichikos sutrikimo sukeltas betikslis motorinis aktyvumas, sumažėjęs sensorimotorinis signalų perdavimas, suvokimo funkcijų pablogėjimas ir bendravimo sumažėjimas) farmakologiniuose, genetiniuose ir neurovystymosi gyvūnų modeliuose. Žmonių tyrime antipsichotinis CBD poveikis buvo patvirtintas dvigubai aklame klinikiniame tyrime, kur CBD sumažino simptomus taip pat efektyviai, kaip netipinis antipsichotinis vaistas amisulpridas, bet su žymiai mažesniu šalutiniu poveikiu.  Vėlesnis klinikinis tyrimas su placebo kontrole atliktas tiriant 88 hšizofrenija sergančius pacientus, kuriems buvo paliktas antipsichotinių vaistų vartojimas, papildomai skiriant CBD arba placebą. Tyrimas parodė, kad CBD nuosekliai geriau mažino psichotinius simptomus palyginus su placebu. Paaiškėjo, kad CBD pagerina neigiamus simptomus ir suvokimą. Pastarųjų simptomų pagerinimas dabartiniais antipsichotiniais vaistais yra ribotas.

CBD antipsichotinio veikimo mechanizmas nėra žinomas. Leweke ir bendraaut. darbas parodė, kad CBD antipsichotinis veikimas stipriai susijęs su AEA lygio serume padidėjimu. Tame pačiame tyrime jie patvirtino, kad CBD slopina FAAH veiklą in vitro. Todėl, netiesiogiai veikiant CB1 receptorius- per AEA lygio padidinimą, CBD gali moduliuoti kitas neurotransmiterių sistemas. Be to, kitas nesenas  tyrimas, kuriame naudojamas amfetamino sensibilizacijos šizofrenijos modelis, teigia apie tai, kad jo antipsichotinis veikimas priklauso nuo mTOR signalų perdavimo kelio. Tačiau ir kiti mechanizmai, tokie, kaip priešuždegiminis ir neuroprotekcinis taip pat gali prisidėti prie teigimo CBD  poveikio šizofrenijos atveju. CBD antipsichotinis veikimas gali būti susijęs ir su parvalbumino tipo (anlg. parvalbumin positive) GABA neuronais. Tai yra GABA interneuronai (angl. fast -spiking GABAergic interneurons),  kurie prisitvirtina ant ląstelės kūno arba piramidinio neurono aksono pirminio segmento ir sinchronizuoja bei atlieka informacijos srauto, patenkančio per piramidinį neuroną, laikiną kontrolę. Šizofrenija sergančių pacientų parvalbumino tipo GABA neuronai yra pakitę ir gali lemti nenormalią sinchroniškumo grandinę ir suvokimo stoką, pasireiškiančią segantiems šia liga. Kaip pacientų tarpe, taip ir skirtinguose modeliuose su graužikais, šizofrenijos atveju matomas šių ląstelių funkcijos deficitas.

Neseniai pastebėjome, kad CBD nuslopino parvalbumino tipo ląstelių mažėjimą mPFC, sukeltą kartotinai skiriant NMDA receptorių antagonistą MK-801 pelių modelyje. Parvalbumino praradimas, sukeltas NMDA antagonistų, susijęs su padidėjusiu oksidaciniu stresu. Didelis energijos kiekio poreikis parvalbumino interneuronus daro ypatingai jautriais šiam procesui. Antioksidacinės sistemos pakenkimas gali lemti perteklinį rektyviųjų deguonies formų išsiskyrimą už parvalbumno ląstelės ribų ir sukelti glijų aktyvaciją. Kaip bebūtų,  glijų pasikeitimai gali būti ir didelio vietinio glutamato lygio pasekmė dėl parvalbumino interneuronų disfunkcijos, kas lemia glutamato išskyrimo inhibicijos stoką iš piramidinio neurono, o tai yra interneuronų taikinys.

