Kanabidiolio ir kitų kanabinoidų vaidmuo širdies ir kraujagyslių sistemos fiziologijoje ir patofiziologijoje

Šaltinis:https://www.india.com/

Santrumpa

Paskutiniais metais endokanabinoidinė sistema (ECS) sulaukė didelio susidomėjimo tiriant įvairias širdies ir kraujagyslių ligas. Įvairių tyrimų rezultatai rodo, kad ECS vaidmuo širdies ir kraujagyslių sistemos (CVD) veikloje yra daugialypis ir sudėtingas. Su įvairiomis CVD ligomis siejamas per didelis ECS aktyvumas. Tačiau tai gali reikšti ir apsauginį kompensacinį endokanabinoidinės sistemos mechanizmo veikimą. Todėl ECS komponentų reguliavimas gali pasitarnauti širdies ir kraujagyslių ligų gydymui. Čia bus apžvelgtas ESC vaidmuo širdies ir kraujagyslių sistemai, o taip pat gydomasis nepsichotropinių ECS moduliatorių fitokanabinoidų, terpenų potencialas.

Įžanga

Širdies ir kraujagyslių ligos, apimančios širdies ligas (koronarinė širdies liga, miokardo infarktas, širdies nepakankamumas) ir kraujagyslių ligas (periferinių arterijų liga, aterosklerozė, išeminis insultas) yra viena iš dažniausių mirties priežasčių pasaulyje. Paprastai skiriami vaistai yra mažo tankio lipoproteinus (cholesterolį) mažinanys statinai, trombocitus mažinantys vaistai, kurie apsaugo nuo trombų susidarymo, beta-blokatoriai, kurie slopina simpatinį veikimą ir į angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, kurie mažina kraujo spaudimą. Kadangi tokie pacientai turi keletą susijusių ligų, dažnai skiriama daugiau kaip 5 medikamentai, o jų nesuderinamumo pasekmė yra stiprūs šalutiniai poveikiai. Nustatyta, kad apie 43 proc. pacientų CVD vaistų naudojimas yra blogai priimamas. Ir nors tradiciniai medikamentai efektyviai mažina specininius CVD rizikos faktorius, tačiau esminė rizika lieka dėl to, kad pagrindinė priežastis dėl ko pati rizika kyla, lieka nepašalinta. Daug faktorių apimanti išliekanti rizika yra svarbesnė, nei ta, kurią bandoma įveikti remiantis tradiciniu medicininiu požiūriu. Todėl, kad pritaikyti papildomus gydymo būdus, labai svarbu yra suprasti CVD patogenezę.[1].

Endokanabinoidinė sistema reguliuoja ir palaiko įvairaus fiziologinio veikimo balansą. ECS pakitimai susiję su įvairiomis ligomis. Pavyzdžiui nustatyta, kad potrauminio streso ir migrenos atveju ECS veikia per silpnai, o esant metaboliniam sindromui, nutukimui ir CVD, ECS yra per stipriai aktyvuota. Esant koronarinei širdies ligai ir aterosklerozei kanabinoidinių receptorių raiška ir endokanabinoidinių signalų perdavimas yra padidėjęs. [1].

