Kanabidiolis yra veiksmingas prieš grybelį Candida albicans

Pav.šaltinis: https://www.ecomundo.eu/fr/blog/cosmetiques-cbd-reglementation-internationale

Grybelis kandida (Candida albicans, C. albicans) yra labai plačiai paplitęs patogeninis mikroorganizmas, sukeliantis daugybę negalavimų ir ligų. Šis patogenas susijęs su rimtomis gleivinės ir sisteminėmis infekcijomis.

Jų randama virškinimo trakte, reprodukciniuose organuose, burnoje, odoje. Nedideli jų kiekiai nėra kenksmingi. Tačiau pakitus šeimininko mikrobiotai (pvz. dėl antibiotikų vartojimo) ar sutrikus imuninei reakcijai (pvz. dėl streso, infekcijų) ar įvairių aplinkos pokyčių (pvz. pasikeitus pH ar mitybai), susidaro palanki aplinka kandidai daugintis ir sukelti rimtas infekcijas- nuo gleivinės ir odos iki hematogeninių/krauju plintančių infekcijų, sąlygojančių net iki 40 proc. mirtingumą. Kandida ypač pavojinga žmonėms su nusilpusiu imunitetu ir tiems, kuriems taikomos imunosupresinės priemonės- pvz. žmonėms su medicininiais implantais.[2].

Grybelis C. albicans sukuria kolonijas arba taip vadinamą biofilmą su savita struktūra ir terpe. Šių biofilmų formavimasis yra sudėtingas procesas, apimantis sukibimą su paviršiumi, kolonizaciją ir brendimą. Šie biofilmai pasižymi labai struktūrizuotu daugiasluoksniu įvairių ląstelių tinklu- mielių formos, pseudohifų ir hifų (gijų tinklo struktūros) ląstelių kurios apgaubtos ekstraląsteline matrica. (1 pav.) Matricos komponentai yra glikoproteinai, angliavandeniai, riebalai, nukleino rūgštys ir eksopolisacharidai. [2]

1 pav. Grybelio formos: A- mielių forma, B- hifų forma.
1 pav. Grybelio formos: A- mielių forma, B- hifų forma.

Dar labai svarbu paminėti, kad C. albicans susijusi su kitais patogenais- jų visų sąveika sukuria palankias sąlygas šiems mikroorganizmams klestėti. Pavyzdžiui, kandida susijusi su tokiomis bakerijomis kaip streptokokai, enterokokai, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ir kt. Nustatyta, kad kandida ir įvairios bakterijos vienos su kitom sąveikauja -išskiriant signalines molekules, kurių pagalba šios skirtingos rūšys įtakoja viena kitą, per tiesioginį ląstelių kontaktą ir per aplinkos sukūrimą, reikalingą kitai rūšiai- pvz. pakeičiant pH ir deguonies koncentraciją. Pavyzdžiui, P. aeruginosa išskiria tam tikrą medžiagą (12-carbon acyl homoserine lactone), kuri moduliuoja C. albicans hifų augimą. Nustatyta, kad C. albicans “sugyvena” kartu su viena iš penkių dažniausių žmogaus mikrobiotos bakterijų- Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ir Enterococcus faecalis. C. albicans sukuria reikiamą hipoksinę aplinką anaerobinėms bakterijoms Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, kurios neišgyventų deguonies gausioje aplinkoje. Be to, anaerobinės bakterijos, esančios deguoninėje aplinkoje kartu su C. albicans  skatina pastarajį formuoti mini biofilmus, kurie jiems sukurtų palankias sąlygas daugintis, ko negalėtų padaryti toksinėje aplinkoje.[2]

C. albicans  biofilmų ypatumai, taip pat jų sąveika su kitų rūšių biofilmais yra svarbus momentas norint atrasti veiksmingas priemones, galinčias užkirsti kelią jų dauginimuisi.

Dar svarbu paminėti, kad C. albicans atsparumas priešgrybeliniams vaistams yra daug didesnis nei planktoninių grybelių formų ir yra sunkiai gydomas. Be to, dauguma taikomų priešgrybeliių vaistų turi daug trūkumų- yra labai toksiški, nesuderinami su kitais vaistais ir reikalauja intraveninio naudojimo būdo.

Todėl nedelsiant reikalingos alternatyvios ir veiksmingos priemonės kovai su grybelinėmis infekcijomis. Potenciali tokia priemonė yra kanabidiolis, išgautas iš kanapės augalo Cannabis sativa.

Kanabidiolis (CBD) yra nepsichotropinis kanabinoidas, žmogaus organizmo gerai toleruojamas. Jau įrodyta, kad CBD turi stiprias priešuždegimines savybes ir yra efektyvus gydant įvairias ligas, įskaitant uždegimines, neurodegeneracines, autoimunines, širdies ir kraujagyslių ligas bei vėžį.

Atlikti tyrimai parodė antimikrobinį Cannabis sativa ekstraktų veiksmingumą prieš gramteigiamas ir gramneigiams bakterijas, o taip pat ir grybelius, tokius kaip  Aspergillus niger. Naujas, 2021 m. tyrimas parodė, kad CBD yra efektyvus prieš 20 rūšių gramteigiamų bakterijų, 4 rūšis gramneigiamų bakterijų, įskaitant atsparias antibiotkams rūšis. Neseniai buvo pastebėtos endogeninio kanabinoido AEA priešgrybelinės savybės prieš C. albicans. 