Mūsų tyrime, be parvalbumino ekspresijos pasikeitimų, MK-801 skyrimas padidino astrocitų ir mikroglijų ląstelių žymenis mPFC, taip pat, kaip buvo pastebėta mirusių šizofrenija sirgusių pacientų smegenyse. Šis poveikis buvo sumažintas kartotinai skiriant CBD, kurio veikimo mechanizmai dabar tiriami. Tinkami kandidatai paaiškinimui yra antioksidacinės savybės, PPAR γ  arba  CB1/CB2 receptorių netiesioginė aktyvacija per AEA didinimą. Šie CBD veikimo mechanizmai taip pat gali būti susiję su padidinto glijų aktyvumo mažinimu kitų neuropatologinių susirgimų gyvūnų modeliuose.

CBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

Neuroprorekcija apima svarbų neuropsichiatrinių vaistų veikimo mechanizmą apsaugoti nervų ląstelių sruktūras ir funkcijas, paskatinant apsaugą nuo oksidacinio streso, geležies, ekscitotoksiciškumo, baltymų kaupimosi, organelių pažeidimo ir uždegimo. Šių procesų disbalansas pastebėtas depresijos, nerimo, insulto ir neurodegenracinių ligų- Alzhaimer’io, Huntington’o, Parkinson’o, išsėtinės sklerozės gyvūnų modeliuose.

Antioksidaciniai komponentai kovoja prieš oksidacinį stresą, pasireiškiantį padidinta reaktyvių deguonies/azoto formų (ROS/RNS) gamybos būkle ir atitinkamai, polinesočiųjų riebalų rūgščių peroksidacija, DNR oksidacija, baltymų karbonilinimu/ nitrinimu, vedančiu prie ląstelės pažeidimo ar žūties. Viena pirmųjų studijų, tirianti CBD ir neuroprotekciją parodė, kad jis veikia kaip antioksidantas, apsaugantis nuo NMDA ir kainato receptorių perduodamo neurotoksiškumo ir hidroperoksido sukeliamo oksidacinio pažeidimo žiurkių smegenų žievės neuronų struktūrose, veikiant per mechanizmą, nesusijusiį su kanabinoidiniais receptoriais. Šiuose bandymuose CBD parodė žymiai geresnes neuroprotekcines savybes, nei kiti žinomi antioksidantai – alfa- tokoferolis ir askorbatas. Kitos studijos parodė, kad CBD neuroprotekcinės savybės susiję su antioksidacinėmis savybėmis (2 lentelė). CBD mažina neuronų pažeidimus, sukeltus β- amiliodinio baltymo telkinių ir mažina tirozino hidroksilazės, dopamino ir GABA lygio išeikvojimą, moduliuojant  indukuojamųjų azoto oksido sintazės izoformų raišką ir mažinant ROS gaminančias NADPH oksidazes. Šis poveikis, tikėtina, dalinai yra susijęs su PPAR γ receptorių aktyvacija ir amiloidinio baltymo pirmtako ubikvitinavimu. CBD apsauginės reakcijos taip pat yra susiję su ląstelės išgyvenamumo padidinimu per ROS/RNS gamybos slopinimą, malondialdehido ir kaspazės-3 lygio mažinimą, DNR fragmentacijos inhibiciją, NF- κB aktyvumo mažinimą. Be to, CBD pasireiškia antioksidacinėmis savybėmis kovojant su toksiškumu ir/arba oksidaciniu stresu, sukeltu H2O2, tert-butil hidroperoksido ir amfetamino. Dar daugiau, išankstinis CBD skyrimas sumažino didelio gliukozės kiekio sukeltą mitochondrinę superoksido gamybą ir NF- κB aktyvaciją, kartu su adhezijos molekulių ICAM-1 ir VCAM-1 raiška.

