Kanabidiolio įtakojami plastiškumo ir neuroprotekciniai mechanizmai psichinių sutrikimų atveju

Teigiamas kanabidiolio (CBD) poveikis aprašytas daugelio psichinių sutrikimų atveju, įskaitant nerimą, psichozę ir depresiją.

Šio veikimo mechanizmai, deja, vis dar menkai išaiškinti. Neseni tyrimai aiškiai parodė, kad, kaip ir klinikiniai antidepresantai ar netipiniai antipsichotiniai vaistai,  CBD ir vienkartinai, ir kartotinai skiriami, lemia plastiškumo pokyčius. Pavyzdžiui, CBD slopina hipokampo neurogenezės ir dendritų “spygliukų” tankumo mažėjimą, sukeliamą nuolatinio streso ir apsaugo nuo mikroglijų aktyvacijos ir parvalbumino GABA neuronų (angl. parvalbumin-positive GABA neurons) skaičiaus sumažėjimo farmakologiniame šizofrenijos modelyje. Neseniai atrasta, kad CBD moduliuoja ląstelės likimo reguliavimo kelius, tokius, kaip autofagija ir kitus esminius neuronų išgyvenimo mechanizmus neurodegeneraciniuose modeliuose, kas leidžia teigti apie CBD naudą psichiatrinių/suvokimo simptomų, susijusių su neurodegeneracija, gydyme. Straipsnyje aptariami šie mechanizmai ir jų galimas ryšys su CBD teigiamu poveikiu.

Įžanga

Plastiškumas susijęs su tam tikra charakteristika medžiagos, kuri, esant apkrovimui, apsaugo nuo deformacijos. Neurologijoje neuroplastiškumo terminas naudojamas išreikšti smegenų sugebėjimą adaptuotis prie pasikeitimų, kaip atsakui į tam tikrą patirtį. Pirmasis šį terminą pasiūlė William James 1980 m., gindamas idėją, kad smegenų funkcijos nėra nekintančios per visą gyvenimą. Kai kurie mokslininkai ištisus dešimtmečius tai neigė. Santiago Ramon y Cajal šį neuroplastiškumo terminą naudojo smegenų pakitimų, kurie susiję su patologija apibrėžimui. Jis taip pat manė, kad maži išsikišimai neuronų dendrituose, nudažyti Golgi metodu, kuriuos jis vėliau pavadino dendritiniais spygliukais, yra susiję su sinapsių jungtimi ir funkcija.

Dabar idėja, kad smegenys nuolatos keičiasi gyvenimo eigoje, yra pilnai priimtina. Pažymėtina, kad neuroplastiškumo terminas išsiplėtė ir apima ne tik morfologinį lygį, bet ir biochemines ir farmakologines adaptacijas (viduląsteliniai signalų perdavimo keliai, receptoriai, sinapsių baltymai), neuronų tinklų pasikeitimaus (jungčių pasikeitimai, dendritų persitvarkymai, dendritų spygliukų skaičius ir morfologija), o taip pat naujų neuronų gamyba (suaugusių neurogenezė). Šie neuroplastiniai pasikeitimai gali būti adaptaciniai ir teigiama, ir neigiama linkme. Todėl, mechanizmų, atsakingų už šiuos pokyčius išaiškinimas, atvertų  galimybę protinių ligų patofiziologijos supratimui ir gydymui.

Neuroplastiškumas ir psichotropiniai vaistai

Psichinius sutrikimus gali lemti žymūs neuroplastiniai pasikeitimai, kurie veda prie naujų smegenų funkcijų atskaitos taškų (angl. set points). Pavyzdžiui, kai kurie neuropsichiatriniai sutrikimai yra susiję su streso sukeltais dendritų persitvarkmo/moduliacijos pasikeitimais ir sumažėjusia subrendusio hipokampo neurogeneze. Patvirtinant šią hipotezę, sumažėjusi hipokampo apimtis ir neurogeninių nišų proliferacinė veikla, minima nuotaikos sutrikimų, potrauminio streso (PTSD) ir šizofrenijos aprašymuose.

Gydomajam kai kurių psichotropinių vaistų poveikiui kliniškai pastebėti prireikia 2-4 savaičių. Tai reikštų, kad vaistų poveikio pasireiškimui turi įvykti laiko reikalaujanti struktūrinė neuronų grandinių reorganizacija ir biocheminiai sinapsių pasikeitimai.

Antidepresantai, matyt, yra labiausiai ištirta vaistų klasė, susijusi su smegenų plastiškumo pasikeitimais. Pavyzdžiui, ilgalaikis, o ne trumpalaikis, gydymas antidepresantais, tokiais kaip, serotonino resorbcijos selektyvūs inhibitoriai (SSRIs) ir tricikliai antidepresantai, padidina smegenų gaminamo neurotropinio faktoriaus (BDNF) kiekį hipokampe ir prefrontalinėje smegenų žievėje (PFC). Gaužikų modelyje kartotinis gydymas antidepresantais taip pat apsaugojo nuo streso sukeltos hipokampo dendritų atrofijos ir paskatino subrendusio hipokampo neurogenezę. Be standartinių antidepresantų, greitas ir pastovus antidepresnis ketamino poveikis taip pat galimai yra susijęs su neuroplastinis vyksmais. Ketaminas veikia PFC ir hipokampe, modifikuodamas dendritinių spygliukų skaičių ir BDNF raišką palengvinant mTOR (mechaninis rapamicino taikinys) viduląstelinį signalų perdavimo kelią.

Antipsichotiniai vaistai tai pat lemia neuroplastinius pasikeitimus. Haloperidolis keičia dendritų spygliukų skaičių/formą ir sinapsių stiprumą bei padidina sinapsių proteinų raišką.

Subrendusio hipokampo neurogenezės tyrimų rezultatai yra kontraversiški. Malberg ir bendraaut. neaptiko pasikeitimų haloperidoliu gydomose suaugusiose žiurkėse, o gerbiliuose haloperidolis paskatino neurogenezę. Kalbant apie netipinius antipsichotinius vaistus, klozapinas skatina proliferaciją graužikų hipokampo dantytojo vingio subgranuliarinėje zonoje praėjus po 24 val. po gydymo ir apsaugo nuo fenciklidino sukeliamos hipokampo neurogenezės sumažėjimo.