CB receptoriai

CB1 receptorių daugiausiai randama centrinėje nervų sistemoje (CNS), tačiau yra ir periferinėje nervų sistemoje, širdies ir kraujagyslių sistemoje, riebaliniame audinyje, kepenyse. CB1 aktyvacija CNS yra atsakinga už psichotropinį Δ9-tetrahidrokanabinolio efektą. CB1 aktyvacija baltuosiuose riebaluose ir kepenyse didina lipogenezę ir mažina lipolizę. Širdies ir kraujagyslių sistemoje šis receptorius gausiausias  miokarde, kur jo aktyvacija gali lemti neigiamą inotropiją, miokardo kontraktiliškumo ir kraujo spaudimo sumažėjimą. Kraujagyslių endotelyje CB1 receptoriai atsakingi už vazodilataciją (atsipalaidavimą) ir gali įtakoti kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferaciją ir migraciją. Per didelė CB1 receptorių aktyvacija, o taip pat padidėjęs endokanabinoidų lygis yra susijęs su įvairių CVD patogeneze- hipotenzija, širdies nepakankamu ir metaboline dereguliacija. Tyrimai su metabolinio sindromo, hipertenzijos ir diabeto gyvūnų modeliais parodė, kad CB1 receptorių stimuliacija aktyvuoja keletą ląstelės mirties kelių, oksidacinį stresą, kraujagyslių uždegiminį atsaką ir atitinkamai audinių pažeidimus bei širdies disfunkciją/nepakankamumą. Šie poveikiai buvo sumažinti CB1 receptorių neturinčių pelių modelyje, tai pat ir skyrus CB1 receptorių antagonistų. Įvertinus kitus pelių hipertenzijos modelius manoma, kad širdies ir kraujagyslių CB1 receptoriai turi įtaką kraujo spaudimo reguliavimui. Viršsvorį turinčiuose pacientuose padidėjusi CB1 receptorių raiška, o taip pat padidėjusi anandamido koncentracija plazmoje ir visceraliniuose riebaliniuose audiniuose susiję su visceraliniu nutukimu ir koronarinės cirkuliacijos nepakankamumu. CB1 receptorių blokavimas kelete gyvūnų modelių davė gerus rezultatus mažinant nutukimą, bendrą kūno svorį ir mažinant metabolinius nukrypimus įskaitant kepenų steatozę, plazmos riebalų rodiklius, gliukozės toleranciją. Tai paskatino sukurti vaistą rimonabantą, CB1 receptorių antagonistą, kuris nors mažino visceralinį ir bendrą nutukimą ir susijusias kardiometabolines komplikacijas, tačiau sukėlė ir depresiją bei nerimą dėl CB1 receptorių veikimo CNS. [1].

CB2 receptorių daugiausiai yra imuninėse ląstelėse, blužnyje, čiobrialiaukėje, limfmazgiuose ir kraujo ląstelėse, taip pat randama specifinėse smegenų zonose, susijusiose su uždegiminiu atsaku. CB2 receptorių veikimas susijęs su imunoreguliacija ir ūmaus, ir lėtinio uždegimo atveju, tokiu kaip neuropatinis skausmas, išeminis/reperfuzinis pažeidimas, aterosklerozė, sepsis, uždegiminė žarnyno liga, Huntington‘o liga, išsėtinė sklerozė. Kardiovaskuriarinėje sistemoje CB2 receptoriai aptinkami endotelio ląstelėse, kardiomiocituose ir kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse, o jų veikimo padidėjimas esant tokioms patofiziologinėms sąlygoms, kaip širdies nepakankamumas, teigia apie CB2 receptorių signalų perdavimą, kaip apie kardioprotekcinį kompensacinį mechanizmą. Įvairiose gyvūnų aterosklerozės miokardo ir cerebralinės išemijos/reperfuzijos modelių studijose buvo tiriamas CB2 receptorių aktyvacijos vaidmuo priešuždegiminiam, antioksidaciniam ir antiarterogeniniam veikimui. Tyrimai su pelėmis patvirtina antiaterosklerotinį CB2 receptoriaus signalų perdavimo vaidmenį, uždegiminio atsako slopinimą, žalingos apoptozės mažinimą ir ekstraląstelinės matricos komponentų pokyčius. Tačiau tyrimų su žmonėmis vis dar trūksta. [1].

Endokanabinoidai

Endokanabinoidai (eCB) yra endogeninės lipidų molekulės, fermentų pagalba pagal poreikį sintetinamos iš fosfolipidinių pirmtakų neuronuose ir periferiniuose audiniuose, kur jie perduoda signalus per kanabinoidinius receptorius. Pagrindiniai du kanabinoidai anandamidas (AEA) ir 2-AG sintetinami iš arachidono rūgšties ir yra pirminiai CB1 ir CB2 ligandai. AEA ir 2-AG yra širdies audinuose ir cirkuliuojančiose ląstelėse- trombocituose ir monocituose. Anandamidas veikia kaip dalinis CB1 receptoriaus ir TRPV agonistas ir silpnas CB2 agonistas. 2-AG yra pilnas CB1 ir CB2 agonistas. Šie ligandai taip pat aktyvuoja peroksisomų proliferatorių aktyvuojamus receptorius (PPAR), tokius kaip PPARγ, PPAR-α. PPAR yra ligandų aktyvuojami transkripcijos faktoriai, kurie reguliuoja pagrindinių baltymų raišką, susijusių su uždegimu, metabolizmu, kraujagyslių funkcija, kraujo spaudimu. Visos trys PPAR izoformos (α, β ir γ) yra kardiovaskuliarinėse ląstelėse, o PPARγ, PPARα aktyvavimas pasirodė turi kardioprotekcinių savybių. AEA ir 2-AG metabolines funkcijas sustabdo membraniniai transporteriai ir fermentinis skaidymas, dažniausiai katalizuojant FAAH ir MAGL. [1].