Lipopolisacharido (LPS) naudojimo modeliuose, CBD padidino mikroglijų išgyvenamumą ir migraciją, o taip pat sumažino azoto oksido gamybą ir STAT1aktyvaciją, sukleltą LPS. Kai kurie iš šių poveikių yra įtakoti A2A, CB1 ir/arba CB2 receptorių. Be to, CBD parodė neuroprotekcines savybes naujagimių pelių priekinių smegenų sluoksniuose, esant hipoksiniam-išeminiam smegenų sužalojimui, sumažinant glutamato, IL-6 lygį, TNFα, COX-2 ir iNOS raišką per CB2 ir  A2A adenosino receptorių aktyvaciją. Be šių in vitro modelių, CBD taip pat parodė neuroprotekcines savybes in vitro gyvūnų neurodegeneracinių ligų Alzhaimer’io, Parkinson’o, išemijos, encefalopatijos modeliuose, skiriant didelės dozės ir nuolatinį gydymą. Hipokampo β- amiliodo inokuliacijos modelyje CBD sumažino IL-1beta, GFAP ir iNOS lygius. Parkinson’o ligos modelyje CBD sustabdė tirozino hidroksilazės aktyvumo sumažėjimą ir dopamino išeikvojimą juodojoje medžiagoje  ir dryžuotajame kūne po 6-hidroksidopamino suleidimo, o juodojoje medžiagoje padidino superoksido dismutazę (SOD) mRNA iki reikiamo lygio. Ta pačia kryptimi CBD veikė ir sustabdant 3-nitropropiono rūgšties sukeltą GABA sumažėjimą ir P substancijos mRNA lygį, neuronų specifinę enolazę ir superoksido dismutazę 2, poveikius kurie nebuvo susiję su CB1, TRPV1 ir A2A receptoriais.

Be to, hipoksinės išemijos gyvūnų modeliuose CBD apsaugojo nuo gyvybingų neuronų sumažėjimo,  ekscitotoksiškumo, oksidacinio streso ir uždegimo, veikiant per mechanizmus, susijusius su CB2 ir 5HT1A receptoriais.Vidurinės smegenų arterijos okliuzijos modelyje, naudojamame įvertinti išeminį reperfuzinį pažeidimą, CBD sustabdė galvos smegenų kraujotakos mažėjimą po reperfuzijos, nuslopino mieloperoksidazės (MPO) aktyvumą neutrofiluose ir sumažino MPO imunopozityvių ląstelių skaičių. Taip pat, gvūnų encefalopatijos modelyje, CBD pagerino suvokimą, motorinį aktyvumą, atstatė 5-HT ir BDNF lygį per  5HT1A  receptorių aktyvaciją.

Be šių mechanizmų, neuroprotekcinis veikimas gali būti paskatintas autofagijos funkcijų padidinimu. Autofagija, tiksliau makroautofagija yra lizosominis naikinimo kelias, būtinas pašalinti pažeistas organeles ir paskatinti ląstelės išgyvenamumą, apsaugant nuo ląstelių funcijų sutrikimo ar žūties streso sąlygomis. Iš tiesų, kai kurie SSRIs (selektyvūs serotonino rezorbcijos inhibitoriai) ir nuotaikų stabilizatoriai, tokie, kaip lithium, padidina autofagiją smegenyse. Nors yra nedaug CBD ir autofagijos neuropsichiatriniuose sutrikimuose studijų, CBD gali moduliuoti šį procesą. Specifiškai smegenyse, CBD pasireiškė antikonvulsiniu poveikiu susjusiu su autofagijos kelio aktyvacija hipokampe lėtinėje pilokarpino sukelto priepuolio fazėje. Genetiniame tauopatijos modelyje, naudojamame frontotemporalinei demencijai, parkinsonizmui, motorinių neuronų ligai įvertinti, mėnesį kas dieną skirtos Sativex injekcijos, 1:1 CBD ir THC mišinys, padidino sumažinto/oksiduoto glutationo santytkį ir paskatino autofagiją smegenyse. Toje pačioje studijoje Sativex sumažino elgesio nukrypimus ir sumažino laisvuosius radikalus, pasigaminusius dopamino metabolizmo procese, iNOS lygį ir Tau baltymo sankaupas hipokampe ir smegenų žievėje.  Iš to seka tikimybė, kad nuolatinis CBD vartojimas padidina autofagiją gyvūnų CUS modelyje, kaip paaiškėjo- dėl jo įtakos fosforilintai mTOR formai, Beclin-1 ir LC3, signalus perduodantiems baltymams, susijusiems su autofagijos skatinimu.