Kanabidiolio poveikis psichiatriniams sutrikimams

Kanabidiolis (CBD) – vienas gausiausių iš 100 komponentų, vadinamų kanabinoidais, randamų augale Cannabis Sativa. CBD skiriasi nuo pagrindinio psichoaktyvaus komponento delta-9- tertrahidrokanabinolio  (THC), nes CBD nesukelia psichotomimetinio bei stipraus anksiogeninio poveikio bei priklausomybės po ilgalaikio vartojimo. Be to, jis yra saugesnis, nei kiti knabinoidai, tokie, kaip THC. Pavyzdžiui, didelės  CBD dozės (1500 mg/per dieną) ir gyvūnų, ir žmonių  yra gerai toleruojamos.

Šiuo metu CBD yra vienas iš kanabinoidų su plačiausiu gydomojo poveikio spektru. Dabar vykdoma  daug klinikinių trimų su CBD, kaip atskiru komponentu bei su kanbinoidų deriniu. CBD pritraukė nemažai dėmėsio, kai sužinota, kad CBD praturtintas marihuanos ekstraktas žymiai sumažina priepuolių skaičių ir stiprumą pacientams su Dravet bei Gaston- Leroux  sindromu. Pažymėtina, kad JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnyba patvirtino CBD vartojimą (Epidolex, GW) tokiems sveikatos sutrikimams gydyti. Dauguma šių gydomųjų savybių  pirmiausia buvo aprašytos gyvūnų modeliuose, o klinkinės studijos patvirtino teigiamą CBD poveikį esant nerimui, šizofrenijai, epilepsijai ir išsėtinei sklerozei. Remiantis šias atradimais, tyrimai aiškiai parodė, kad CBD veikia smegenų sritis, susijusias su psichiatrinų susirgimų neurobiologija. Crippa ir bendrauut. konstatavo, kad vienkartinė CBD geriama dozė sveikiems savanoriams keičia ramybės būsenos limbinės ir paralimbinės smegenų srities aktyvumą tuo pačiu mažinant nerimą susijusį su skenavimo procedūra. CBD mažina kairiojo migdolinio kūno-hipokampo komplekso, pagumburio bei galinės juostinės žievės aktyvumą kartu didindamas kairiojo  parahipokampo vingio aktyvumą, palyginus su placebu. Sveikiems savanoriams skyrus CBD ir pateikus baisių veidų atvaizdus, pastebėtas migdolinio kūno bei priekinės bei galinės juostinės žievės ir migdolinio kūno – priekinės juostinės žievės  jungties aktyvumo mažėjimas. Tolesnės studijos su vaizdiniais taip pat parodė, kad CBD keičia aktyvumą kitose smegenų srityse, susijusiose su neuropsichiatriniais sutrikimais, tokiose, kaip vidurinė ir kairė smilkinio ir kaktos srities smegenų žievė bei sala (galinių smegenų skiltis) (1 lentelė).

CBD veikimo mechanizmas esant neuropsichiatriniams surikimams

CBD veikimo mechanizmas kol kas nėra aiškus. Neuroplastinio poveikio paaiškinimui siūloma nemažai singalų perdavimo kelių. Galimi CBD veikimo taikiniai plačiai tiriami. Šioje apžvalgoje bus koncentruojamasi ties neuropsichiarinio CBD veikimo mechanizmu, ypatingai kas susiję su neuroplastiniu efektu.

Nors keletas CBD veikimo mechanizmų nėra susiję su standartiniais CB1/CB2 receptoriais, CBD gali veikti endokanabinoidų (ECB) lygį. Nors rezultatai kontraversiški, tačiau spėjama, kad CBD pasireiškia antagonistiniu arba negatyviu moduliaciniu veikimu, tačiau mažu afinitetu CB1 ir CB2 receptoriams. Didelės CBD dozės gali paskatinti ECB veiksmus in vitro, įskaitant CB1 neuromoduliaciją per jų hidrolizės mažinimą, veikiant riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH) ir monoacilglicerolio lipazę (MAGL) arba rezorbciją. Kitas galimas mechanizmas, kuriuo CBD mažina anandamido resorbciją/metabolizmą žmonėse (bet ne graužikų modeliuose) yra prisijungimas prie riebalų rūgščių surišimo baltymų (FABPs), kurie reikalingi ECB transportavimui iki viduląstelinio FAAH. Iš augalo išgautų kanabinoidų ir ECB metabolizuojančių fermentų sąveika dalinai paaiškina kai kuriuos anksiolitinius CBD poveikius, kurie vyksta per CB1 receptorius.

Kaip ir kitų kanabinoidų, CBD  poveikio kreivė yra varpo formos ir priklausomai nuo koncentracijos arba kitų kanabinoidų-ligandų bendro veikimo, gali veikti skirtingi mechanizmai. CBD tiesiogiai arba netiesiogiai gali įtakoti peroksisomų proliferatorių reguliuojaus receptorius gama (PPAR γ), serotonino 5HT1A receptorius, adenosino transporterius, TRPV narius ir metabotropinius CB1 ir CB2 receptorius.

5HT1A receptoriai ir CBD poveikis jiems

Staigus anksiolitinis ir antidepresinis didelių dozių CBD poveikis, manoma, yra sukeliamas veikiant serotonino 5HT1A receptorius. Tačiau tarpusavio sąveika tarp kanabinoidų ir serotoninerginio signalų perdavimo yra sudėtinga. Žiurkių modelyje CBD suleidimas į nugaros periakveduktinę pilkąją medžiaga (dPAG) iššaukė neigiamą  poveikį mažinančias reakcijas pakeltų labirintų modelyje ir reaguojant į vietinę stimuliaciją elektra. Šis poveikis buvo panaikintas WAY-100635, 5HT1A antagonistu. Kitose smegenų dalyse, tokiose kaip smegenų pamato mazgai, melsvo galinio ruoželio pamatinio branduolio dalis, PFC priešlimbinė sritis ir nugarinis siūlės branduolys, CBD veikimas taip pat sąlygojamas  5HT1A receptorių. Atitinkamai 5HT1A receptorių antagonistas panaikino raminantį, antistresinį ir antidepresinį CBD poveikį, skirto didele doze ir dienas 7 nuolatinai bei 14 dienų nuolatinai.