Labiausiai žinomas eCB poveikis kraujagyslėms, pirmiausiai anandamido, yra vazorelaksacija (kraujagyslių atpalaidavimas). Šis veikimas paremtas sudėtingais mechanizmais, įskaitant CB1, TRPV1 receptorių aktyvavimą bei azoto oksido (NO) regliuojamą atsaką. Kokie receptoriai dalyvauja šiame procese, priklauso nuo sutrikimo/ligos,  receptorių vietos, kraujagyslės audinio sluoksnio. Pavyzdžiui, TRPV1 receptoriaus atktyvacija sensorinių nervų terminaluose paskatina su kalcitonino genu susijusio peptido išskyrimą, o tai įtakoja arterijos dilataciją. Žiurkių aortose AEA vazorelaksacinis poveikis vyksta dėl PPARγ aktyvacijos, kuri priklauso nuo NO gamybos. Kitame gyvūnų modelyje oftalminės arterijos anandamido įtakota vazorelaksacija vyko dalyvaujant PPARα, be PPARγ aktyvacijos. Žmonių tyrimuose anandamido įtakota mezenterinių arterijų vazorelaksacija priklausė nuo paciento ligos/būklės- silpnesnis poveikis buvo viršsvorį turintiems pacientams ir tiems, kurie vartojo paracetamolį. Tai sutampa au pastebėjimu, kad nutukusiuose gyvūnuose yra sumažėjusi CB1 receptorių raiška ir TRPV1 aktyvacija atitinkamai esant padidėjusiam AEA skaidymui. [1].

Yra žinoma, kad anandamidas įtakoja kraujo spaudimą. Anestezuotų gyvūnų modelyje intraveninė AEA injekcija iššaukė trifazį atsaką kraujo spaudimui. Pirmoje fazėje pastebėtas staigus kraujo spaudimo kritimas, susijęs su širdies kontraktiliškumo sumažėjimu. Ši fazė, sukelta didelio AEA kiekio truko keletą sekundžių. Manoma tai susiję su TRPV1 receptoriais. Antroje fazėje pastebėtas kraujo spaudimo padidėjimas, kurio veikimo mechanizmas nėra aiškus, bet nustatyta, kad tai nesusiję su CB1 receptoriumi. Trečioje fazėje matoma besitęsianti hipotenzija ir vidutinė bradikardija. Tai susiję su simpatinių kraujagyslių ir širdies nervų CB1 receptorių aktyvacija. Svarbu tai, kad hemodinaminis AEA poveikis yra stipresnis esant hipertenzjai, nei normaliai būklei. Toks pats -hipotenzinis ir kardioprotekcinis  AEA poveikis pasebėtas hipertenziniuose gyvūnų modeliuose, kuriems skirtas FAAH inhibitorius. Šiuo atveju blokuojant AEA hidrolizę, padidėja jo kiekis, kuris sumažina širdies kontraktiliškumą ir nornalizuoja kraujo spaudimą dalyvaujant CB1 receptoriams. [1].

Su eCB susiję mediatoriai

Keletas kitų endokanabinoidinės sistemos ir struktūriškai susijusių lipidų molekulių oleoiletanolaminas (OEA) taip pat turi vazorelaksacinį poveikį, tačiau silpnesnį nei AEA. OEA taip pat sukelia sotumo jausmą ir reguliuoja energijos balansą, mezenterinėse arterijose įtakoja vazorelaksaciją dalinai dėl TRPV1 aktyvavimo sensoriniuose nervuose ir dalinai dėl viduląstelinio kalcio išskyrimo. Be to, OEA pastiprina AEA vazorelaksacinį poveikį mažosiose mezenterinėse arterijose, galimai padidinant TRPV1 jautrumą sensoriniuose nervuose. [1].

