Kanabidiolio įtaka organizmo imuniniam atsakui

Imunitetas- tai visuma sistemų ir mechanizmų, padedančių organizmui išsaugoti savo genetinį vientisumą ir unikalumą [1]. Tai didžiausia dalimi reiškia organizmo sugebėjimą atskirti savas ir svetimas substancijas bei ydingus/nereikalingus savo organizmo darinius ir atitinkamai juos sunaikinti ar nuo jų apsiginti. Imuniteto mechanizmų išsiderinimas, imuninio atsako sutrikimas yra organizmo ligų ir negalavimų priežastis. Pagrindiniais imuniteto veiklos sutrikimo faktoriais  laikoma aplinkos taršą (cheminė ir radiacinė), žalingi įpročiai, netaisyklinga mityba, didelis fizinis arba psichinis krūvis, stresas, infekcinės ligos, medikamentai. Todėl adekvatus imuniteto atsakas yra kritinis veiksnys sveikatos būklės palaikymui ir ligų gydymui. Svarbu paminėti, kad imuninė sistema yra sudėtinga ir jos veikimo mechanizmai yra tik dalinai ištirti. Todėl priemonės, reguliuojančios imuninį atsaką užsitarnauja ypatingą dėmesį.

Kanabidiolis (CBD) – nepsichotropinis iš kanapės augalo išgautas kanabinoidas, kurio gydomasis potencialas, be kitų veikimų pasireiškia imuniteto reguliavimu. Kanabidiolis jau keletą dešimtmečių yra mokslininkų tyrimo objektas ir daugelio žmonių vartojama priemonė. Yra atlikta tūkstančiai kanabidiolio veikimo tyrimų daugelio ligų atveju. Toliau pateikiama James M. Nichols ir Barbara L.F. Kaplan tyrimo apžvalga, kurioje nagrinėjamas CBD poveikis imuniniam atsakui.

Iki šiol nustatyti šie receptoriai, per kuriuos veikia CBD: kanabinoidiniai receptoriai CB1 ir CB2, receptoriniai jonų kanalai (TRPV1), adenosino A2A receptoriai, peroksisomų proliferatorių reguliuojami receptoriai (PPAR-γ), serotonino 5-HT1a receptoriai, GPR55, kuris taip pat priskiriamas prie kanabinoidinių receptorių. Šių receptorių dalyvavimas CBD imuninio atsako reguliavime pasitvirtino tyrimuose naudojant šių receptorių priešingo veikimo ligandus. Dar vienas mechanizmas, kaip CBD įtakoja imuninį atsaką- per riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH). CBD, nuslopindamas FAAH skaidymą, padidina endogeninio kanabinoido anandamido (AEA) kiekį. Kadangi anandamidas sąveikauja su CB1 ir CB2 receptoriais bei įtakoja imuninį atsaką, galima sakyti, kad CBD įtakoja veikimą per CB1 ir CB2 receptorius.

CBD veikia įgimto ir įgyto imuniteto atsaką. Imuninio atsako galutiniai rodikliai/žymenys, nepriklausomai nuo ląstelių rūšies, laikomi citokinai arba chemokinai. Tipiniai uždegiminiai citokinai – IL-1 α, IL-1 β, IL-6, TNF- α ir IL-17A, o IL-10 laikomas priešuždegiminiu. Th1 potipio ląstelės gamina IFN-γ, kuris pasižymi citotoksiškumu, o Th2 gamina IL-4, aktyvvinantį B ląstelių atsaką. Kiti imuninio atsako žymenys yra azoto oksido ar mieloperoksidazės (MPO) gamyba įgimto imuniteto ląstelėse, kas susiję su patogenų naikinimu. Uždegiminius citokinus, kaip atsaką gamina daugelis ląstelių, ne tik imuninės ląstelės.

Tyrimuose nutatyta, kad CBD slopina įgimto imuniteto ląstelių atsaką. Dirbtinai sukeltų ligų modeluose CBD nuslopino uždegiminių citokinų TNF- α ir IL-6 gamybą ir sumažino makrofagų kiekį. Daugelyje uždegiminių modelių – diabeto, atsmos, pankretito, hepatito, nustatyta, kad CBD mažina IL-6, citokino lygį, gaminamo daugumoje ląstelių, o ypač įgimto imuniteto. CBD mažina azoto oksido gamybą, veikdamas jį slopinantį baltymą, ir mieloperoksidazės gamybą. Kitas CBD imuniteto reguliavimo mechanizmas- reguliacinių ląstelių gamybos skatinimas. Mieloidinės kilmės supresinės ląstelės (MDSC) gali reguliuoti imuninį atsaką. Įvairiuose sukeltų ligų modeliuose in vivo ir ex vivo CBD paskatino MDSC gamybą, dėl to sumažimo uždegiminį atsaką, T ląstelių skaičiaus didėjimą.