Molekulinis mechanizmas, kaip CBD veikia aktyvuojant 5HT1A receptorius lieka neaiškus. Tyrimai rodo, kad tai gali vykti per alosterinį šių receptorių reguliavimą, skatinant 5HT1A agonistinį [35S]GTP γS prisirišimą, didinant 5-HT išskyrimą ir /arba lėtinant resorbciją arba netiesiogiai formuojant heterodimerius, sudarytus iš 5HT1A ir kitų receptorių, tokių kaip CB1.

TRPV1 ir CBD poveikis

CBD ir kiti nepsichotomimetiniai kanabinoidai bent jai kai kuriais atvejais gali veikti per vaniliodinius TRPV šeimos jonų receptorinius kanalus. CBD ir kanbidivarinas (CBDV) aktyvuoja ir desensitizuoja TRPV1 in vitro. TRPV1 receptorių aktyvacija CBD duoda nuo dozės piklausomą varpo formos anksiolitinio poveikio kreivę. Gyvūnų modelyje didelių CBD dozių poveikio panaikinimas pastebėtas skyrus TRPV1 antagonisto. Taip pat tikėtina, kad TRPV1 dalyvauja CBD veikiant  anti-hiperalgeziškai (mažina per didielį jautrumą skausmui) , o taip pat dalyvauja CBD veikiant NMDA antagonistų sukeltą sensorimotorinio praėjimo sutrikdymą.

Neuroplastiškumas ir CBD poveikis nuolatiniam stresui

Keletas studijų nagrinėjo CBD veikimą įvairaus streso modeluose. Šiuose modeliuose lėtinis nenuspėjamas stresas (CUS) sukelia nerimą ir į depresiją panašų elgesį bei suvokimo sutrikimus, kurie yra susiję su sumažėjusiu neutrofinų lygiu (t.y. BDNF  ir kitų svarbių medžiagų neuronų išgyvenamumui), sutrikusia hipokampo neurogeneze, dendritų išsišakojimu ir neurouždegiminiu atsaku (mikroglioze ir astrioglioze). Ilgalaikis CBD skyrimas suaugusioms pelėms, kompleksiškai veikiant per daugelį skirtingų mechanizmų, neutralizavo elgesio ir neuroplastines CUS pasekmes.

CBD ir suaugusiųjų hipokampo neurogenezė

Suaugusiųjų neurogenezė yra sudėtingas procesas, apimantis dalijimąsi, išgyvenamumą (ne visos ląstelės, kurios dalijasi, išgyvena), migraciją ir diferenciaciją į kitas ląsteles. Nors neuronų proliferacija gali vykti įvairiose smegenų zonose, sutinkama, kad dvi pagrindinės sritys fiziologinėmis sąlygomis turi didžiausią neurogeninį potencialą: poskilvelinė zona (SVZ), sudaranti šoninio skilvelio šonines sieneles ir hipokampo dantytojo vingio subgranuliarinė zona (SGZ). Abi šios sritys turi nedidelį kamieninių/pirmtakų ląstelių kiekį, iš kurių gaminasi neuronai, astrocitai ir oligodendrocitai.

Hipokampo neurogenezė yra būtina atiminčiai ir mokymuisi. Be to, sumažėjusi hipokampo neurogenezė yra susijusi psichiniais sutrikimais, su tokiais kaip nerimas, šizofrenoja, nuotaikų sutrikimai. Sutrikdyta suaugusiųjų neurogenezė galimai yra viena iš sumažėjusios hipokampo apimties priežasčių, kas būdinga sergantiems šiomis ligomis. Gyvūnų modeliuose, ilgalaikis stresas sukėlė depresinį elgesį ir nerimą bei dantytojo vingio subgranuliarinės zonos (SGZ) pažeidimą. Snyder ir bendraaut. parodė, kad pelės, kurių neurogenezė sumažėjusi, linkusios į padidintą streso sukeltą depresinį elgesį ir pažeistą pagumburio -hipofizės-antinksčių ašies atsaką į stresą. Įdomu tai, kad  klasikinių antidepresantų neurogenezės didinimas užtrunka panašiai tiek, kiek reikia gydomajam poveikiui pastebėti. Be to, kai neurogenezė sustabdoma, kai kurie fluoksetino ir imipramino poveikiai elgesiui išnyko.

Nors buvo keletas tyrimų, nagrinėjančių galimą C. Sativa išvestinių produktų poveikį nuotaikai ir nerimui, kanabinoidų hipokampo neurogenezės veikimas buvo neatskleista sritis iki 2000 m. vidurio. Jiang ir bendraaut. parodė, kad ilgalaikis gydymas sintetiniu kanabinoidu HU210 padidino žiurkių neurogenezę. Wolf ir bendraaut. tyrė 6 savaites CBD praturintu maistu maitinamas peles ir konstatavo  timidino analogui bromodeoksiuridinui (BrdU) pozityvių ląstelių padidėjimą hipokampe, atspindintį nervinių ląstelių pirmtakų proliferaciją. Šis hipokampo neurogenezės pagerinimas, manoma, yra susijęs su CB1 receptoriumi, nes to nebuvo gyvūnams, kurie meturi šio receptoriaus.  Kitas tyrimas, graužikų Alzhaimerio ligos modelyje, parodė, kad  kartotinis CBD skyrimas, veikiant per PPAR γ mechanizmą, apsaugojo nuo neurogenezės sumažėjimo.

Pirmieji tyrimai, siekiant konkrečiai išsiaiškinti, ar kartotinis CBD vartojimo poveikis elgesiui yra susijęs su proneurogeniniu veikimu, atlikti Campos ir bendraaut. Laukinių pelių CUS modelyje jie parodė, kad CBD sustabdė nerimą ir neurogenezės mažėjimą. Įdomu tai, kad stiprinant CBD proneurogeninį veikimą transgeginėms GFAP (glijos skaidulinis rūgštusis baltymas) /timidino kinazės pelėms, kur neurogenezė panaikinta, antistresinis efektas nepastebėtas. CBD veikimas buvo nuslopintas farmakologiniais CB1 ir CB2 receptorių antagonistais, kas reikštų, kad antistresinis CBD hipokampo neurogenezės pagerinimas vyksta per ECB lygio padidinimo mechanizmą. Demirakca ir bendraaut. padarė išvadą ir susiejo chroniškų kanapių (marihuanos) vartotojų naudojamą žymiai didesnę THC koncentraciją nei CBD su sumažėjusia hipokampo pilkąja medžiaga ir mažais suvokimo pajėgumais ir priešingai, aukštesnė CBD koncentracija kanapių vartotojų pavydžiuose, apsaugojo nuo THC sukeliamo neurotoksiškumo. Autorių nuomone, CBD neuroprotekcinės savybės pasireiškia per hipokampo neurogenezės pagerinimą. Kaip bus aptariama toliau, neurogenezės įtaka CBD poveikyje yra sudėtinga ir daug priklauso nuo streso lygio.