Kitas, su eCB susijęs komponentas PEA širdies pažeidimo modeliuose pasireiškia vazorelaksacinėmis savybėmis, padidina endotelio funkciją, mažina kraujo spaudimą, mažina uždegimą ir oksidacinį stresą. Graužikų modeliuose nustatytas veikimo mechanizmas manoma susijęs su PPARα, CB1, CB2, TRPV1 ir GPR55. Spontaniškos hipertenzijos modelyje (SHR) pastovus PEA skyrimas 5 savaites sumažino kraujo spaudimą, atitinkamai ir angiotenzino receptorių 1, ir angiotenziną konvertuojančių fermentų kiekį. Graužikų tyrime pastovus PEA skyrimas priklausomai nuo dozės nuslopino noradrenalino sukeltą vazopresiją, taip pat simpatinę stimuliaciją ir šis poveikis dalinai gali būti blokuojamas per CB1, TRPV1 ir GPR55 antagonistus. Kaip ir OEA, PEA padidina anandamido vazorelaksacinį poveikį, kuris panaikinamas desensitizuojant TRPV1. Žiurkių miokardo išemijos/reperfuzijos modeliuose PEA skyrimas nulėmė priešuždegiminį ir kardioprotekcinį poveikį. 10 mg/kg PEA dozė, dalyvaujant PPARα receptoriui, sumažino neutrofilų infitraciją, adhezijos molekulių raišką, uždegimą, NF-κB ir nitrotiroziną, taip pat apoptozės žymenis. Pelių aterokslerozės tyrime PEA skyrimas 4 savaites sumažino aterosklerotinį pažeidimą ankstyvoje ligos stadijoje. Jau pažengusioje ligos stadijoje PEA pagerino sklerotinių plokštelių stabilumą, sumažino makrofagų kaupimąsi, nekrotinių šerdžių dydį, padidino kolageno depoziciją ir sumažino M1 tipo (t.y. uždegiminių) makrofagų žymenų. Šie atradimai paskatino atlikti klinikinį pirmą PEA poveikio endotelio funkcijai ir akies spaudimui tyrimą. Randomizuotame dvigubai aklame kryžminiame akių spaudimo hipertenzijos tyrime su placebo kontrole, 300 mg dozė 2 kartus dienoje 3 mėnesius pagerino endotelio funkciją ir akių spaudimą. [1].

Endokanabinoidus skaidantys fermentai

Tyrimai naudojant FAAH antagonistus arba FAAH pašalinimą suteikia galimybę stebėti ECS poveikį įvairioms sistemoms. Pelių, kurioms pašalintas FAAH, kraujo spaudimas ir miokardo kontraktiliškumas buvo normalus, nežiūrint padidinto miokardo AEA kiekio ir didesnio hipotenzinio atsako į egzogeninį AEA. Be to, pelėms su pašalintu FAAH mažiau pasireiškė su amžiumi susijęs širdies nepakankamumas. Tačiau naudojant tokias peles įvairių patologijų atveju, pasireiškė ryškūs neigiami kardiovaskuliariniai požymiai, įskaitant širdies nepakankamumą, oksidacinį stresą ir neutrofilų migraciją. Rezultatai su FAAH inhibitoriais hipertenzijos modeliuose rodo jų selektyviškumą. FAAH blokavimas sukėlė neigiamą poveikį normalaus spaudimo atveju ir klinikiniuose skausmo ir uždegimo tyrimuose. [1].

Fitokanabinoidų, kaip ESC moduliatorių vaidmuo kardiovaskuriarinei sistemai

Fitokanabioidai- augalinės kilmės medžiagos, kurios yra pagrindinės augalo Cannabis sativa veikliosios medžiagos. Kanapėje yra šimtai bioaktyvių komponentų, įskaitant ir terpenus. Labiausai ištirtos bioaktyvios medžiagos yra fitokanabinoidai tetrahidrokanabinolis (THC), kanabidiolis (CBD), kanabinolis (CBN), terpenas β- kariofilenas (BCP). [1].

