Ar kanabidiolis gali būti naudingas glaukomos ir kitų tinklainės neurodegeneracinių ligų atveju ?

Šiame straipyje remiamasi mokslininkų atlikta apžvaga „Neuroprotection by (Endo)Cannabinoids in Glaucoma and Retinal Neurodegenerative Diseases” ir kitais šalltiniais, nurodytais žemiau.

Glaukoma yra akių pažeidimas, lemiantis progresuojantį ir kartais neatstatomą apakimą. Šia liga daugiausiai serga vyresnio amžiaus žmonės, tačiau vis dažmiau pasitaiko tarp jaunesnių ir netgi vaikų. Laikoma, kad glaukomą sukelia padidintas akių spaudimas (IOP), tačiau svarbūs ir kiti faktoriai, tokie kaip progresuojantis tinklainės ganglinių ląstelių (RGC), žinomų kaip tinklainės signalų perdavėjų, pažeidimas, lemiantis regos nervo degeneraciją. Glaukomos ateju RGC mirtis susijusi su įvairiais centrinės nervų sistemos (CNS) ir tinklainės ryšio pažeidimais, įskaitant reaktyvių glijų defektus, sinapsinio ryšio ir aksonų transporto, neurotropinio faktoriaus trūkumą, neurotransmiterių ir neuromoduliatorių proapoptorinių signalų aktyvaciją, o taip pat ekscitotoksiškumą (neuronų pažeidimą dėl stipraus gliutamato padidėjmo tarpląsteliniame skystyje) ir oksidacinį stresą.[1].

Iki šiol efektyviausia intervencinė priemonė, naudojama glaukomos progresavimui sustabdyti yra vaistai mažinantys akių spaudimą. Tačiau daugumos glaukoma segančių žmonių akių spaudimas yra normos ribose ir ligos progresavimas gali tęstis net esant normaliam akių spaudimui. Be to,  glaukomai būdingi pažeidimai neapsiriboja tik akimis, tai susiję ir su regos keliais centrinėje nervų sistemoje ir CNS kraujagyslių ligomis. Dėl šios priežasties inovatyvus gydymo požiūris apima siekį išlaikyti RGC ir fotoreceptorių gyvybingumą, kad išvengti negrįžtamo regos nervo pažeidimo, o taip pat sinapsinio ryšio ir tinklainės mikrokraujagyslių pasikeitimų. Įdomu tai, kad penki iš įprastai skiriamų vaistų, naudojamų išoriškai mažinti IOP (α2- agonistai, β-antagonistai, prostaglandinų analogai ir kt.) pasireiškia netiesioginiu neuroprotekciniu tinklainės ir regos nervo veikimu, įtakojant mechanizmus, veikiančius per neuronų, glijų ir kraujagyslių biocheminius kelius. Iš kitos pusės, keletas natūralių ir sintetinių priemonių aktyvuoja daug biocheminių kelių per receptorius, o taip pat per kelius, nesusijusius su receptoriais, tiesiogiai darantys  neuroprotekcinį poveikį: antioksidantai, NMDA receptorių antagonistai, kalcio kanalų blokuotojai, acetilcholinesterazės inhibitorai, galantaminas, acetilsalicilo rūgštis, Ginkgo biloba ekstraktas, resveratrolis, žuvų aliejus ir n-3 riebalų rūgštys, kamieninės ląstelės, neurotropiniai faktoriai – smegenų neuroptropinis faktorius (BDNF), ciliarinis neurotropinis faktorius (CNTF), glijų neurotropinis faktorius (GDNF), nervų augimo faktorius (NGF). Prie šio sąrašo galima pridėti kitas natūralias priemones- fitokanabinoidus ir endogeninius kanabinoidus. [1].

Įvairiose akies dalyse ir su regėjimu susijusiose grandyse aptikti endokanabinoidinės sistemos (ECS) elementai-  CB1 ir CB2 receptoriai, TRPV kanalai, GPR55 receptoriai. Taikant CB1 ir CB2 selektyvius antagonistus nustatyta, kad endokanabinoidai susiję su tinklainės atsako moduliavimu.  ECS taip pat dalyvauja tinklainės neurotransmisijoje. Iš tikrųjų, veikiant jonų sroves ir elektrinį potencialą, ji gali moduliuoti keleto neurotransmiterius, tokius kaip dopaminas, noradrenalinas, GABA ir glutamatas, kurie kontroliuoja tinklainės ląstelių sinapsinį aktyvumą ir atitinkamai moduliuoja pateikiamą matymo rezultatą. Ištyrus akių audinius, tinklainėje nustatytas didesnis endogeninio kanabinoido 2-AG kiekis, nei AEA, o akių ligų atveju šie kiekiai skiriasi. Glaukomos atveju 2-AG ir PEA yra mažesni kiekiai, o AEA tų pačių pacientų nepakitęs. [1]. Endokanabinoidinės sistemos elementai pavaizduoti 1 pav.