CBD ir sinapsių permodeliavimas

Sinapsių plastškumas gali būti pagrindinis taikinys gydant protines ligas. Iš tiesų, priešklininkiniai tyrimai rodo, kad be neurogenezės moduliavimo, paprasti (SSRIs) ir greitai veikiantys antidepresantai, tokie kaip ketaminas, per plastiškumo moduliaciją, gali padidinti arba atkurti sinapsių funkciją, paveiktą nuolatinio streso. Šie poveikiai gali apimti dendritų spygliukų tankumą, dendritų ilgumą ir šakotumą, neurotrofinį faktorių (BNDF) ir sinapsių baltymus, tokius kaip sinapsinas, sinaptofizinas, posinapsinis baltymas 95 (PSD95) ir metabotropiniai glutamato receptoriai (mGluR) hipokampe ir PFC. Tai vyksta per keletą viduląstelinių singalų perdavimo kelių, kurie kontroliuoja neuronų plastiškumą, apsaugą ir išgyvenamumą, įskaitant proteino kinazę B (Akt), tarpląstelinių signalų perdavimus reguliuojančias kinazes (Erk1/2), glikogeno sintezės kinazę 3β (GSK3β) ir žinduolių rapamicino taikinį (mTOR).

Faktai rodo, kad CBD gali užlkirsti kelią streso sukeltam sinapsių permodeliavimui. CBD normalizavo žiurkių sinaptofizino lygį geležies pertekliaus sukelto smegenų pažeidimo modelyje ir lėmė neurogeninį poveikį PC12 ląstelėse, padidinant sinaptofizino ir sinapsino I kiekį. Šis poveikis buvo panaikintas TrkA antagonistu. Be to, CBD gali moduliuoti viduląstelinius signalų perdavimo kelius, tiesiogiai susijusius su sinapsių permodeliavimu, tokius kaip Erk1/2 ir Akt, skirtingų vėžio rūšių ląstelėse. Kaip jis tiksliai veikia įvairiose smegenų srityse, kol kas nėra aišku. Pavyzdžiui, nuolatinis CBD skyrimas (14 dienų) pagerino kontekstinių sąlygų baimės atsaką ir sumažino fosforilintų formų Erk1/2 lygį PFC. Kadangi baimės buvo išgyventos CBD skyrimo metu, mokymosi/atminties pagerėjimas gali būti susijęs su šiuo atradimu.

Nuolatinio streso pelių modelyje, kartotinis CBD skyrimas paskatino dendritų permodeliavimą ir padidino PSD95 raišką, sinapsino I/II ir p-GSK3β gyvūnų hipokampe CUS modelyje (sukeliamo nuolatinio nenuspėjamo streso).

CBD ir antidepresinis poveikis

Pirmas eksperimentinis įrodymas, kad CBD veikia kaip antidepresantas, gautas žiurkių modelyje, kur šis poveikis pasireiškė CBD gebėjimu sumažinti autonominį ir elgesio atsaką į prieš tai sukeltą neišvengiamą stresą. Šis CBD poveikis buvo panaikintas prieš tai skyrus WAY100635, 5HT1A antagonisto. Po to sekė kiti CBD tyrimai, naudojant gyvūnų priverstinio plaukimo testą (FST), plačiai taikomą nustatant antidepresinį poveikį. Sisteminis CBD skyrimas sumažino pelių nejudrumo laiką ir pasireiškė, kaip triciklinis antidepresantas imipraminas. Tokie patys rezultatai pasiekti naudojant pelių FST ir TST (angl. tail suspension test). Neseniai antidepresinis CBD poveikis pastebėtas pelių modelyje, kurioms pašalintas uodžiamasis stormuo (angl. olfactory bulbectomy model) ir įgyto bejėgiškumo modelyje. CBD taip pat efektyviai veikė Wistar-Kyoto  rūšies žiurkių, kurios natūraliai elgiasi depresiškai, modelyje. Apibendrinus, šie faktai patvirtina, kad CBD gali turėti antodepresinį poveikį. Kaip bebūtų, šis poveikis tik neseniai pradėtas tyrinėti. Kaip paminėta aukščiau, kaip  stiprus nerimas, taip ir antidepresinis CBD poveikis, manoma, yra susijęs su 5HT1A receptoriais perduodama neurotransmisija.

Priešklinikiniai ir klinikiniai tyrimai rodo, kad priekinėse smegenyse esantys 5HT1A  receptoriai yra svarbūs antidepresinių vaistų taikiniai. Šio poveikio mechanizmai vis dar nėra aiškūs, bet šie receptoriai įtakoja neuroplastinius pokyčius, susijusius su antidepresiniu poveikiu, tokiu, kaip BDNF išskyrimas ir neurogenezė. Tačiau didelės vienkartinės dozės ar  ilgesnio laikotarpio dozių (angl. sub-chronic) CBD skyrimas nepakeitė hipokampo BDNF lygio. Reus ir bendraaut. konstatavo tokius pačius rezultatus trijose smegenų srityse (PFC, hipokampe ir migdoliniame kūne)  po didelių dozių skyrimo, kurios žiurkių FST modelyje veikė antidepresiškai. Nežiūrint neigiamų rezultatų, CBD poveikis plastiniams pokyčiams dėl BDNF, negali būti atmestas. Metodologiniai niuansai, tokie kaip bendro BDNF turinio matavimas (neatskiriant esamo ir išskiriamo),  problemos su mėginio paėmimo metodu ir galimybė, kad CBD padidina BDNF išskyrimą specifinėse zonose, rodo, kad šį reiškinį reikia papildomai tyrinėti.