Tyrime “Anti-Biofilm Activity of Cannabidiol against Candida albicans” [1] išsamiai išnagrinėtas CBD poveikis C. albicans. Jau anksčiau pastebėtas augalinių medžiagų veiksmingumas prieš C. albicans ir jų veikimas per įvairius mechanizmus- įskaitant transformacijos iš mielių į hifus slopinimą, biofilmo formavimosi prevenciją, patogeno ląstelių metabolizmo pažeidimą, ląstelių sienos vientisumo ir  ląstelių membranos savybių pažeidimą bei apoptozės iniciavimą. [1]

Minėtas mokslininkų tyrimas aiškiai parodė, kad fitokanabinoidas CBD, priklausomai nuo dozės ir laiko stabdo C. albicans biofilmo formavimąsi. Įdomu tai, kad šis CBD veikimas yra specifinis, nes planktoniniam grybeliui jis įtakos neturėjo. Be to, CBD žymiai sumažino biofilmo klampumą ir eksopolisacharidų (EPS) gamybą, taip pažeidžiant biofilmo architektūrą ir vientisumą. Eksopolisacharidai yra užląstelinės polimerinės substancjos, kurios palaiko biofilmo funkcijas ir struktūrą. EPS gamybos slopinimas susijęs su genų, reikalingų ekstraląstelinei matricai ir EPS komponento gamybai raiškos sumažinimu.[1]

Biofilmo formavimosi slopinimą CBD vykdo per grybelio morfologijos keitimą. C. albicans yra dimorfinis grybelis, kuris gali keisti savo formą- iš mielių pereiti prie hifų formos. Šis perėjimas laikomas svarbiausiu C. albicans virulentiškumo (gyvybingumo) požymiu. Todėl šio perėjimo stabdymas laikoma svarbia priešgrybelinės medžiagos savybe. Šiame tyrime parodyta, kad CBD įtakoja pseudo-hifų susidarymą vietoje hifų, kas laikoma mažiau stabilia forma. Šią transformaciją CBD stabdo per genų, reguliuojančių mielių ir hifų raiškos keitimą. Pastebėta, kad CBD labai stipriai slopina pagrindinį hifų plėtimosi reguliatorių. Taip pat nustatytas karščio šoko baltymo HSP90 raiškos padidėjimas veikiant CBD, o tai neigiamai veikia hifų formavimąsi slopinant Ras1-cAMP-PKA signalų perdavimo kelią. CBD taip pat panaikina biofilmo formavimosi pradžios darinius.[1]

Dauguma C. albicans virulentiškumo faktorių lemia infekcijos pažeistų audinių procesai, susiję su eksraląsteliniais hidrolitiniais fermentais ir hifų specifiniais ląstelių paviršiaus baltymais. Ekstraląstelinės lipazės, gaminamos C. albicans aprūpina maistu hifus ir palaiko grybelio skvarbumą į audinį, fosfolipazės padeda grybeliui pereiti ląstelės membraną ir ją naikinti. Ši studija parodė, kad CBD mažina visų tirtų gyvybingumo genų raišką. [1]

Tame pačiame tyrime parodyta CBD įtaka C. albicans  mitichondijų veiklai. CBD sukelia viduląstelinę reaktyviųjų deguonies formų (ROS) gamybą kartu silpninant antioksidacinę gynybą nuslopinant SOD genus. Tai paaiškina, kodėl C. albicans jautri CBD sukeltam oksidaciniui stresui. Bendrai, viduląstelinio ROS padidinimas sutrikdo mitochondrijų funkciją. Atitinkamai, CBD nulėmė mitochondrijos membranos hiperpoliarizaciją ir ATP produkcijos sumažėjimą, ROS susikaupimą, kas sukelia mitochondrjos disfunkciją ir apoaptozę (mirtį). Be to, pastebėta, kad CBD veikia membranos kanalus ir keičia kalcio jonų lygį, ko rezultatas yra mitochondrjos disfunkcija ir C. albicans ląstelių mirtis. [1]

Aukščiau minėtas CBD įtakojamas morfologijos keitimas manoma susijęs su žymiu genų, atsakingų už chitino sintezę ir ląstelės dalijimąsi raiškos mažinimu. CBD sukeliamas HSP90 geno raiškos padidėjimas siejamas su grybelio biofilmo ląstelių mirtimi, nes šis genas nulemia apoptozę. Tokiu pat būdu CBD sukelia ir ūmios limfoblastinės leukemijos lstelių mirtį- įtakojant mitochindrijų disfunkciją, oksidacinį stresą ir keičia kalcio homeostazę. [1]

Dar vienas svarbus gyvybiškumo faktorius- ergosterolis, kuris reikalingas normaliam C. albicans plazminės membranos funkcionavimui ir vientisumui palaikyti. CBD sumažino ergosterolio sintezės genų raišką. Iš kitos pusės pastebėta, kad CBD padidino farnesolio sintezę- molekulės, kuri slopina  C. albicans biofilmo formavimąsi. [1]

CBD pasireiškia specifiniu poveikiu prieš C. albicans. Be to, kanabidiolis C. albicans biofilmus veikia per daug įvairių mechanizmų, ko nepastebėta su įprastais priešgrybeliniais vaistais. [1]. Todėl reikalingos studijos, kurios numatytų klinikinio CBD taikymo gaires kovoje su C. albicans ir kitomis grybelinėmis infekcijomis.

Šaltiniai:

  1. Mark Feldman, Ronit Vogt Sionov, Raphael Mechoulam,Doron Steinberg “Anti-Biofilm Activity of Cannabidiol against Candida albicans”;
  2. Clarissa J. Nobile, Alexander D. Johnson „Candida albicans Biofilms and Human Disease“.