Endokanabinoidinės sistemos pasiskirstymas akyje.
1 pav. Endokanabinoidinės sistemos pasiskirstymas akyje. Šaltinis: Cinzia Rapino, Daniel Tortolani, Lucia Scipioni ir Mauro Maccarrone “Neuroprotection by (Endo)Cannabinoids in Glaucoma and Retinal Neurodegenerative Diseases”.

Pirmiausiai, gydant glaukomą akcentuojamas poveikis akių spaudimui. Iki šiol nėra žinoma akių spaudimo padidėjimo priežastis.  Kalbant apie kanabinoidus, nustatyta, kad THC spaudimą mažina, tuo tarpu CBD poveikis spaudmui yra prieštaringas. S. Miller ir bendraut. savo 2018 m. studijoje “Δ9- m. Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Differentially Regulate Intraocular Pressure” apžvelgia iki to laikotarpio atliktus tyrimus- trijuose iš keturių CBD poveikio akių spaudimui nepastebėta, o viename gautas CBD įtakotas spaudimo padidėjimas. Nustatyta, kad su akių spaudimu susiję ne mažiau kaip trys kanabinoidiniai receptoriai- CB1, GPR18, GPR119, kurių aktyvavimas mažina spaudimą. Be to, šie receptoriai yra sirtingai pasiskirstę lyčių atžvilgiu- pelių patinų CB1 ir GPR18 mRNR lygis didesnis nei patelių. Nors mRNR dar nereiškia paties baltymo lygio, bet šis pastebėjimas atitinka didesnius IOP pokyčius vyr. giminės pelėse. O GPR119 daugiau įtakos turi mot.giminės pelėms. Tyrime rašoma, kad CBD įtakojamas IOP padidėjimas susijęs su CB1 antagonistiniu veikimu. Kitas mechanizmas, kaip CBD įtakoja IOP- jį mažina tiesiogiai ar netiesiogiai aktyvuojant GPR18 receptorių. Užblokavus CB1 ir GPR18, CBD įtakos IOP nedaro. Svarbu tai, kad CBD blokuoja FAAH veiklą, kas nulemia endogennių kanabinoidų -aciletanolaminų padidėjimą, įskaitant AEA, kuris yra GPR18 ligando NAGly pirmtakas. Todėl CBD netiesiogiai gali mažinti IOP. Gydant CBD, pastebėtas keturių iš šešių testuotų aciletanolaminų padidėjimas. Įdomu tai, kad iš jų, OEA (oleoiletanolamidas) ir PEA (palmitoiletanolamidas) aktyvuoja GR119, kuris labiau mažina spaudimą mot.lyties pelėms. GPR119 ligando 2- oleilglicerolio kiekis, kuris taip pat mažina IOP, padidinamas viekiant CBD. Apibendrinus, autoriai mano, kad neįvertinus lyčių skirtumų, teiginys, jog fitokanabinoidai netinkami glaukomai gydyti yra nepamatuotas. Dėl šios priežasties galimai gauti skirtingi tyrimų rezultai. Pasiekti norimą spaudimo mažinimo rezultatą galima ir veikiant endoknabonoidus metabolizuojančius fernentus (pvz. FAAH) ir CB1 receptorius tiesiogiai. [2]. Beje, kaip minėta anksčiau, kai kurių glaukomos pacientų akių spaudimas nėra padidintas, o spaudimą mažinantis poveikis (pvz. THC) yra laikinas.