Kitas CBD staigaus antidepresantinio veikimo paaiškinimas yra greitas neurocheminės terpės/aplinkos moduliavimas limbinėje smegenų dalyje. Paskutiniame Linge ir bendrauut. tyrime nustatyta, kad vienkartinė CBD dozė turėjo greitą antidepresinį poveikį pelių modelyje, kurioms pašalintas uodžiamasis stormuo (angl. olfactory bulbectomy model). Poveikis susijęs su padidėjusiu užląsteliniu 5-HT ir glutamato lygiu ventromedialinėje kaktos srities smegenų žievėje (vmPFC). 5HT1A receptorių antagonistas WAY100635 panaikino elgesio ir neurocheminį CBD poveikį. Šį veikimą autoriai paaiškina kaip CBD įtakojamą 5-HT ir glutamaterginės neurotransmisijos slopinimo panaikinimą vmPFC moduliuojant 5HT1A receptorius. Atsižvelgiant į šį pastebėjimą, padarytos bilateralinės CBD mikroinjekcijos į vmPFC žiurkių FST modelyje veikė kaip antidepresantai. Šis poveikis buvo panaikintas prieš tai skyrus WAY100635 arba CB1 antagonisto AM251.  Kadangi antidepresinis veikimas, įtakotas endogeninio kanabinoido anandamido buvo taip pat blokuotas

5HT1A receptorių antagonistu, manoma, kad CBD veikia 5HT1A receptorius netiesiogiai moduliuojant vietinį 5-HT lygį per CB1 receptorių aktyvaciją. Todėl šie tyrimų rezultatai patvirtina hipotezę, kad  greitas CBD veikimas susijęs su staigiais  neurocheminiais pokyčiais ECB ir serotonerginėse sistemose ir vmPFC. CBD poveikis kitose smegenų srityse kol kas lieka neišaiškintas.

Kartojamų CBD dozių skyrimas gali apsaugoti nuo neurogenezės pažeidimo, sukelto CUS. Nedidelė CBD dozė sumažino nestresuotų Šveicariškų pelių depresinį elgesį TST modelyje ir padidino Ki67, BrdU ir dablkortin’ui -pozityvių ląstelių skaičių, kas atspindi padidintą SGZ neurogenezę. Šioje studijoje didesnė CBD dozė taip pat turėjo antidepresinį poveikį, tačiau sumažino hipokampo neurogenezės pozityvių žymenų ląstelių skaičių. Todėl reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant išsiaiškinti hipokampo neurogenezės įtaką antidepresiniam CBD poveikiui. Kaip minėta anksčiau, turėtų būti nagrinėjama, kokią įtaką CBD staigiam poveikiui turi momentiniai/greiti plastiškumo pokyčiai, tokie kaip sinapsių permodeliavimas.

Epigenetiniai mechanizmai taip pat gali įtakoti antidepresinį CBD veikimą. Psichiniai sutrikimai, manoma, atsiranda dėl sudėtingo sąryšio tarp genetinio polinkio ir išorės faktorių, tokių kaip patiriamas stresas. Šie faktoriai taip pat gali keisti genų raišką per epigenetinius mechanizmus. Tai apima kovalentines DNR modifikacijas (pvz. DNR metilinimas), postransliacines histonų uodegėlių modifikacijas (pvz. metilinimas, ubikvitilinimas, acetilinimas, fosforilinimas), o taip pat netransliacinius genų slopinimo  mechanizmus (pvz. mikro-RNR, ribonukleino rūgštis). Epigenetiniai pokyčiai susiję su įvairių neuropsichinių sutrikimų neurobiologija, įskaitant depresiją, o antidepresiniai vaistai gali paveikti šiuos pokyčius. Pavyzdžiui, antidepresantai mažina DNR metiltransferazių aktyvumą in vitro ir keičia genų transkripciją per epigenetinius mechanizmus skirtingose smegenų struktūrose, susijusiose su depresija. Sutinkamai su idėja, kad mažinant streso sukeltą DNR metilinimą galima paskatinti antidepresinį poveikį, DNMT (DNR metiltansferazės) inhibitorių skyrimas, o taip pat DNMT1 pašalinimas įtakojo antidepresinį elgesį FST.

Paskutiniame savo tyrime Pucci parodė, kad CBD taip pat gali  moduliuoti epigenetinius mechanizmus mažinant bendrą DNR metilinimą žmogaus keratinocitų ląstelėse. Kadangi stresas didina DNR metilinimą, šis atradimas teigia apie galimybę, kad antidepresinis CBD poveikis apima epigenetinį mechanizmą, tokį kaip DNR metilinimas.

CBD ir antipsichotinis poveikis

Ikiklinikiniai  ir klinikiniai tyrimai rodo, kad CBD gali būti naudingas gydant šizofreniją. CBD, taip kaip netipiniai antipsichotiniai vaistai, sušvelnina su šizofrenija susijusius elgesio nukypimus (pvz. psichikos sutrikimo sukeltas betikslis motorinis aktyvumas, sumažėjęs sensorimotorinis signalų perdavimas, suvokimo funkcijų pablogėjimas ir bendravimo sumažėjimas) farmakologiniuose, genetiniuose ir neurovystymosi gyvūnų modeliuose. Žmonių tyrime antipsichotinis CBD poveikis buvo patvirtintas dvigubai aklame klinikiniame tyrime, kur CBD sumažino simptomus taip pat efektyviai, kaip netipinis antipsichotinis vaistas amisulpridas, bet su žymiai mažesniu šalutiniu poveikiu.  Vėlesnis klinikinis tyrimas su placebo kontrole atliktas tiriant 88 hšizofrenija sergančius pacientus, kuriems buvo paliktas antipsichotinių vaistų vartojimas, papildomai skiriant CBD arba placebą. Tyrimas parodė, kad CBD nuosekliai geriau mažino psichotinius simptomus palyginus su placebu. Paaiškėjo, kad CBD pagerina neigiamus simptomus ir suvokimą. Pastarųjų simptomų pagerinimas dabartiniais antipsichotiniais vaistais yra ribotas.