Kanabidiolis

Kanabidiolis yra vienas labiausiai ištirtų fitokanabinoidų. CBD turi labai platų ir kompleksinį farmakodinaminį profilį. CBD tieiogiai ir netiesiogiai veikia endokanabinoidinės sistemos komponentus, o taip pat įvairius kitus endogeninius mediatorius. Atsižvelgiant į glaudų arachidono rūgšties ir endokanabiniodų metabolinių kelių ryšį (bendri fermentai, arachidono rūgštis gaunama iš endokanabinoidų skaidymo), CBD gali visapusiškai veikti dideles mediatorių grupes- arachidono rūgšties derivatyvus ir endokanabinoidus. 1 pav. pavaizduodas CBD veikimo spektras. [2]

1 pav. CBD veikimo mechanizmai.
1 pav. CBD veikimo mechanizmai. Šaltinis: “The Effects of Cannabidiol, a Non-Intoxicating Compound of Cannabis, on the Cardiovascular System in Health and Disease”, Aleksandra Kicman and Marek Toczek

CBD transportuojamas kraujyje prisirišant prie baltymų, 10 proc. CBD prisiriša prie eritrocijų. Jis greitai pasklinda po visus organus, kurie gerai aprūpinami krauju- smegenis, širdį, plaučius ir kepenis. Dėl savo lipofiliškumo, kai vartojama nuolatos, jis gali kauptis riebalų audinyje. CBD praeina dviejų fazių biotransformaciją. Pirma fazė vyksta kepenyse, kur dalyvauja citochromas P450 (CYP). I fazės metabolitų bioaktyvumas skiriasi nuo CBD. Toliau vyksta CBD ir I fazės metabolitų gliukuronidacija. Svarbu pažymėti, kad CBD yra ne tik CYP fermento veikiamas substratas, CBD gali įtakoti pačius CYP fermentus, pvz. kai kuriuos iš jų slopindamas. Gali būti, kad kai kuriais atvejais CBD konkuruoja sąveikoje su CYP fermentais, todėl gali pastiprinti kitų vaistų veikimą.[2].

Jau yra žinomos CBD antioksidacinės ir priešuždegiminės savybės. Šios antioksidacinės savybės apima  branduolio su eritroidu susijusio faktoriaus 2 (Nrf2) ir jo tikslinių genų padidinimą, superoksido dismutazės (SOD) transkripcijos ir fermentinio aktyvumo padidinimą, glutationo lygio padidinimą ir atitinkamai riebalų peroksidacijos sumažėjimą. Stimuliuotose žmogaus imuninėse ląstelėse CBD sumažino uždegiminių citokinų gamybą, įvairiuose ligų modeliuose uždegiminių žymenų sumažėjimą. CBD saugumo tyrimai rodo žemą toksiškumą sveikoms ląstelėms. Kelete klinikinių tyrimų nustatyta, kad 1500 mg CBD dozė žmonėms epilepsijos, Huntington‘o ligos, šizofrenijos ir bipolinio sindromo atvejais 4-6 savaičių periodu buvo gerai toleruojama. [1]

Vienas labiausiai tirtų CBD poveikių kardiovaskuliarinei sistemai yra įtaka vazorelaksacijai ir kraujo spaudimui. Studijose, tiriančiose hemodinaminį CBD poveikį žmonėms pastebėta, kad nei vienkartinės didelės dozės, nei nuolatinis CBD skyrimas nepadarė didelės įtakos normaliam kraujo spaudimui ar širdies ritmui, tačiau streso sukeltą kraujo spaudimą ir širdies ritmą CBD sumažino žymiai. CBD mažina ir fizinio aktyvumo bei šalčio streso sukeltą kraujo spaudimą. [1]. Žiurkių kontekstinės baimės ir ūmaus sukelto streso modelis parodė, kad CBD sumažina vidutinį kraujo spaudimą ir širdies ritmą per 5-HT1A receptorių veikimą, t,y, per streso būklės sumažinimą. Aprašytuose CBD tyrimuose [2], kur naudojami ex vivo, o taip pat gyvūnų sukeltos hipertenzijos modeliai, kuriuose naudojamos vienkartinės dozės (žiurkių SHR modelyje naudojama 14 dienų) komstatuojama, kad CBD nedaro tiesioginės momentinės įtakos kraujo spaudimui ir širdies ritmui, o kartais gaunami netgi priešingi rezultatai, kurie skiriasi priklausomai nuo modelio. Visgi pastebėta, kad daugelyje atejų CBD sumažina oksidacinius žymenis plazmoje ir širdyje (kas galimai ilgainiui įtakotų ir hemodinamiką). Kai kurie ex vivo modeliai patvirtina CBD vazorelaksacinį poveikį arterijose per kompleksinius signalų perdavimo kelius, kurie skiriasi priklausomai nuo audinio.[1].Todėl reikalingi klinikiniai tyrimai su kardiovaskuliarinėmis ligomis sergančiais žmonėmis, kurie parodytų aiškesnį CBD poveikio hemodinamikai paveikslą.