Paskutiniu metu mokslininkų dėmesys buvo atkreiptas į komponentus, kurie turi neuroprotekcinį poveikį, kas duoda ilgalaikį teigiamą efektą glaukomos ir tinklainės degeneracinių ligų gydyme. Taikant įvairius neurodegeneracinių ligų modelius, nagrinėjamas endokanabinoidų, fitokanabinoidų ir kitų komponentų poveikis. Yra žinoma, kad per didelis ekstraląstelinis glutamato lygis stimuliuoja NMDA receptorius, ko pasekmė yra tinklainės ląstelių mirtis glaukomos, tinklainės išemijos ir diabetinės retinopatijos atveju. [1]. NMDA signalų perdavimo kelias yra vienas iš keleto, kurie lemia apoptotinę ląstelių mirtį. Aktyvuojant NMDA į lastelę patenka didelis kalcio kiekis ir paleidžiami apoptotiniai mechanizmai- pradedami gaminti laisvieji radikalai, pažeidžiama mitochondrijos funkcija, slopinami antiapoptotiniai genai. Medžiagos, kurios sustabdo šią kaskadą, sustabdo ląstelių mirtį.  Yra žinoma, kad CBD reguliuoja Ca jonų srautus. Duncan Ryan ir bendraaut. “Cannabidiol Targets Mitochondria to Regulate Intracellular Ca2+ Levels” tyrime teigiama, dauguma neurodegenetacinių ligų susiję su mitochondrijų pažeidimu ir Ca srautų išsiderinimu ir CBD gebėjimas atstatyti Ca homeostazę apsaugo nuo apoptotinių signalų ląstelėje.[5].

NMDA ekscitotoksiniame modelyje THC ir CBD apsaugojo tinklainę nesusijusiu su CB1/CB2 rceptoriais būdu- sumažinant laisvojo radikalo peroksinitrito ir su oksidaciniu stresu susijusių substancijų lygį neuronuose [1]. I Tomida ir bendraaut. tyrime “Cannabinoids and glaucoma”rašoma, kad kanabinoidai THC, HU-211 ir CBD turi antioksidacinių savybių, nesusijusių su CB1 receptoriais ir neutralizuojant toksinius ROS, kaip glutamato padarinius, gali apsaugoti nuo neuronų mirties [3].  Iki šiol atlikta nemažai tyrimų, kuriuose patvirtinamos kanabinoidų antioksidsidacinės savybės, įskaitant CBD ir kitus fitokanabinoidus, kas tiesiogai susiję ir su tinklainės neuroprotekcija.

Esant diabetinei retinopatijai, tinklainės kraujagyslių disfunkcija susijusi su padidinta uždegiminių mediatorių gamyba, tokių kaip endotelio augimo faktorius (VEGF), citokinais TNF-alfa, IL-6 [1]. Kelete nesenų studijų glaukomos patogenezė siejama ir su nedidele uždegimine būkle. Įvairiuose modeliuose įrodytos CBD priešuždegiminės savybės reguliuojant uždegiminius  ir priešuždegiminius faktorius. Eksperimentiniuose diabeto, uždegimo ir neurotoksiškumo modeliuose nustatyta, kad peroksinitrito padidėjimas lemia tinklainės pažeidimą, kraujo-tinklainės barjero (BRB) pažeidimą, padidintą ląstelių žūtį. CBD sumažino neurotoksiškumą, uždegimą ir BRB pažeidimą, manoma per p38 kinazės slopinimą. Priešuždegimiškai veikia ir A2A adenosino ir jo receptorių mechanizmas, kur CBD taip pat mažina tinklainės uždegimą veikdamas A2A receptorius ir slopinant uždegiminį mediatorių TNF-alfa.

Manoma, kad prie glaukomos patogenezės prisideda ir endothelin-1. Endothelin-1 ya mediatorius, gaminamas kraujagyslių endotelio ląstelių ir turintis didelę reikšmę reguliuojant vietinę cirkuliaciją, lemiantis vazokonstrikciją ir susijęs su išeminiais ir kitais patologoniais procesais. Nustatyta, kad pacientai (atviro kampo glaucoma) turi padidintą endothelin-1 lygį. “Cannabinoid and lipid-mediated vasorelaxation in retinal microvasculature” tyrime rašoma, kad sintetinis kanabidiolis, menamo endotelio kanabinoidinio receptoriaus CBe agonistas nuslopino endotelino-1 sukeltą vazokonstrikciją tinklainės arterolėse. [4].