CBD antipsichotinio veikimo mechanizmas nėra žinomas. Leweke ir bendraaut. darbas parodė, kad CBD antipsichotinis veikimas stipriai susijęs su AEA lygio serume padidėjimu. Tame pačiame tyrime jie patvirtino, kad CBD slopina FAAH veiklą in vitro. Todėl, netiesiogiai veikiant CB1 receptorius- per AEA lygio padidinimą, CBD gali moduliuoti kitas neurotransmiterių sistemas. Be to, kitas nesenas  tyrimas, kuriame naudojamas amfetamino sensibilizacijos šizofrenijos modelis, teigia apie tai, kad jo antipsichotinis veikimas priklauso nuo mTOR signalų perdavimo kelio. Tačiau ir kiti mechanizmai, tokie, kaip priešuždegiminis ir neuroprotekcinis taip pat gali prisidėti prie teigimo CBD  poveikio šizofrenijos atveju. CBD antipsichotinis veikimas gali būti susijęs ir su parvalbumino tipo (anlg. parvalbumin positive) GABA neuronais. Tai yra GABA interneuronai (angl. fast -spiking GABAergic interneurons),  kurie prisitvirtina ant ląstelės kūno arba piramidinio neurono aksono pirminio segmento ir sinchronizuoja bei atlieka informacijos srauto, patenkančio per piramidinį neuroną, laikiną kontrolę. Šizofrenija sergančių pacientų parvalbumino tipo GABA neuronai yra pakitę ir gali lemti nenormalią sinchroniškumo grandinę ir suvokimo stoką, pasireiškiančią segantiems šia liga. Kaip pacientų tarpe, taip ir skirtinguose modeliuose su graužikais, šizofrenijos atveju matomas šių ląstelių funkcijos deficitas.

Neseniai pastebėjome, kad CBD nuslopino parvalbumino tipo ląstelių mažėjimą mPFC, sukeltą kartotinai skiriant NMDA receptorių antagonistą MK-801 pelių modelyje. Parvalbumino praradimas, sukeltas NMDA antagonistų, susijęs su padidėjusiu oksidaciniu stresu. Didelis energijos kiekio poreikis parvalbumino interneuronus daro ypatingai jautriais šiam procesui. Antioksidacinės sistemos pakenkimas gali lemti perteklinį rektyviųjų deguonies formų išsiskyrimą už parvalbumno ląstelės ribų ir sukelti glijų aktyvaciją. Kaip bebūtų,  glijų pasikeitimai gali būti ir didelio vietinio glutamato lygio pasekmė dėl parvalbumino interneuronų disfunkcijos, kas lemia glutamato išskyrimo inhibicijos stoką iš piramidinio neurono, o tai yra interneuronų taikinys.

Mūsų tyrime, be parvalbumino ekspresijos pasikeitimų, MK-801 skyrimas padidino astrocitų ir mikroglijų ląstelių žymenis mPFC, taip pat, kaip buvo pastebėta mirusių šizofrenija sirgusių pacientų smegenyse. Šis poveikis buvo sumažintas kartotinai skiriant CBD, kurio veikimo mechanizmai dabar tiriami. Tinkami kandidatai paaiškinimui yra antioksidacinės savybės, PPAR γ  arba  CB1/CB2 receptorių netiesioginė aktyvacija per AEA didinimą. Šie CBD veikimo mechanizmai taip pat gali būti susiję su padidinto glijų aktyvumo mažinimu kitų neuropatologinių susirgimų gyvūnų modeliuose.

CBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

Neuroprorekcija apima svarbų neuropsichiatrinių vaistų veikimo mechanizmą apsaugoti nervų ląstelių sruktūras ir funkcijas, paskatinant apsaugą nuo oksidacinio streso, geležies, ekscitotoksiciškumo, baltymų kaupimosi, organelių pažeidimo ir uždegimo. Šių procesų disbalansas pastebėtas depresijos, nerimo, insulto ir neurodegenracinių ligų- Alzhaimer’io, Huntington’o, Parkinson’o, išsėtinės sklerozės gyvūnų modeliuose.

Antioksidaciniai komponentai kovoja prieš oksidacinį stresą, pasireiškiantį padidinta reaktyvių deguonies/azoto formų (ROS/RNS) gamybos būkle ir atitinkamai, polinesočiųjų riebalų rūgščių peroksidacija, DNR oksidacija, baltymų karbonilinimu/ nitrinimu, vedančiu prie ląstelės pažeidimo ar žūties. Viena pirmųjų studijų, tirianti CBD ir neuroprotekciją parodė, kad jis veikia kaip antioksidantas, apsaugantis nuo NMDA ir kainato receptorių perduodamo neurotoksiškumo ir hidroperoksido sukeliamo oksidacinio pažeidimo žiurkių smegenų žievės neuronų struktūrose, veikiant per mechanizmą, nesusijusiį su kanabinoidiniais receptoriais. Šiuose bandymuose CBD parodė žymiai geresnes neuroprotekcines savybes, nei kiti žinomi antioksidantai – alfa- tokoferolis ir askorbatas. Kitos studijos parodė, kad CBD neuroprotekcinės savybės susiję su antioksidacinėmis savybėmis (2 lentelė). CBD mažina neuronų pažeidimus, sukeltus β- amiliodinio baltymo telkinių ir mažina tirozino hidroksilazės, dopamino ir GABA lygio išeikvojimą, moduliuojant  indukuojamųjų azoto oksido sintazės izoformų raišką ir mažinant ROS gaminančias NADPH oksidazes. Šis poveikis, tikėtina, dalinai yra susijęs su PPAR γ receptorių aktyvacija ir amiloidinio baltymo pirmtako ubikvitinavimu. CBD apsauginės reakcijos taip pat yra susiję su ląstelės išgyvenamumo padidinimu per ROS/RNS gamybos slopinimą, malondialdehido ir kaspazės-3 lygio mažinimą, DNR fragmentacijos inhibiciją, NF- κB aktyvumo mažinimą. Be to, CBD pasireiškia antioksidacinėmis savybėmis kovojant su toksiškumu ir/arba oksidaciniu stresu, sukeltu H2O2, tert-butil hidroperoksido ir amfetamino. Dar daugiau, išankstinis CBD skyrimas sumažino didelio gliukozės kiekio sukeltą mitochondrinę superoksido gamybą ir NF- κB aktyvaciją, kartu su adhezijos molekulių ICAM-1 ir VCAM-1 raiška.