CBD neuroprotekciniai mechanizmai taip pat gali būti įtakoti ir neurouždegiminių mechanizmų. CBD vartojimas užkerta kelią žalojančioms neurouždegimo pasekmėms, mažinant įgyto imuniteto Th2 ląstelių fenotipą ir mikroglijų/makrofagų įgimtą imunitetą.

CBD slopina adenosino transporterių aktyvumą mikroglijų ląstelių kultūrose, taip padidinant A2A receptorių signalų perdavimą ir sumažinant TNFα citokinų gamybą. Panašiai, signalų perdavimas  adenosino A2 receptoriais yra susijęs su apsauginiu CBD poveikiu Theiler viruso išsėtinės sklerozės modelyje, išvengiant leukocitų ir mikroglijų sukeliamų veiksmų. Iš kitos pusės, CBD apsaugo oligodendrocitų pirmtakų ląsteles nepriklausomu nuo CB1 ar CB2, PPAR γ ir TRPV1 receptorių būdu.

Išvados

Be CBD, kaip vieno komponento privalumų, didelį susidomėjimą sukėlė ir jo gebėjimas moduliuoti psichoaktyvaus THC poveikį. CBD sumažina žalingas (suvokimo pakenkimus, psichozę) THC pasekmes, kartu išsaugant teigiamas savybes. Pavyzdžiui, THC:CBD skyrimas santykiu 1:1 (tokia pati yra Sativex sudėtis) APPxPS1 pasireiškė geresnu poveikiu, nei atskirų kanapių komponentų atskirai. Taip pat THC:CBD kombinacija turėjo apsauginį poveikį toksinų sukeltai neurodegeneracijai dryžuotame kūne. Nesename dvigubai aklame pilotiniame klinikiniame tyrime, Sativex skyrimas Huntington’o liga sergantiems pacientams pasirodė esantis saugus ir gerai toleruojamas, tuo pačiu nepastebėta jokių žymių poveikių ar biožymenų pokyčių. Taip pat kaip CBD, ir kiti ne psichotomimetiniai fitokanabinoidai kliniškai yra įdomūs savo stipriu neuropastiškumo adaptavimosi mechanizmu. Kanabigerolis (CBG), kanabinoidas, veikiantis ne per  CB1/CB2 receptorius, kaip ir CBD, aktyvuoja PPAR γ ir buvo vertinamas priešklinikiniuose neurodegeneracijos tyrimuose. Naujos molekulės, išgautos iš CBG struktūros buvo testuojamos išsėtinės sklerozės ir Huntington’o ligų modelyje (toksinų ir mutacinio huntingtino sukeltoje dryžuotojo kūno neurodegeneracijoje). Apibūdinant neuroprotekcinius VCE3.2 komponento mechanizmus, galima pasakyti, kad jis veikia kaip PPAR γ moduliatorius be kitų, antrinių veiksmų, kurie būna veikiant pilniems PPAR γ agonistams, tuo paaiškinant, kaip veikia ne psichotomimetiniai kanabinoidai.

Visi iki šiol atlikti klinikiniai ir priešklinikiniai tyrimai patvirtina gerą CBD saugumo lygį. CBD ir kitų ne psichotomimetinių fitokanabinoidų poveikis smegenų vystymuisi  nėra išsamiai nagrinėtas. Šis tyrimų stygius tampa esminiu, nes endogeninė kanabinoidinė sistema reguliuoja svarbius nervinės sistemos vystymosi žingsnius. Psichoaktyvaus THC poveikis smegenų vystymuisi ir suaugusiųjų psichikai yra plačiai ištirtas. Neseni tyrimai parodė, kad, nors CBD yra saugus suaugusiųjų smegenims ir neturi nepageidaujamo šalutinio poveikio, diferencijuojančiuose neuronuose ateityje gali padidinti jautrumą oksidaciniam poveikiui. Iš tiesų, CBD saugumo tyrimai smegenų vystymuisi yra svarbiausi.