Grįžtant prie endokanabinoidinės sistemos, jos svarbą parodė skirtingi tinklainės neurodegeneracinių ligų modeliai. Endogeninis kanabnoidas AEA per CB1 ir TRPV1 įtakoja neuroprotekciją apsaugant tinklainės ląsteles nuo žūties, suketos aukšto IOP. Blokuojant AEA skaidymą inhibitoriumi, tinklainės neuroprotekcija dar pagerėjo. AEA suleidimas į veną apsaugojo  amakrinines ląsteles nuo AMPA ekscitotoksiškumo per CB1 receptorių ir PI3K/Akt ir/ar MEK/ERK1/2 signalų perdavimo kelius. Tris mėnesius skirtas PEA sumažino per didelį IOP, galimai per AEA padidinimą, mažinant jo skaidymą. 2-AG taip pat mažina IOP- užblokavus MAGL, sumažėjo IOP ir pagerėjo neuroprotekcija. Keletas studijų teigia apie itin svarbų TRPV1 vaidmenį RGC funkcijai ir išgyvenamumui. Dirbtinai sukeltos glaukomos modelyje TRPV1 blokavimas pagreitino RGC degeneraciją, sukeltą didelio IOP. In vivo tyrime taip pat pasitvirtino, kad aktyvuojant TRPV1, apsaugomi tinklainės neuronai, o TRPV1 antagonistas kapsazepinas panaikino agonisto neurprotekcinį kapsaicino poveikį, patvirtinant lemiamą TRPV1 vaidmenį. Receptorių CB1 ir CB2 vaidmuo tyrimuose nėra visiškai aiškus, priklausomai nuo naudojamo modelio, rezultatai gaunami prieštaringi. Nustatyta, kad AEA, kuris yra CB1 agonistas, gerina neuroprotekciją, tačiau kitame tyrime neuroprotekcija pastebima užblokavus CB1 sintetiniu antagonistu rimonabantu. Matomai tokie rezultatai gaunami dėl tyrimų ypatumų, nagrinėjamos srities ir dėl to, kad endokanabonoidų (ir fitokanabonoidų) veikimas yra daugialypis ir sudėtingas, jie veikia per daugelį receptorių ir signalų perdavimo kelių, kur CB receptorių aktyvacija/deaktyvacija siejasi su kitais mechanizmais. Kaip bebūtų, CB2 aktyvavimas siejamas su priešuždegiminiu veikimu. CB2 veikimas turėjo priešuždegiminį poveikį tinklainei eksperimentiniame uveoretinito modelyje, slopinant leukocitų migraciją ir uždegiminius mediatorius. Kitame, uveito modelyje CB2 aktyvavimas sumažino adhezijos molekulių, uždegiminių citokinų, o taip pat jų transkripcijos faktorių. Fitokanabnoidai, įskaitant CBD, gali veikti kaip ESC dalis, o taip pat padidinti ir prailginti endokanabinoidų veikimą.

Išoriniam tinklainės gydymui kanabinoidais iškyla sunkumų, nes natūralūs kanapių ekstraktai, taip pat sintetiniai kanabinoidai yra lipofilinės molekulės, kurios beveik netirpsta vandenyje. Tokia savybė šiuo atveju riboja jų išorinį takymą. Šios problemos sprendimui naudojami pro- vaistai, t.y. farmakologškai neaktyvios molekulės, kurios chemiškai ar fermentų veikiamos transformuojasi organizme ir tada pasireiškia jų gydomosios savybės. Kol kas tokių vaistų tikslas glaukomos gydyme- akių spaudimo mažinimas, tačiau, kaip minėta aukščiau, vis labiau dėmesys atkreipiamas į neuroprotekcinį poreikį.  Kanabinoidai, pasireiškiantys tokiu viekimu, gali tapti efektyvia glaukomos gydymo priemone.

Šaltiniai:

1. Cinzia Rapino, Daniel Tortolani, Lucia Scipioni, Mauro Maccarrone“Neuroprotection by (Endo)Cannabinoids in Glaucoma and Retinal Neurodegenerative Diseases”, 2018;

2.  S. Miller,  Laura Daily, Emma Leishman, Heather Bradshaw, Alex Straiker “Δ9- m. Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Differentially Regulate Intraocular Pressure, 2018;

3. I Tomida,1 R G Pertwee, A Azuara-Blanco “Cannabinoids and glaucoma”, 2004;

4. Jessica MacIntyrea Alex Donga Alex StraikercJiequan Zhua Susan E.Howletta Amina Baghera Eileen Denovan-Wrighta Dao-Yi Yubd Melanie E.M.Kellyab “Cannabinoid and lipid-mediated vasorelaxation in retinal microvasculature”, 2014;

5. Duncan Ryan, Alison J. Drysdale, Carlos Lafourcade, Roger G. Pertwee, Bettina Platt “Cannabidiol Targets Mitochondria to Regulate Intracellular Ca2+ Levels”, 2009.