Lipopolisacharido (LPS) naudojimo modeliuose, CBD padidino mikroglijų išgyvenamumą ir migraciją, o taip pat sumažino azoto oksido gamybą ir STAT1aktyvaciją, sukleltą LPS. Kai kurie iš šių poveikių yra įtakoti A2A, CB1 ir/arba CB2 receptorių. Be to, CBD parodė neuroprotekcines savybes naujagimių pelių priekinių smegenų sluoksniuose, esant hipoksiniam-išeminiam smegenų sužalojimui, sumažinant glutamato, IL-6 lygį, TNFα, COX-2 ir iNOS raišką per CB2 ir  A2A adenosino receptorių aktyvaciją. Be šių in vitro modelių, CBD taip pat parodė neuroprotekcines savybes in vitro gyvūnų neurodegeneracinių ligų Alzhaimer’io, Parkinson’o, išemijos, encefalopatijos modeliuose, skiriant didelės dozės ir nuolatinį gydymą. Hipokampo β- amiliodo inokuliacijos modelyje CBD sumažino IL-1beta, GFAP ir iNOS lygius. Parkinson’o ligos modelyje CBD sustabdė tirozino hidroksilazės aktyvumo sumažėjimą ir dopamino išeikvojimą juodojoje medžiagoje  ir dryžuotajame kūne po 6-hidroksidopamino suleidimo, o juodojoje medžiagoje padidino superoksido dismutazę (SOD) mRNA iki reikiamo lygio. Ta pačia kryptimi CBD veikė ir sustabdant 3-nitropropiono rūgšties sukeltą GABA sumažėjimą ir P substancijos mRNA lygį, neuronų specifinę enolazę ir superoksido dismutazę 2, poveikius kurie nebuvo susiję su CB1, TRPV1 ir A2A receptoriais.

Be to, hipoksinės išemijos gyvūnų modeliuose CBD apsaugojo nuo gyvybingų neuronų sumažėjimo,  ekscitotoksiškumo, oksidacinio streso ir uždegimo, veikiant per mechanizmus, susijusius su CB2 ir 5HT1A receptoriais.Vidurinės smegenų arterijos okliuzijos modelyje, naudojamame įvertinti išeminį reperfuzinį pažeidimą, CBD sustabdė galvos smegenų kraujotakos mažėjimą po reperfuzijos, nuslopino mieloperoksidazės (MPO) aktyvumą neutrofiluose ir sumažino MPO imunopozityvių ląstelių skaičių. Taip pat, gvūnų encefalopatijos modelyje, CBD pagerino suvokimą, motorinį aktyvumą, atstatė 5-HT ir BDNF lygį per  5HT1A  receptorių aktyvaciją.

Be šių mechanizmų, neuroprotekcinis veikimas gali būti paskatintas autofagijos funkcijų padidinimu. Autofagija, tiksliau makroautofagija yra lizosominis naikinimo kelias, būtinas pašalinti pažeistas organeles ir paskatinti ląstelės išgyvenamumą, apsaugant nuo ląstelių funcijų sutrikimo ar žūties streso sąlygomis. Iš tiesų, kai kurie SSRIs (selektyvūs serotonino rezorbcijos inhibitoriai) ir nuotaikų stabilizatoriai, tokie, kaip lithium, padidina autofagiją smegenyse. Nors yra nedaug CBD ir autofagijos neuropsichiatriniuose sutrikimuose studijų, CBD gali moduliuoti šį procesą. Specifiškai smegenyse, CBD pasireiškė antikonvulsiniu poveikiu susjusiu su autofagijos kelio aktyvacija hipokampe lėtinėje pilokarpino sukelto priepuolio fazėje. Genetiniame tauopatijos modelyje, naudojamame frontotemporalinei demencijai, parkinsonizmui, motorinių neuronų ligai įvertinti, mėnesį kas dieną skirtos Sativex injekcijos, 1:1 CBD ir THC mišinys, padidino sumažinto/oksiduoto glutationo santytkį ir paskatino autofagiją smegenyse. Toje pačioje studijoje Sativex sumažino elgesio nukrypimus ir sumažino laisvuosius radikalus, pasigaminusius dopamino metabolizmo procese, iNOS lygį ir Tau baltymo sankaupas hipokampe ir smegenų žievėje.  Iš to seka tikimybė, kad nuolatinis CBD vartojimas padidina autofagiją gyvūnų CUS modelyje, kaip paaiškėjo- dėl jo įtakos fosforilintai mTOR formai, Beclin-1 ir LC3, signalus perduodantiems baltymams, susijusiems su autofagijos skatinimu.

CBD neuroprotekciniai mechanizmai taip pat gali būti įtakoti ir neurouždegiminių mechanizmų. CBD vartojimas užkerta kelią žalojančioms neurouždegimo pasekmėms, mažinant įgyto imuniteto Th2 ląstelių fenotipą ir mikroglijų/makrofagų įgimtą imunitetą.

CBD slopina adenosino transporterių aktyvumą mikroglijų ląstelių kultūrose, taip padidinant A2A receptorių signalų perdavimą ir sumažinant TNFα citokinų gamybą. Panašiai, signalų perdavimas  adenosino A2 receptoriais yra susijęs su apsauginiu CBD poveikiu Theiler viruso išsėtinės sklerozės modelyje, išvengiant leukocitų ir mikroglijų sukeliamų veiksmų. Iš kitos pusės, CBD apsaugo oligodendrocitų pirmtakų ląsteles nepriklausomu nuo CB1 ar CB2, PPAR γ ir TRPV1 receptorių būdu.