Nemažai tyrimų rodo CBD kardioprotekcinį veikimą. Gyvūnų modelyje CBD skyrimas prieš koronarinės arterijos perrišimą ir prieš reperfuziją, sumažino infakto dydį, taip pat skyrimas prieš sukeliant išemiją, sumažino skilvelių aritmiją ir sumažino kolageno įtakotą trombocitų kaupimąsi. Aritmiją mažinantis CBD poveikis galimai pasireiškia dėl aritmogeninių substancijų išskyrimo iš trombocitų. Kitas tyrimas parodė, kad CBD aritmiją mažinantis veikimas susijęs su adenosino A1 receptoriais. Dirbtinai sukelto ūmaus miokardo infarkto modelyje išankstinis CBD skyrimas sumažino infarkto dydį, pagerino kraujo patekimą į pažeistas sritis, sumažino mioląstlelių apoptozę. Be to CBD pagerino kairiojo skilvelio funciją ir apsaugojo nuo reperfuzijos pažeidimo, kuris susijęs su leukocitų infilracija širdyje. [2].

CBD teigiamas poveikis pastebėtas ir kitų širdies pažeidimų atveju. Pavyzdžiui, graužikų modelyje CBD skyrimas 4 savaites sumažino doksorubicino sukeltus histopatologinius širdies pažeidimus ir miokardinio pakenkimo serumo žymenis kreatino kinazę ir troponiną T. Kardioprotekcinis CBD veikimas susijęs su malondialdehido, azoto oksido, TNF-α, ir kalcio jonų sumažinimu, glutationo, seleno, cinko jonų lygio padidinimu, NF-кB, indukuojamojo NOS ir kaspazės-3 raiškos sumažinimu ir apoptozės inhibitoriaus survivino raiškos padidinimu. Panašiame tyrime CBD skyrimas 5 dienas sumažino doksorubicino sukeltą širdies disfunkciją ir pažeidimo žymenis. Be to, CBD pagerino pažeistų širdies mitochondrijų funkcijas. Pelių eksperimentinio autoimuninio miokardito modelyje CBD injekcijos pagerino kairiojo skilvelio sistolinius ir diasistolinius parametrus, sumažino fibrozinį permodeliavimą, uždegimą, mononuklearinę infitraciją. Biocheminiai testai parodė uždegimo sumažinimą susijusį su uždegiminių citokinų IL-6, IL- 1β, INFγ raiškos bei oksidacijos ir nitracijos streso žymenų sumažėjimu.[2].

Tyrinėtas ir CBD poveikis išeminiam insultui, daugiausia graužikų vidurinės smegenų arterijos okliuzijos modeliuose. CBD skyrimas ir prieš, ir po išemijos sumažino infarkto/pažeidimo dydį ir pagerino neurologines funkcijas, taip pat pagerino smegenų kraujotaką. Manoma, kad CBD teigiamas poveikis smegenų kraujotakai ir pažeidimo mažinimui, bent jau dalinai susijęs su serotonino 5-HT1A receptoriumi ir nėra susiję su kanabinoidiniais ir vaniloidiniais TRPV1 receptoriais. Pastebėta, kad CBD veikia neuroprotekciškai netgi po ilgo laiko po insulto sukėlimo. Neuroprotekcinis CBD vekimas gyvūnų modeliuose siejamas su ekscitotoksiškumo, glijų aktyvacijos, neuronų metabolinio pažeidimo ir apoptozės sumažinimu. CBD nuslopino insulto sukeltą neurouždegimą mažinant neutrofilų skaičių ir uždegiminių faktorių, tokių kaip TNF-α receptorių 1 ir NF-кB raišką smegenyse. Taip pat CBD gali mažinti poinsultinį pažeidimą slopinant branduolio baltymą high-mobility group box 1 (HMGB1), kuris po išemijos uždegiminių ir nekrotinių ląstelių gausiai išskiriamas į užląstelinę sritį ir skatina genų, susijusių su neurouždegimu ir mikroglijų aktyvacija, raišką. Svarbu paminėti, kad CBD laikomas daug žadančia priemone gydant perinatalinę hipoksinę išeminę encefalopatiją (HIE), sukeltą asfiksijos (deguonies trūkumo). Tyrimai daryti su naujagimiais gyvūnais parodė, kad eksperimentinio neonatalinio HIE atveju, CBD stabdo smegenų aktyvumo sumažėjimą, neuronų metabolizmo pažeidimą, ekscitotoksiškumą ir histopatologinius pokyčius smegenyse, neuronų nekrozę/apoptozę, astroglijų/mikroglijų aktyvaciją, neurouždegimą ir oksidacinį stresą smegenye. [2].