Tyrimuose nustatyta, kad CBD mažina daugelio citokinų gamybą, įskaitant ir IFN- γ, transkripcijos lygmenyje, slopinant transkripcijos faktorius NFAT, AP-1, NF- κB. Taip pat nustatyta kad CBD įvairiuose ląstelių tipuose mažina ERK, JNK ir p38 MAPK, kinazes, reguliuojančias ląstelės gyvavimo įvykius- proliferaciją, diferenciaciją, migraciją ir apoptozę. Viename iš tyrimų su žmogaus T ląstelėmis pastebėta, kad CBD vienos iš MAPK mažinimo mechanizmas susijęs su CB2 ir ROS. Gerai ištirta CBD įtakota vėžio ląstelių apoptozė taip pat yra imuninio atsako slopinimo mechanizmo dalis. Vėžio ląstelių modeliuose CBD padidina ROS ir atitinkamai kaspazę-8, kuri sukelia apoptozę.

CBD įtakoja neuroprotekcija slopinant mikroglijų ląstelių aktyvumą. Nėra abejonių, kad įgimto imuniteto ląstelių ir limfocitų veikimo mechanizmų supratimas pagrindžia CBD gebėjimą sumažinti mikroglijų aktyvaciją. Tyrimuose nustatyta, kad CBD sukelia mikroglijų ląstelių apoptozę, aktyvuojant kaspazes 8 ir 9, o poveikis susijęs su cholesteroliu ir stabiliais lipidiniais dariniais. Taip pat pastebėta, kad CBD keičia cinko homeostazę, oksidacinį stresą ir glutationo lygį mikroglijose.

Imunosupresiniai ir neuroprotekciniai CBD veikimo mechanizmai pasiteisina autoimuninės neurodegeneacinės ligos -išsėtinės sklerozės (MS) gydyme. Šiai ligai tirti naudojamuose modeliuose (EAE ir TMEV) nustatyta, kad CBD sėkmingai sumažina ligos pasireiškimą, neurouždegimą, mikroglijų aktyvaciją, T ląstelių infiltraciją į CNS. CBD veikia per keletą supresinių mechanizmų- uždegiminių citokinų, tokių kaip IL-17A, IL-6, IFN-γ sumažinimas ir priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-10 padidinimas. CBD teigiami poveikis pastebėtas ir kitų imuninių ligų atveju. CBD sumažino eksperimentinį autoimuninį pelių hepatitą, miokarditą ir diabetą, o žmonių tyrimuose, CBD sumažino žarnyno uždegimą.

Dauguma tyrimų patvirtina CBD imunosupresinį poveikį, tačiau kai kuriais atvejais CBD turi imuninį atsaką didinantį poveikį. Tyrimuose gaunami priešingi rezultatai- kai kuriais atvejais gali padidinti citokinų (pvz. Il-2 ir IFN-γ) gamybą, gali sukelti apoptozę arba ją slopinti. Taip pat pastebėta ir su ROS padidinamu/sumažinamu. Tačiau pastebėta, kad ir tais atvejais, kai pvz. padidinami uždegiminiai citokinai, o jiems atitinkamai aktyvavus sekančius mchanizmus, galutinis rezultatas būna imunosupresinis.

James M. Nichols ir Barbara L.F. Kaplan savo tyrime apibendrina, kad CBD poveikis yra imunosupresinis ir priešuždegiminis. CBD veikimo mechanizmai apima tiesioginį tikslinių ląstelių mažinimą, tokių kaip T ląstelės, mikroglijos, o kita svarbi CBD imuninio atsako reguliavimo dalis yra reguliacinių kąstelių, tokių kaip Treg ir MDSC atsako skatinimas.

CBD veikimo mechanizmuose dar daug neatsakytų klausimų.  Svarbu ne tik išsiaiškinti ląsteles, kuriose yra CBD veikiamų receptorių raiška, bet ir įvertinti sisteminį poveikį, nustatyti teisingus žymenis (angl. end-point), kurie parodytų galutinį ligos gydymo rezultatą. Aktyviųjų medžiagų, įskaitant CBD, poveikis priklauso nuo ląstelės rūšies, jos veiklos sutrikimo pobūdžio esant tam tikroms ligoms ir sąlygoms ir atitinkamai, įvairių substancijų, esančių ląstelėje ir jų sąveikos, galiausiai- nuo kiekio ir veikimo laiko. Kaip bebūtų, tyrimai, padedantys nustatyti efektyvias CBD dozes ir trukmę, paspartintų CBD taikymą įvairių ligų gydymui.

1- https://www.vlmedicina.lt/

Šaltinis: Immune Responses Regulated by Cannabidiol, James M. Nichols and Barbara L.F. Kaplan