Išvados

Be CBD, kaip vieno komponento privalumų, didelį susidomėjimą sukėlė ir jo gebėjimas moduliuoti psichoaktyvaus THC poveikį. CBD sumažina žalingas (suvokimo pakenkimus, psichozę) THC pasekmes, kartu išsaugant teigiamas savybes. Pavyzdžiui, THC:CBD skyrimas santykiu 1:1 (tokia pati yra Sativex sudėtis) APPxPS1 pasireiškė geresnu poveikiu, nei atskirų kanapių komponentų atskirai. Taip pat THC:CBD kombinacija turėjo apsauginį poveikį toksinų sukeltai neurodegeneracijai dryžuotame kūne. Nesename dvigubai aklame pilotiniame klinikiniame tyrime, Sativex skyrimas Huntington’o liga sergantiems pacientams pasirodė esantis saugus ir gerai toleruojamas, tuo pačiu nepastebėta jokių žymių poveikių ar biožymenų pokyčių. Taip pat kaip CBD, ir kiti ne psichotomimetiniai fitokanabinoidai kliniškai yra įdomūs savo stipriu neuropastiškumo adaptavimosi mechanizmu. Kanabigerolis (CBG), kanabinoidas, veikiantis ne per  CB1/CB2 receptorius, kaip ir CBD, aktyvuoja PPAR γ ir buvo vertinamas priešklinikiniuose neurodegeneracijos tyrimuose. Naujos molekulės, išgautos iš CBG struktūros buvo testuojamos išsėtinės sklerozės ir Huntington’o ligų modelyje (toksinų ir mutacinio huntingtino sukeltoje dryžuotojo kūno neurodegeneracijoje). Apibūdinant neuroprotekcinius VCE3.2 komponento mechanizmus, galima pasakyti, kad jis veikia kaip PPAR γ moduliatorius be kitų, antrinių veiksmų, kurie būna veikiant pilniems PPAR γ agonistams, tuo paaiškinant, kaip veikia ne psichotomimetiniai kanabinoidai.

Visi iki šiol atlikti klinikiniai ir priešklinikiniai tyrimai patvirtina gerą CBD saugumo lygį. CBD ir kitų ne psichotomimetinių fitokanabinoidų poveikis smegenų vystymuisi  nėra išsamiai nagrinėtas. Šis tyrimų stygius tampa esminiu, nes endogeninė kanabinoidinė sistema reguliuoja svarbius nervinės sistemos vystymosi žingsnius. Psichoaktyvaus THC poveikis smegenų vystymuisi ir suaugusiųjų psichikai yra plačiai ištirtas. Neseni tyrimai parodė, kad, nors CBD yra saugus suaugusiųjų smegenims ir neturi nepageidaujamo šalutinio poveikio, diferencijuojančiuose neuronuose ateityje gali padidinti jautrumą oksidaciniam poveikiui. Iš tiesų, CBD saugumo tyrimai smegenų vystymuisi yra svarbiausi.

Net ir neturint kai kurių atsakymų, aišku, kad CBD gebėjimas sumažinti su uždegimu susijusią neurodegeneraciją bei jo antioksidacines savybes, poveikis be psichotropinio efekto, o taip pat bendras platus teigiamas poveikis rodo, kad CBD galėtų būti vaistu, atveriančiu naują neurodegeneracinių ligų gydymo galimybę. Neseniai buvo gautos CBD išvestinės molekulės, skirtos padidinti natūralių fitokanabinoidų efektuvumą/veikimą.

Kaip minėta aukščiau, CBD veikia per daugelį mechanizmų (1 paveikslas). Iki šiol atliktų tyrimų duomenys rodo, kad be geriau išnagrinėtų staigaus veikimo mechanizmų (per 5HT1A  perduodamą neurotransmisiją, TRPV1 receptorius ir anandamido metabolizmo slopinimą), ilgesnio periodo perspektyvoje, vyksta plastiškumo pokyčiai ir todėl nuolatinis gydymas CBD duoda elgesio pasikeitimų poveikį. Ir nors sudijų, tiriančių ilgalaikį CBD poveikį nėra daug, yra aišku, kad nei vienas iš plataus CBD farmakologinio veikimo mechanizmų nėra vienintelis. Todėl CBD galima priskirti plataus poveikio vaistams, koks, pavyzdžiui, yra klozapinas. Šie vaistai verčia pakeisti nuostatą, kad  farmakologinis vienatikslis veikimas yra visada pageidautinas ir sutikti su teiginiu, kad daugialypiškymas gali būti esminis dalykas.

 

Daugiaplanis veikimo mechanimas, paaiškinantis CBD poveikį neuropsichiatrinėms ligoms
1 paveikslas. Daugiaplanis veikimo mechanimas, paaiškinantis CBD poveikį neuropsichiatrinėms ligoms. CBD veikia per įvairius tikslinius taškus. Jis gali veikti kaip pozityvus 5HT1A perduodamos neurotransimijos reguliatorius arba TRPV1 ir PPAR γ receptorių agonistas. Be to, CBD gali pagerinti anandamido (AEA) perduodamą neurotransmisiją (slopinant FAAH) ir sukelti antioksidacinus veiksmus. CBD taip pat lemia pasikeitimų kompleksą esminiuose ląsteliniuose signalų perdavimo keliuose, pvz , mTOR, autofagijoje ir GSB3β, kas įtakoja neuroprotekciją, sumažintą uždegiminį atsaką ir pagerina neuroplastinius vyksmus. Šie visi mechanizmai kartu lemia bendrą teigiamą CBD poveikį neuropsichiatrinių ligų atveju. Nedaug yra žinoma apie TRPV1 ir 5HT1A įtaką CBD veikiant glijų reaktyvumą ir apie suaugusiųjų hipokampo neurogenezę. CBD gebėjimas sumažinti glijų reaktyvumą ir apsaugoti nuo steso arba amiloido- β sukelto suaugusiųjų hipokampo neurogenezės sumažėjimo, manoma, yra susijęs su CB1/CB2 (netiesiogiai) ir su PPAR γ. Kadangi CB1 ir CB2 yra pasiskirstę ir nervų ląstelių pirmtakų ląstelėse (NPCs) , ir glijų ląstelėse, CBD poveikis suaugusiųjų hipokampo neurogenezei gali būti jo veikimo NPCs ir/ar glijų reaktyvumo sumažinimo rezultatas.

1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju

1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju1 lentelė. CBD poveikis psichiatrinių ligų atveju2 lentelė. CBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

CBD ir neuroprotekciniai mechanizmaiCBD ir neuroprotekciniai mechanizmai

Šaltinis:

“Plastic and Neuroprotective Mechanisms Involved in the Therapeutic Effects of Cannabidiol in Psychiatric Disorders”,  Alline C. Campos, Manoela V. Fogaça, Franciele F. Scarante1, Sâmia R. L. Joca, Amanda J. Sales, Felipe V. Gomes, Andreza B. Sonego1, Naielly S. Rodrigues, Ismael Galve-Roperh, Francisco S. Guimarães