Priešuždegiminis ir kraujagysles stabilizuojantis CBD poveikis buvo parodytas graužikų LPS sukelto encefalito modelyje. CBD sumažino beveik visus LPS sukeltus pasikeitimus- arterolių ir venulių išsiplėtimą, uždegiminių TNF-α ir COX-2 raiškos padidėjimą, oksidacinį stresą, smegenų kraujo barjero pažeidimą, o taip pat sumažino indukuojamojo NOS raišką.[2].

Pastebėta, kad CBD turi apsauginį poveikį inkstų ir kepenų išemimio/reperfuzinio pažeidimo atveju mažinant oksidacinį ir nitracinį stresą, histopatologinius pokyčius, ląstelių mirtį. Šie poveikiai pasireiškia per NF-κB, p38 MAPK ir JNK raiškos ir adhezijos molekulių  mažinimą.[2].

Endotelio funkcijos ir vientisumo pažeidimas yra pagrindinė įvairių diabeto komplikacijų priežastis. Žmogaus koronarinės arterijos endotelio ląstelės paveiktos dideliu gliukozės kiekiu sukėlė mitochondrinio superoksido gamybą, 3-nitrotirozino formavimąsi,  NF-κB aktyvaciją, indukuojamojo NOS ir adhezijos molekulių raišką ir monocitų migraciją. Išakstinis CBD skyrimas sumažino visus šiuos parametrus, be to sumažino endotelio barjero pakenkimą. Nustatyta, kad šis endotelio veikimas nesusijęs su CB1 ir CB2 receptoriais.[2].

Nutukusių pelių modelyje (MFC) iš kanapės augalo izoliuoto CBD skyrimas (maitinant) 8 savaites sumažino trigliceridų serume, kepenų fermentus ir kepenų uždegimą. Eksperimentiniame pelių autoimuninio miozito (EAM) modelyje iš kanapės augalo izoliuoto CBD injekcijos skirtos 46 dienas sumažino miokardo disfunkciją ir širdies nepakankamumo būklę slopinant T ląstelių perduodamus uždegiminius signalus ir pažeidimą. Pelių streptozotocino sukeltame diabeto modelyje ir žmonių pirminių kardiomiocitų paveiktų dideliu gliukozės kiekiu tyrime iš kanapės augalo izoliuotas CBD skirtas 48 valandas sumažino didelio gliukozės kiekio sukeltą endotelio uždegiminį atsaką, apsaugojo nuo endotelio barjero funkcijos pakenkimo. Tokie CBD kardiometaboliniai poveikiai, kaip gliukozės ir riebalų mažinimas taip pat yra labai svarbūs. [1]

Kanabinolis, kanabigerolis, kanabichromenas

Kanabinolis (CBN), kitas Cannabis sativa kanabinoidas, kuris pasižymi kaip priešuždegiminis, antioksidacinis ir analgetinis komponentas, kuris daugiausiai veikia per CB2 ir TRPV1 receptorius. Nustatyta, kad CBN įsisavinamas graužikų širdies audinyje, bet ar fitokanabinoidas kaupiasi kardiovaskuliariniuose audiniuose, neaišku. Ex vivo tyrimai rodo, kad CBN įtakoja hemodinamiką, tačiau tai nepastebėta in vivo ir žmonių tyrimuose. Tai gali būti paaiškinama dozės skirtumais, o taip pat CBN skyrimo būdu. Tolesnėse studijose turėtų būti tiriama kokią CBN (sintetinio ir izoliuoto iš augalo) plazmos koncentraciją galima pasiekti vartojant per burną, o taip pat nustatyti, koks gali būti cirkuliuojantis kiekis ir metabolizmas gyvūnų modeliuose.