Net ir neturint kai kurių atsakymų, aišku, kad CBD gebėjimas sumažinti su uždegimu susijusią neurodegeneraciją bei jo antioksidacines savybes, poveikis be psichotropinio efekto, o taip pat bendras platus teigiamas poveikis rodo, kad CBD galėtų būti vaistu, atveriančiu naują neurodegeneracinių ligų gydymo galimybę. Neseniai buvo gautos CBD išvestinės molekulės, skirtos padidinti natūralių fitokanabinoidų efektuvumą/veikimą.

Kaip minėta aukščiau, CBD veikia per daugelį mechanizmų (1 paveikslas). Iki šiol atliktų tyrimų duomenys rodo, kad be geriau išnagrinėtų staigaus veikimo mechanizmų (per 5HT1A  perduodamą neurotransmisiją, TRPV1 receptorius ir anandamido metabolizmo slopinimą), ilgesnio periodo perspektyvoje, vyksta plastiškumo pokyčiai ir todėl nuolatinis gydymas CBD duoda elgesio pasikeitimų poveikį. Ir nors sudijų, tiriančių ilgalaikį CBD poveikį nėra daug, yra aišku, kad nei vienas iš plataus CBD farmakologinio veikimo mechanizmų nėra vienintelis. Todėl CBD galima priskirti plataus poveikio vaistams, koks, pavyzdžiui, yra klozapinas. Šie vaistai verčia pakeisti nuostatą, kad  farmakologinis vienatikslis veikimas yra visada pageidautinas ir sutikti su teiginiu, kad daugialypiškymas gali būti esminis dalykas.

 

Daugiaplanis veikimo mechanimas, paaiškinantis CBD poveikį neuropsichiatrinėms ligoms
1 paveikslas. Daugiaplanis veikimo mechanimas, paaiškinantis CBD poveikį neuropsichiatrinėms ligoms. CBD veikia per įvairius tikslinius taškus. Jis gali veikti kaip pozityvus 5HT1A perduodamos neurotransimijos reguliatorius arba TRPV1 ir PPAR γ receptorių agonistas. Be to, CBD gali pagerinti anandamido (AEA) perduodamą neurotransmisiją (slopinant FAAH) ir sukelti antioksidacinus veiksmus. CBD taip pat lemia pasikeitimų kompleksą esminiuose ląsteliniuose signalų perdavimo keliuose, pvz , mTOR, autofagijoje ir GSB3β, kas įtakoja neuroprotekciją, sumažintą uždegiminį atsaką ir pagerina neuroplastinius vyksmus. Šie visi mechanizmai kartu lemia bendrą teigiamą CBD poveikį neuropsichiatrinių ligų atveju. Nedaug yra žinoma apie TRPV1 ir 5HT1A įtaką CBD veikiant glijų reaktyvumą ir apie suaugusiųjų hipokampo neurogenezę. CBD gebėjimas sumažinti glijų reaktyvumą ir apsaugoti nuo steso arba amiloido- β sukelto suaugusiųjų hipokampo neurogenezės sumažėjimo, manoma, yra susijęs su CB1/CB2 (netiesiogiai) ir su PPAR γ. Kadangi CB1 ir CB2 yra pasiskirstę ir nervų ląstelių pirmtakų ląstelėse (NPCs) , ir glijų ląstelėse, CBD poveikis suaugusiųjų hipokampo neurogenezei gali būti jo veikimo NPCs ir/ar glijų reaktyvumo sumažinimo rezultatas.

1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju

1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju2 lentelė. CBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

CBD ir neuroprotekciniai mechanizmaiCBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

Šaltinis:

“Plastic and Neuroprotective Mechanisms Involved in the Therapeutic Effects of Cannabidiol in Psychiatric Disorders”,  Alline C. Campos, Manoela V. Fogaça, Franciele F. Scarante1, Sâmia R. L. Joca, Amanda J. Sales, Felipe V. Gomes, Andreza B. Sonego1, Naielly S. Rodrigues, Ismael Galve-Roperh, Francisco S. Guimarães