Kanabigerolis (CBG)- tai fitokanabinoidas, kuris pasižymi priešuždegiminėmis, antibakterinėmis ir analgetinėmis savybėmis. CBG yra dalinis CB2 receptoriaus antagonistas, kurio afinitetas skiriasi priklausomai nuo ląstelės rūšies, o CB1 veikimas yra neaiškus. Kaip CBG konkrečiai veikia kardiovaksuliarinę sistemą, duomenų nedaug, tačiau nustatyta, kad CBG priklausomai nuo dozės sumažino pirminį ir antrinį  trombocitų kaupimąsi žmogaus trombocitų, paveiktų adrenalinu tyrime.

Kanabichromenas (CBC) – dar vienas negausus Cannabis sativa kanabinoidas, CB2 ir TRPV1 agonistas, pasireiškiantis priešuždegiminėmis, antibakterinėmis ir antigrybelinėmis savybėmis. Graužikų modelyje CBC turėjo hpotenzinį poveikį, o kartu su THC pastiprino kvėpavimo dažnio ir širdies ritmo sumažėjimo efektą.

β- kariofilenas

β- kariofilenas (BCP)- tai seskviterpenoidas, kurio gausu Cannabis sativa, ir kurio taip pat yra kituose augaluose- juoduosiuose pipiruose, gvazdikėliuose, apyniuose. BCP žinomas kaip turintis stirpų priešuždegiminį ir antioksidacinį poveikį įvairiuose audinuose, taip pat ir kardiovaskuliariniuose. Dažniausiai jo poveikis pasireiškia per selektyvų CB2 receptorių ir agonistinį PPAR-γ ir PPAR-α veikimą. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad BCP yra daug žadantis komponentas, kaip bendras kardiometabolinis vaistas, gebantis mažinti riebalų ir gliukozės lygį. β- kariofilenas pasireiškia kardioprotekcinėmis savybėmis kardiotoksiniuose modeliuose. Graužikų sukelto miokardo infarkto modelyje BCP sumažino infarkto dydį ir širdies pakenkimą, palyginus su kontroline grupe. Nutukusių pelių modelyje BCP pagerino glikeminius parametrus, dislipidemiją, kraujagyslių oksidacinį stresą.

Išvada

Atliekant ikiklinikiniusi ir klinikinius tyrimus vis daugėja įrodymų, kad endokanabinoidinė sistema įtakoja kardiovaskuliarinės sistemos veikimą. Nustatyta, kad esant metaboliniam sindromui, nutukimui ir CVD, ECS yra per stipriai aktyvuota, kas pasireiškia padidėjusia kanabinoidinių receptorių raiška ir endokanabinoidinių signalų perdavimu. Todėl, ECB sistemos moduliatoriai, tokie kaip fitokanabinoidai ir kiti su ECB susiję mediatoriai yra daug žadanti priemonė gydant kardiovaskuliarines ligas ir mažinant jų riziką. Fitokanabonoidai, įskaitant CBD, tiesiogiai ir netiesiogiai veikia endokanabinoidinės sistemos komponentus, o taip pat įvairius kitus endogeninius mediatorius. Šioje srityje reikalingi tolimesni kardiovaskuliarinėmis ligomis sergančių žmonių tyrimai, kuriuose be kitų faktorių būtų įvertintas ir ilgalaikis tokio gydymo poveikis.

Šaltniai:

  1. Elnaz Karimian Azari, Aileen Kerrigan & Annalouise O’Connor (2020) “Naturally Occurring Cannabinoids and their Role in Modulation of Cardiovascular Health”, Journal of Dietary Supplements, 17:5, 625-650, DOI: 10.1080/19390211.2020.1790708;
  2. Kicman A, Toczek M. “The Effects of Cannabidiol, a Non-Intoxicating Compound of Cannabis, on the Cardiovascular System in Health and Disease”, Int J Mol Sci. 2020;21(18):6740. Published 2020 Sep 14. doi:10.3390/ijms21186740.